bài giảng ung thư vú

HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ 1 Đại cương Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới Ung thư vú nam chiếm kh.

HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Đại cương Ung thư vú (UTV) loại ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư phụ nữ toàn giới Ung thư vú nam chiếm khoảng 1% trường hợp UTV Đa số UTV xuất phát từ tế bào biểu mô vú Do vậy, sử dụng cụm từ UTV thay cho ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vú Yếu tố nguy mắc bệnh: tiền sử gia đình có người mắc UTV, đột biến gen BRCA1và BRCA2, có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho bú, sinh đầu lịng muộn,béo phì, uống rượu,một số bệnh vú lành tính,tuổi cao nguy mắc bệnh tăng Các yếu tố tiên lượng quan trọng bao gồm: kích thước u nguyên phát, số lượng hạch di căn, thể mơ bệnh học, độ mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạngthụ thể yếu tố phát triển biểu bì người số (human epidermal growth factor receptor-HER2), tuổi Tỷ lệ sống năm bệnh nhân UTV sau chẩn đoán: giai đoạn 0-I: 100%; IIA: 92%; IIB: 81%; IIIA: 67%; IIIB: 54%; IV: 20% 2.Chẩn đoán 2.1 Lâm sàng - Hỏi bệnh: + Quá trình phát u vú, hạch nách, hạch thượng đòn, chảy dịch núm vú;Các phương pháp can thiệp trước đó; + Khai thác tiền sử:  Tiền sử thân: bệnh vú trước đây, bệnh lý nội khoa, ngoại khoa…, tiền sử sản, phụ khoa,tình trạng kinh nguyệt  Tiền sử gia đình, đặc biệt tiền sử ung thư vú, buồng trứng - Khám thực thể: + Khám vú hai bên, hạch vùng (nách, thượng địn) + Khám tồn thân, lưu ý triệu chứng, dấu hiệu di xa (đau đầu, đau xương, khó thở v.v.) - Đánh giá toàn trạng (PS) 2.2 Cận lâm sàng - Chụp X-quang tuyến vú (mammography):chụp vú bên, bên tư Trường hợp mật độ mơ vú đậm khó chẩn đốn, cần chụp tuyến vú số hóa có tiêm thuốc cản quang (contrast-enhanced digital mammography), chụp 3D (breast tomosynthesis),chụp ống dẫn sữa cản quang (galactography) - Siêu âm vú hạch vùng: siêu âm thông thường siêu âm 3D, siêu âm đàn hồi để có kết xác - Chụp cộng hưởng từ (MRI)tuyến vú: đặc biệt với trường hợp không phát khối u chụp X- quang vú, vú phẫu thuật tạo hình, thể tiểu thùy, nghi ngờ đa ổ, đánh giá trước phẫu thuật bảo tồn, trước điều trị tân bổ trợ - Siêu âm ổ bụng - Chụp X-quang ngực thẳng, nghiêng - Chụp cắt lớp vi tính (CT) lồng ngực, ổ bụng, tiểu khung, sọ não - Chụp cộng hưởng từ(MRI): sọ não; xương, khớp (đặc biệt cột sống); ổ bụng- tiểu khung - Chụp xạ hình xương: phát di xương - Chụp PET/CT:hữu ích tình phương pháp đánh giá thông thường nghi ngờ, không xác định giai đoạn, đặc biệt trường hợp ung thư vú tiến triển chỗ di - Tế bào học:Chọc hút kim nhỏ khối u, hạch, tổn thương nghi ngờ Đối v ới trường hợp khó xác định tổn th ương, cần ch ọc hút tế bào d ới hướng dẫn chẩn đốn hình ảnh Tế bào học làm với dịch tiết núm vú, dịch màng - Sinh thiết tổn thương (u nguyên phát, hạch, tổn thương nghi ngờ di căn):để chẩn đốn mơ bệnh học đánh giá dấu ấn sinh học Tùy trường hợp mà áp dụng biện pháp: sinh thiết kim, sinh thiết vú có hỗ trợ hút chân khơng (vacuum-assisted breast biopsy -VABB),s inh thiết định vị hướng dẫn chẩn đốn hình ảnh, sinh thiết định vị kim dây,sinh thiết mở, sinh thiết tức mổ Đối với tổn thương nghi ngờ bệnh Paget cần sinh thiết kim tổn thương vú (nếu có) sinh thiết da phức hợp quầng-núm vú với đủ độ sâu (full-thickness skin biopsy) - Chất điểm u CA15-3, CEA - Các xét nghiệm khác: + Phosphatase kiềm, điện giải đồ (can-xi huyết tăng di xương) + Nồng độ estradiolvà FSH lâm sàng khơng rõ tình trạng mãn kinh + Beta HCG với bệnh nhân độ tuổi sinh đẻ + Các xét nghiệm thường quytrước phẫu thuật, xạ trị, hố trị: Cơng thức máu, nhóm máu, chức đông máu, chức gan, thận, HIV, viêm gan virút, điện tâm đồ, siêu âm tim v.v + Các xét nghiệm khác tùy theo trường hợp cụ thể… Chẩn đoán giải phẫu bệnh Dưới trích lược phân loại hình thái mơ bệnh h ọc UTBM vú theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012:  Các khối u biểu mô (Epithelial tumours) o UTBM vi xâm nhập (Microinvasive carcinoma)  UTBM vú xâm nhập (Invasive breast carcinoma) o UTBM xâm nhập loại đặc biệt (Invasive carcinoma of no special type) o UTBM tiểu thùy xâm nhập (Invasive lobular carcinoma) o UTBM ống nhỏ (Tubular carcinoma) o UTBM thể mặt sàng (Cribriform carcinoma) o UTBM thể nhầy (Mucinous carcinoma) o UTBM với đặc điểm tủy (Carcinoma with medullary features)  UTBM thể tủy (Medullary carcinoma)  UTBM thể tủy không điển hình (Atypical medullary carcinoma)  UTBM xâm lấn khơng phải loại đặc biệt với đặc điểm tủy (Invasive carcinoma NST with medullary features) o UTBM với biệt hóa tiết rụng đầu (Carcinoma with apocrine differentiation) o UTBM với biệt hóa tế bào nhẫn (Carcinoma with signet-ring-cell differentiation) o UTBM thể vi nhú xâm nhập (Invasive micropapillary carcinoma) o UTBM thể dị sản loại đặc biệt (Metaplastic carcinoma of no special type) o Các loại gặp (Rare types)  Các tổn thương tiền ung thư (Precursor lesions) o UTBM ống chỗ (Ductal carcinoma in situ) o Tân sản tiểu thùy (Lobular neoplasia)  UTBM tiểu thùy chỗ (Lobular carcinoma in situ)  Quá sản tiểu thùy khơng điển hình (Atypical lobular hyperplasia)  Các tổn thương thể nhú (Papillary lesions) o U nhú nội ống (Intraductal papilloma) o UTBM nhú nội ống (Intraductal papillary carcinoma) o UTBM nhú vỏ (Encapsulated papillary carcinoma) o UTBM nhú đặc (Solid papillary carcinoma)  Tại chỗ (In situ)  Xâm nhập (Invasive)  Các khối u vú nam (Tumours of the male breast) o Phì đại tuyến vú (Gynaecomastia) o UTBM (Carcinoma)  UTBM xâm nhập (Invasive carcinoma)  UTBM chỗ (In situ carcinoma) - Đánh giá mô bệnh học cần bao gồm số lượng u, vị trí u, đường kính lớn khối u, đánh giá bờ diện cắt, thể mô bệnh học, độ mô học, xâm lấn mạch, số lượng hạch di số lượng hạch lấy - Làm xét nghiệm hóa mơ miễn dịch: đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết (ER PR), HER2 Ki67 - Xét nghiệm xác định khuếch đại gen ErbB2 (quy định HER2): xét nghiệm lai chỗ (ISH) ,đặc biệt cần thiết kết nhuộm hóa mơ miễn dịch HER2 (+ +) - Xét nghiệm đột biến gen BRCA - Phân tích gen đánh giá tiên lượng: OncotypeDX, Mammaprint, Prosigna, Endopredict, PAM50 - Do tính đa dạng khối u, cần xét nghiệm mô bệnh học đánh giá dấu ấn ER, PR, HER2, Ki67, cần thiết cà ISH bệnh phẩm trước sau phẫu thuật, tổn thương tái phát, di - Phân týp phân tử UTV dựa vào liệu hóa mơ miễn dịch ISH (Bảng 1) Bảng Các týp phân tử ung thư vú theo Hội nghị đồng thuận St Gallen 2015 Thể bệnh học Đặc điểm phân định ER dương tính HER2 âm tính Týp lòng ống A Ki-67 thấp* PR cao** Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy thấp ER dương tính HER2 âm tính Týp lịng ống B - HER2 âm tính Ki-67 cao PR thấp Xét nghiệm phân tử (nếu có): nguy cao ER dương tính Týp lịng ống B - HER2 HER2 dương tính dươngtính Ki-67 PR Týp HER2 dương tính (khơng HER2 dương tính lịng ống) ER PR âm tính Týp ba âm tính (thể ống- ER, PR, HER2 âm tính ductal***) Chú thích: * Điểm Ki67 tùy thuộc giá trị phịng xét nghiệm Ví dụ: phịng xét nghiệm có trung vị điểm Ki67 bệnh có thụ thể nội tiết dương tính 20% giá trị từ 30% trở lên coi cao, 10% trở xuống thấp ** Giá trị cut-off gợi ý 20% *** Bộ ba âm tính bao gồm thể mơ học đặc biệt ung thư biểu mơ thể tủy (điển hình) ung thư biểu mô dạng tuyến nang (adenoid cystic carcinoma) với nguy thấp bịtái phát di xa Chẩn đoán giai đoạn 4.1 Xếp giai đoạn TNM Theo phân loại TNMlần thứ UICC (Union International Contre le Cancer) AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2017 Trong đó, cTNM (xếp giai đoạn lâm sàng ban đầu) pTNM (sau có mơ bệnh học)có chung đặc điểm T M, khác đặc điểm cN pN Sử dụng tiền tố yc để xếp giai đoạn kết thúc điều trị tân bổ trợ tiền tố yp sau có mơ bệnh học bệnh nhân Bảng Xếp giai đoạn TNM ung thư vú U nguyên phát (T) Tx Không đánh giá u nguyên phát T0 Không có chứng u nguyên phát Tis (DCIS)* Ung thư biểu mô thể ống chỗ Tis (Paget) Bệnh Paget núm vú không kèm theo ung thư xâm lấn T1 T1mi T1a T1b T1c T2 T3 T4 và/hoặc DCIS nhu mơ phía U có đường kính lớn  20mm U có đường kính lớn 1mm U có đường kính lớn >1 mm 5mm U có đường kính lớn >5 mm  10mm U có đường kính lớn > 10mm  20mm U có đường kính lớn >20mm  50mm U có đường kính lớn > 50mm U với kích thước xâm lấn trực tiếp tới thành ngực và/hoặc da (loét nốt da); xâm lấn vào lớp hạ bì đơn T4a không đủ điều kiện xếp vào T4 U xâm lấn tới thành ngực, khơng tính trường hợp dính/xâm T4b lấn ngực Loét và/hoặc có nốt vệ tinh da vú bên và/hoặc phù da (bao gồm đỏ da cam), mà không đủ tiêu chuẩn ung thư biểu mô thể viêm Bao gồm T4a T4b Ung thư biểu mô thể viêm T4c T4d Hạch vùng (N) cN cNx Hạch vùng không đánh giá (ví dụ: hạch lấy bỏ cN0 trước đó) Khơng di hạch vùng(xác định chẩn đốn hình ảnh cN1 khám lâm sàng) Di hạch nách chặng I, II bên, di động cN1mi** cN2 Vi di (xấp xỉ 200 tế bào, > 0,2mm, ≤ 2,0 mm) Di hạch nách chặng I, II bên lâm sàng hạch dính nhauhoặc dính tổ chức khác, di hạch vú bên khơng có chứng lâm sàng di hạch cN2a nách Di hạch nách chặng I, II bên lâm sàng hạch cN2b dính dính tổ chức khác Chỉ di hạch vú bên không di hạch cN3 nách Di hạch hạ đòn bên (hạch nách chặng III) có khơng kèm theo di hạch nách chặng I, II; di hạch vú bên có kèm di hạch nách chặng I, II; di hạch thượng đòn bên có khơng kèm theo di cN3a cN3b cN3c hạch nách hạch vú Di hạch hạ đòn bên Di hạch vú bên kèm theo di hạch nách Di hạch thượng địn bên pN pNx Hạch vùng khơng đánh giá (ví dụ: hạch lấy bỏ pN0 pN0 (i+) trước đóhoặc lấy để làm mơ bệnh học) Không di hạch vùng mô bệnh học Các tế bào ác tính hạch vùng khơng q 0,2 mm (phát qua nhuộm HE IHC bao gồm tế bào u biệt lập (isolated tumor cells-ITCs) pN0 (mol+) Xét nghiệm phân tử dương tính; khơng phát di hạch pN1 vùng mô bệnh học (cả HE IHC), Vi di căn; di 1-3 hạch nách; và/hoặc không di hạch vú lâm sàng kèm theo có di đại thể vi thể pN1mi pN1a pN1b phát sinh thiết hạch cửa Vi di (200 tế bào, > 0,2 mm, không mm) Di đến hạch nách, hạch có di >2mm Di hạch gác vú bên không bao gồm tế bào pN1c pN2 u biệt lập (ITCs) Kết hợp pN1a pN1b Di 4-9 hạch nách; di hạch vú bên phát pN2a pN2b đượctrên chẩn đoán hình ảnh mà khơng di hạch nách Di 4-9 hạch nách (ít hạch có vùng di >2mm) Di hạch vú phát lâm sàng có khơng khẳng định vi thể; với hạch nách âm tính mơ pN3 bệnh học Di ≥10 hạch nách; di hạch hạ đòn (hạch chặng III); di hạch vú bên phát chẩn đốn hình ảnh kèm theo ≥ hạch nách chặng I, II dương tính; di ≥ hạch náchkèm theo di cănhạch vú vi thể đại thể phát qua sinhthiết hạch cửa không phát lâm sàng; di cănhạch thượng đòn pN3a bên Di căn≥ 10 hạch nách (ít hạch có vùng di >2mm); pN3b di hạch hạ đòn (hạch nách chặng III) pN1a pN2a kèm theo cN2b (hạch vú dương tính chẩn đốn hình ảnh) pN2a kèm theo pN1b Di hạch thượng đòn bên pN3c Di xa (M) M0 Khơng có chứng lâm sàng hình ảnh di xa cMo(i+) Khơng có chứng lâm sàng hình ảnh di xa, phát qua vi thể kỹ thuật phân tử có tế bào u cụm tế bào u(deposits)có kích thước ≤0,2 mm máu, tủy xương hay mơ khác ngồi hạch vùng bệnh nhân khơng có triệu chứng dấu hiệu di Di xa phát lâm sàng phương tiện chẩn cM1 đốn hình ảnh pM1 Di tới quan xa chứng minh mô học; trường hợp chưa di hạch vùng mà có di kích thước >0,2 mm * Ung thư biểu mô tiểu thùy chỗ (LCIS) loại kh ỏi h ệ th ống x ếp giai đoạn TNM AJCC lần thứ tính chất lành tính ** cN1mi sử dụng phù h ợp tr ường h ợp có làm sinh thiết hạch cửa trước lấy bỏ khối u, thường xuất tr ường h ợp điều trị tân bổ trợ 4.2 Nhóm giai đoạn Bảng Nhóm giai đoạn ung thư vú Giai đoạn T N M Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T0 N1mi M0 T1 N1mi M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 IIA 10  Phụ nữ chưa mãn kinh  Trường hợp dùng ngừng thuốc nội tiết phạm vi năm: Cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH + thuốc nội tiết (± ức chế CDK4/6 ức chế mTOR) điều trị phụ nữ mãn kinh  Trường hợp không dùng thuốc nội tiết vòng năm trở lại đây: Cắt buồng trứng ức chế buồng trứng chất đồng vận GnRH + thuốc nội tiết (± ức chế CDK4/6 ức chế mTOR) điều trị phụ nữ mãn kinh, dùng thuốc điều hòa thụ thể ER chọn lọc (SERM) tamoxifen  Phụ nữ mãn kinh  Các phác đồ ưu tiên  Thuốc ức chế aromatse khơng steroid: anastrozole, letrozole  Thuốc giáng hóa thụ thể ER chọn lọc (SERD): fulvestrant  Thuốc bất hoạt aromatase loại steroid: exemestane  Abemaciclib + thuốc ức chế aromatase  Palbociclib + thuốc ức chế aromatase  Ribociclib + thuốc ức chế aromatase  Abemaciclib+ fulvestrant  Palbociclib + fulvestrant  Ribociclib + fulvestrant  Exemestane + everolimus  Fulvestrant + everolimus  Tamoxifen + everolimus  Ribociclib + tamoxifen  Tamoxifen  Các phác đồ khác  Megestrol acetate  Fluoxymesterone  Ethinyl estradiol b Thụ thể nội tiết dương tính, HER2 dương tính - Điều trị nội tiết + kháng HER2 (Ức chế aromatase + trastuzumab, ức chế aromatase + lapatinib, ức chế aromatase + trastuzumab + lapatinib, fulvestrant + trastuzumab, tamoxifen + trastuzumab v.v.) 20 - Hoặc điều trị nội tiết đơn (không kết hợp thuốc đích) 5.4.2 Hóa trị 5.4.2.1 Hóa trị bổ trợ Sau phẫu thuật, điều trị bổ trợ toàn thân cần xem xét Quyết định điều trị dựa cân nhắc lợi ích giảm nguy tái phát, di với nguy độc tính phương pháp điều trị, tác động bệnh kèm theo Bên cạnh thể bệnh học, yếu tố nguy cơ, cân nhắc điều trị cần dựa vào tuổi, thể trạng chung, bệnh kèm theo lựa chọn bệnh nhân Các trường hợp thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính (týp lịng ống A,typ lịng ống B, HER2 âm tính) trường hợp cần cân nhắc có hóa trị hay khơng Các trường hợp di từ hạch trở lên cần hóa trị Nếu di từ đến hạch, cần dựa vào nguy tái phát lâm sàng mô bệnh học bao gồmgiai đoạn u, đặc điểm gợi ý mức độ ác tính (độ mơ học, tăng sinh, xâm lấn mạch), mức độ đáp ứng với điều trị nội tiết Các đặc điểm liên quan với đáp ứng với điều trị nội tiết bao gồm mức bộc lộ thụ thể nội tiết thấp, không bộc lộ PR, độ mô học cao, bộc lộ cao điểm tăng sinh Đối với trường hợp khó phân định cần làm xét nghiệm gen để xác định nguy tái phát,từ định hóa trị hay khơng Với trường hợp hạch âm tính, khối u ≤0,5cm, khơng cần hóa trị.Đối với các trường hợp khối u 0,5 cm chưa di hạch, nên làm xét nghiệm gen đánh giá điểm nguy tái phát Các trường hợp HER2 dương tính (lịng ống khơng lịng ống), đường kính khối u >1cm cần hóa trị kết hợp trastuzumab, thời gian tối đa năm Các trường hợp ≤pT1bN0 nên cân nhắc với định (xem xét thêm đặc điểm lâm sàng, bệnh học khác) Với trường hợp hạch dương tính, cân nhắc kết hợp hóa trị với trastuzumab pertuzumab Khơng dùng đồng thời thuốc kháng HER2 với anthracycline Cân nhắc điều trị bổ trợ kéo dài neratinib năm sau 21 điều trị bổ trợ năm trastuzumab với trường hợp HER2 dương tính, thụ thể nội tiết dương tính có nguy tái phát cao Trường hợp điều trị tân bổ trợ (với hóa trị đủ số đợt kháng HER2), khơng cịn bệnh mơ bệnh học sau phẫu thuật, trì kháng HER2 cho đủ năm với trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) Các trường hợp bệnh cịn tồn sau điều trị tân bổ trợ, sử dụng T-DM1 (trastuzumab-emtansine) 14 đợt Nếu bệnh nhân không dung nạp với T-DM1, sử dụng trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab không) cho đủ năm Ung thư vú ba âm tính có lợi ích từ hóa trị bổ trợ, đặc biệt từ pT1bN0 trở lên.Cân nhắc hóa trị với trường hợp u nhỏ Đối với thể gặp, nên điều trị nội tiết cho thể mô học đáp ứng với nội tiết thể ống nhỏ (tubular), thể nhú (papillary) thể nhầy (mucinous), cân nhắc hóa trị với trường hợp hạch dương tính Hầu hết thể có thụ thể nội tiết dương tính HER2 âm tính Nếu thụ thể nội tiết âm tính và/hoặc HER dương tính; ER PR âm tính độ mơ học cần làm lại xét nghiệm Nếu làm lại xét nghiệm, kết ER PR âm tính điều trị thể mơ bệnh học thơng thường.Điều trị hóa chất cho thể không đáp ứng với nội tiết thể tủy (medullary), thể dị sản (metaplastic); không cần điều trị hệ thống bổ trợ với thể thiếu niên chế tiết (secretory juvenile), dạng tuyến nang (adenoid cystic) tiết rụng đầu (apocrine) Có nhiều phác đồ hố trị khác áp dụng điều trị bổ trợ Với mục đích điều trị triệt căn, thuốc nên sử dụng đủ liều.Các trường hợp chống định dùng anthracycline dùng phác đồ khơng có anthracycline.Các trường hợp nguy tái phát thấp dùng phác đồ AC TC với chu kỳ Các phác đồ thường sử dụng: a HER2 âm tính:  Các phác đồ ưu tiên 22  4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày4P (paclitaxel) liều dày (chu kỳ tuần) Kèm theo thuốc kích thích dịng bạch cầu hạt (G-CSF) dự phòng  nguyên phát 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày  12 tuần paclitaxel Kèm      theo G-CSF dự phòng nguyên phát dùng AC liều dày 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) 4P (paclitaxel), chu kỳ tuần TC (docetaxel/cyclophosphamide) Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát Các phác đồ khác AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần Kèm theo G-CSF dự  phòng nguyên phát 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ 2-3 tuần 4D (docetaxel) chu            kỳ tuần 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần  12 tuần paclitaxel EC (epirubicin/cyclophosphamide) 4EC (epirubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel) FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide) 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  4P (paclitaxel) 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) 3D (docetaxel) 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) 4P (paclitaxel) 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) tuần paclitaxel TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) chu kỳ tuần Kèm G-CSF     dự phòng nguyên phát CAF (cyclophosphamide/doxorubicin/5FU) CMF (cyclophosphamide/methotrexate/5FU) Paclitaxel đơn x 12 tuần Nab-paclitaxel dùng thay cho paclitaxel docetaxel cần  thiết Với bệnh nhân UTV thụ thể nội tiết âm tính, sau hóa trịtân bổ trợ đủ số đợt cần thiết phẫu thuật, bệnh tồn mơ bệnh học, cân nhắc dùng thêm capecitabine 6-8 đợt b HER2 dương tính 23  Các phác đồ ưu tiên  4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)4P (paclitaxel) chu kỳ tuần +  trastuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) 4P (paclitaxel) chu kỳ tuần +  trastuzumab 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) liều dày  12 tuần paclitaxel +   trastuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phátkhi dùng AC liều dày 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide) 12 tuần paclitaxel + trastuzumab 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)4P (paclitaxel) + trastuzumab +  pertuzumab 4AC (doxorubicin/cyclophosphamide)12 tuần paclitaxel + trastuzumab   + pertuzumab Paclitaxel + trastuzumab TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) Kèm theo G-CSF dự phòng  nguyên phát TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) + pertuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát  Các phác đồ khác  AC (doxorubicin/cyclophosphamide) docetaxel + trastuzumab  AC (doxorubicin/cyclophosphamide) docetaxel + trastuzumab +   pertuzumab 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  4P + trastuzumab 4FAC (5FU/doxorubicin/cyclophosphamide)  12 tuần paclitaxel +     trastuzumab 3FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)3D + trastuzumab 4FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide) 4P + trastuzumab 4EC (epirubicin/cyclophosphamide)  4P + trastuzumab Docetaxel/cyclophosphamide/trastuzumab Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát Trastuzumab sử dụng với thời gian tiêu chuẩn năm Trong trường hợp điều kiện kinh tế khơng cho phép, điều trị với thời gian ngắn Trường hợp điều trị tân bổ trợ (với hóa trị đủ số đợt kháng HER2), khơng cịn bệnh mơ bệnh học sau phẫu thuật, trì kháng HER2 cho đủ năm 24 với trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) Các trường hợp bệnh cịn tồn sau điều trị tân bổ trợ, sử dụng T-DM1 (trastuzumab-emtansine) 14 đợt Nếu bệnh nhân không dung nạp với T-DM1, sử dụng trastuzumab (có thể kết hợp pertuzumab khơng) cho đủ năm Có thể sử dụng phác đồ mục a.HER2 âm tính bệnh nhân HER2 dương tính khơng có điều kiện chống định sử dụng thuốc kháng HER2 5.4.2.2 Hóa trị tân bổ trợ a Ung thư vú mổ Với trường hợp bệnh mổ chẩn đoán, đủ tiêu chuẩn bảo tồn vú bệnh nhân có nhu cầu bảo tồnngoại trừ vấn đề u lớn cần điều trịtoàn thân trước mổvới phác đồ hóa trị điều trị bổ trợ Nếu có thể, nên đánh dấu (bằng clip) ranh giới u trước hoá trị hướng dẫn chụp x-quang tuyến vú siêu âm tuyến vú Bệnh nhân có HER2 dương tính, nên kết hợp hóa trị với trastuzumab điều trị trước mổ Nếu có điều kiện cân nhắc kết hợp trastuzumab pertuzumab với trường hợp khối u >2cm hạch dương tính Khơng dùng đồng thời thuốc kháng HER2 với anthracycline Nếu khối u đáp ứng với hoá trị, xem xét điều trị bảo tồn đủ tiêu chuẩn Nếu sau hoá trị, khối u không đáp ứng bệnh tiến triển, cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, vét hạch nách b Ung thư vú không mổ Hầu hết trường hợp UTV giai đoạn III ung thư vú thể viêmlà UTV không mổ Các trường hợp nên hoá trị tân bổ trợ với phác đồ điều trị bổ trợ nói Khi bệnh đáp ứng, tiếp tục hóa trị cho đủ số đợt cần thiết Sau hoá trị, tuỳ theo bệnh nhân cụ thể, phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt kèm vét hạch nách phẫu thuật bảo tồn 25 Nếu bệnh không mổ (giữ nguyên hoặctiến triển), cân nhắc chuyển phác đồ hóa trị khác xạ trị.Một số trường hợp bệnh tiến triển thời gian hoá trị,cần phẫu thuật sẽ,sau điều trị tồn thân Các bệnh nhân có bộc lộ q mức HER2 cần cân nhắc điều trị trastuzumab kết hợp thời gian hóa trị tân bổ trợ, kéo dài năm Có thể kết hợp pertuzumab với trastuzumab hóa trị điều trị tân bổ trợ (khối u> 2cm hạch dương tính) Khơng dùng đồng thời thuốc kháng HER2 với anthracycline 5.4.2.3 Hóa trị cho bệnh di Các bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính, thụ thể nội tiết dương tính di tạng có triệu chứng, bệnh tiến triển nhanh, đe dọa tính mạng kháng với điều trị nội tiết nên hố trị khơng có chống định Có thể dùng đơn hố chất phối hợp đa thuốc (khi cần bệnh đáp ứng nhanh) Các trường hợp HER2 dương tính cần phối hợp hóa trị với thuốc kháng HER2 (hóa trị kết hợp trastuzumab pertuzumab) dạng bào chế độc chất gắn trastuzumab (trastuzumab-emtansine) Bệnh nhân có đột biến BRCA1/2 với bệnh học thuộc nhómbộ ba âm tính thụ thể nội tiết dương HER2 âm tính tiến triển sau điều trị nội tiết nên điều trị với phác đồ có platin Thơng thường, phác đồ hóa trị sử dụng liên tục đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận Các phác đồ thường sử dụng: a HER2 âm tính  Phác đồ đơn chất       Các phác đồ ưu tiên Anthracyclines: doxorubicin, liposomal doxorubicin Paclitaxel Nhóm thuốc chống chuyển hóa: capecitabine, gemcitabine Nhóm thuốc ức chế tiểu vi quản: vinorelbine, eribulin Các phác đồ khác 26  Cyclophosphamide  Carboplatin  Docetaxel  Albumin-bound paclitaxel  Cisplatin  Epirubicin  Etoposide uống  Mitoxantron  Ixabepilone  Phác đồ kết hợp  AT (doxorubicin/docetaxel)  TA (paclitaxel/doxorubicin)  AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  EC (epirubicin/cyclophosphamide)  CAF (cyclophosphamide/doxorubicin/5FU)  CEF (cyclophosphamide/epirubicin/5FU)  FAC (5FU/ doxorubicin/cyclophosphamide)  FEC (5FU/epirubicin/cyclophosphamide)  CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil)  Docetaxel/capecitabine  Gemcitabine/carboplatin  Paclitaxel/bevacizumab  TAC (docetaxel, doxorubicin/cyclophosphamide)  PE (paclitaxel/epirubicin)  Paclitaxel/carboplatin  Paclitaxel/cisplatin  Docetaxel/carboplatin  Capecitabine/paclitaxel  Capecitabine/vinorelbine  Docetaxel/epirubicine  Vinorelbine/epirubicine  Vinorelbine/doxorubicin  Gemcitabine/paclitaxel  Gemcitabine/docetaxel b HER2 dương tính  Pertuzumab/trastuzumab/docetaxel  Pertuzumab/trastuzumab/paclitaxel  Trastuzumab/docetaxel 27           Trastuzumab/vinorelbine Trastuzumab/paclitaxel Trastuzumab/paclitaxel/carboplatin Trastuzumab/capecitabine Trastuzumab/gemcitabine TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab) Kèm theo G-CSF dự phòng nguyên phát Trastuzumab + thuốc khác Các bước sau: Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) Lapatinib + capecitabine Trastuzumab/lapatinib (không kèm hóa chất độc tế bào) Nếu khơng có điều kiện sử dụng thuốc kháng HER2, điều trị theo phác đồ với HER2 âm tính 5.4.3 Điều trị đích 5.4.3.1 Điều trị đích bổ trợ tân bổ trợ Các nghiên cứu chứng minhđiều trị bổ trợ trastuzumab năm bệnh nhân có bộc lộ mức HER2 cải thiện đáng kể thời gian sống khơngbệnh thời gian sống tồn Đối với số trường hợp nguy thấp bệnh nhân có điều kiện kinh tế hạn chế, sử dụng trastuzumab với thời gian ngắn hơn, tối thiểu tuần Khi điều trị tân bổ trợ, kháng HER2 sử dụng đồng thời với hóa trị trước mổ (khơng dùng đồng thời với đợt có anthracycline) Có thể sử dụng pertuzumab kết hợp trastuzumab hóa trị điều trị tân bổ trợ điều trị bổ trợ với trường hợp hạch dương tính Do thuốc kháng HER2 cần kết hợp hóa trị, phác đồ cụ thể liệt kê mục Hóa trị bổ trợ 5.4.3.1 Điều trị đích cho bệnh di Các bệnh nhân có khối u bộc lộ mức HER2 điều trị trastuzumab (phối hợp với hố trị điều trị nội tiết) Các thuốc nhắm đích HER2 khác sử dụng pertuzumab kết hợp trastuzumab hóa trị, lapatinib kết hợp hóa trị điều trị nội tiết, lapatinib kết hợp trastuzumab, T-DM1 28 (trastuzumab-emtansine) Do phần lớn phác đồ có thuốc kháng HER2 cần phối hợp với thuốc hóa trị, phác đồ cụ thể trình bày mục “Hóa trị cho bệnh di căn” Các thuốc ức chế mTOR (như everolimus v.v.), ức chế CDK4/6 (như abemaciclib, palbociclib, ribociclib v.v.) định kết hợp với điều trị nội tiết cho bệnh di có thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính Do thuốc đích cần phối hợp với điều trị nội tiết nên phác đồ cụ thể nêu mục “Điều trị nội tiết bệnh di căn” Abemaciclib sử dụng đơn tình bệnh nhân UTV di có thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính Các thuốc ức chế PARP sử dụng bệnh nhân có đột biến BRCA1/2 với bệnh học thuộc nhóm ba âm tính thụ thể nội tiết dương HER2 âm tính tiến triển sau điều trị nội tiết Các phác đồ cụ thể là: olaparib talazoparib điều trị đến bệnh tiến triển Các bệnh nhân ba âm tính, PD-L1 dương tính, kết hợp thuốc kháng PD-L1 (atezolizumab) với hóa trị lựa chọn 5.4.4 Điều trị nội khoa khác Đối với bệnh nhân có di xương sử dụng thuốc tái tạo xương (hay thuốc biến đổi xương) với phương pháp hóa trị, điều trị nội tiết, điều trị đích nói Các thuốc thường dùng là: zoledronic acid, pamidronate, clodronate, denosumab Bisphosphonate điều trị bổ trợ có tác dụng làm giảm nguy di xương bệnh nhân mãn kinh bệnh nhân chưa mãn kinh ức chế cắt bồng trứng Các thuốc dùng nay: zoledronic acid, clodronate Ngoài phác đồ hóa trị ln cần G-CSF dự phịng nguyên phát cho bệnh nhân (được nêu cụ thể trên), phác đồ hóa trị có nguy giảm bạch 29 cầu hạt có sốt từ 10-20%, bệnh nhân có kèm theo ≥ yếu tố nguy sau phải cân nhắc dùng G-CSF dự phịng ngun phát:  Đã hóa trị xạ trị trước  Giảm bạch cầu hạt dai dẳng  Khối u xâm lấn tủy xương  Phẫu thuật bị vết thương hở gần  Chức gan giảm (bilirubin >34,2 µmol/L)  Chức thận giảm (độ thải creatinine 65, dùng đủ liều hóa chất mạnh Các phác đồ có nguy giảm bạch cầu hạt có sốt 10-20% bao gồm: - Docetaxel thành phần phác đồ bổ trợ, tân bổ trợ bệnh di - FEC docetaxel - Paclitaxel chu kỳ 21 ngày, thành phần phác đồ bổ trợ, tân bổ trợ bệnh di Nguy giảm bạch cầu hạt có sốt tăng lên hóa trị kết hợp với kháng thể đơn dòng Các bệnh nhân xuất giảm bạch cầu hạt có sốt giảm bạch cầu hạt ảnh hưởng tới liều, liệu trình theo kế hoạch phác đồ hóa trị mà chu kỳ trước chưa dùng G-CSF dự phòng, cần dùng G-CSF dự phòng chu kỳ tới (dự phòng thứ phát) Các phương pháp điều trị triệu chứng cần tiến hành với biện pháp điều trị đặc hiệu nhằm nâng cao chất lượng sống bệnh nhân Theo dõi 6.1 Theo dõi trình điều trị - Đối với điều trị bổ trợ, tân bổ trợ: + Khám lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, đánh giá chức gan thận trước đợt điều trị + Đánh giá tổng thể sau 3-4 đợt: khám lâm sàng, siêu âm ổ bụng, chụp Xquang ngực Với điều trị tân bổ trợ làm thêm siêu âm vú, chụp MRI vú 30 + Khi bệnh nhân có bất thường, cần khám lâm sàng làm xét nghiệm, chẩn đốn hình ảnh phù hợp lúc trình điều trị - Đối với điều trị bệnh tái phát, di Cần theo dõi, đánh giá bệnh nhân liên tục trình điều trị, thời điểm phương thức đánh giá nên cá thể hóa Khơng có lịch trình chuẩn cho việc đánh giá trình điều trị.Phương pháp đánh giá hợp lýnhư sau: + Khám lâm sàng,xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận trước đợt điều trị + Làm nhắc lại chẩn đốn hình ảnh sau 2-4 đợt + Xét nghiệm chất điểm u CA15-3, CA27-29, CEA trước đợt chất điểm có tăng từ đánh giá ban đầu 6.2 Theo dõi sau điều trị 6.2.1 Giai đoạn 0-III - Khám định kỳ 3-4 tháng/1 lần năm đầu, tháng/1lần từ năm thứ đến năm thứ 5, sau khám năm/1 lần năm - Chụp X-quang vú siêu âm vú bên (nếu điều trị bảo tồn) vú đối bên năm/1 lần - Các bệnh nhân sử dụng tamoxifen: khám phụ khoa kèm theo siêu âm phụ khoa năm/ lần tử cung - Các bệnh nhân mãn kinh sử dụng thuốc ức chế men aromatase (AI) bệnh nhân chưa mãn kinh kinh sau hoá trị cần theo dõi mật độ xương - Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh khác: CA15-3, CEA, lipid máu, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang ngực, CT/MRI sọ não, ngực, bụng, tiểu khung, xạ hình xương, PET/CT áp dụng tùy theo trường hợp cụ thể 6.2.2 Giai đoạn IV di căn, tái phát điều trị ổn định - Khám lâm sàng 1-3 tháng/1 lầntùy theo trường hợp 31 - Các xét nghiệm, chẩn đốn hình ảnh định tùy theo trường hợp cụ thể 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bùi Diệu, Nguyễn Văn Định, Trần Văn Thuấn, Tô Anh Dũng Ung thư vú.Trong Chẩn đoán Điều trị Bệnh ung thư, Chủ biên: Nguyễn Bá Đức Nhà xuất Y học2007, tr 306-324 Nguyễn Văn Định Ung thư vú Trong Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư Nhà xuất Y học1999, tr 278-294 Nguyễn Bá Đức Bệnh ung thư vú.Nhà xuất Y học 2004 Trần Văn Thuấn Điều trị nội khoa bệnh ung th vú Nhà xuất y học 2011 Trần Văn Thuấn Điều trị bệnh ung thư vú Nhà xuất y học 2014 Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al 4th ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) Ann Oncol 2018 29: 1634–1657 Curigliano G, Burstein HJP, Winer E,et al De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017 Ann Oncol 2017; 28(8): 1700–1712 Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & practice of oncology 11th edition Wolters Kluwer 2018 Lakhani S, Ellis I, Schnitt S, et al (2012), WHO Classification of Tumours of the Breast, 4th ed, International Agency for Research on Cancer, Lyon 10 Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2015 26 (Supplement 5): v8–v30 11.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology (NCCN guidelines) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.(v4.2018) 33 12 UpToDate Evidence-Based Clinical Decision Support http://www.uptodate.com/home/index.html 34 ... Dũng Ung thư vú. Trong Chẩn đoán Điều trị Bệnh ung thư, Chủ biên: Nguyễn Bá Đức Nhà xuất Y học2007, tr 306-324 Nguyễn Văn Định Ung thư vú Trong Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư Nhà... 278-294 Nguyễn Bá Đức Bệnh ung thư vú. Nhà xuất Y học 2004 Trần Văn Thuấn Điều trị nội khoa bệnh ung th vú Nhà xuất y học 2011 Trần Văn Thuấn Điều trị bệnh ung thư vú Nhà xuất y học 2014 Cardoso... đáp ứng bệnh tiến triển, cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú, vét hạch nách b Ung thư vú không mổ Hầu hết trường hợp UTV giai đoạn III ung thư vú thể viêmlà UTV không mổ Các trường hợp nên hoá trị