Bệnh tự viêm - báo cáo trường hợp sốt Địa Trung Hải

Bài viết Bệnh tự viêm - báo cáo trường hợp sốt Địa Trung Hải tổng hợp các đặc điểm di truyền học, sinh lý bệnh, biểu hiện lâm sàng và điều trị của bệnh tự viêm. Ngoài ra, chúng tôi báo cáo một trường hợp bé trai 18 tháng được chẩn đoán sốt Địa Trung Hải - bệnh tự viêm đơn gen thường gặp nhất - mang đột biến MEFV, có biến chứng trên hệ huyết học, tiết niệu và thất bại với điều trị ban đầu bằng colchicine.

tạp chí nhi khoa 2019, 12, Bệnh tự viêm - báo cáo trường hợp Sốt Địa Trung Hải Phan Nguyễn Liên Anh, Nguyễn Minh Tuấn, Cao Trần Thu Cúc, Nguyễn Thị Minh Tâm, Trần Cao Dung, Lương Thị Xuân Khánh, Trần Ngọc Kim Anh, Mã Phương Hạnh, Nguyễn Thùy Dương, Nguyễn Hoàng Phùng Hà, Bùi Thị Thúy Hằng, Hồ Sam Vinh, Kiều Thị Kim Hương, Ngô Thị Hồng Đào, Dương Thị Mỹ Lệ Bệnh viện Nhi Đồng - Thành phố Hồ Chí Minh TĨM TẮT Bệnh tự viêm khái niệm mới, gồm nhóm triệu chứng sốt chu kỳ, phát ban viêm mạc Cơ chế sinh bệnh liên quan đến hệ miễn dịch tự nhiên rối loạn điều hòa inflammasome sản xuất interleukin mức Chẩn đoán bệnh dựa vào kiểu hình lâm sàng chẩn đốn phân biệt Chẩn đoán sớm điều trị bệnh hiệu giúp ngăn ngừa tổn thương quan không hồi phục Bài viết tổng hợp đặc diểm di truyền học, sinh lý bệnh, biểu lâm sàng điều trị bệnh tự viêm Ngồi ra, chúng tơi báo cáo trường hợp bé trai 18 tháng chẩn đoán sốt Địa Trung Hải - bệnh tự viêm đơn gen thường gặp - mang đột biến MEFV, có biến chứng hệ huyết học, tiết niệu thất bại với điều trị ban đầu colchicine ABSTRACT AUTOINFLAMMATORY DISEASE Case Report of a Familial Autoinflammatory syndromes are a newly understood group of conditions characterized by recurrent episodes of fever, rash, and serositis Dysregulation of inflammasome and overproduction of interleukin-1 play a major role in the pathogenesis of autoinflammatory diseases The diagnosis of these rare conditions rely on recognising the pattern of presentation and differential diagnosis Early diagnosis and effective therapy are critical to prevent irreversible organ damage This article reviews the genetics, pathophysiology, clinical presentation, and treatment of autoinflammatory diseases Futhermore, we report a 18 - month - boy who was diagnosed Familial Mediterranean Fever (FMF) which was a common monogenic autoinflammatory disease He had MEFV mutation, hematologic, urologic complications and failed prior colchicine treatment Nhận bài: 15-3-2019; Chấp nhận: 5-4-2019 Người trách nhiệm chính: Phan Nguyễn Liên Anh Địa liên hệ: Bệnh viện Nhi Đồng - TP Hồ Chí Minh Email: bslienanh@gmail.com 10 phần tổng quan ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tự viêm nhóm bệnh đa dạng kiểu gen có chung kiểu hình lâm sàng điển hình gồm đợt sốt tái tái lại sốt, ban da, viêm mạc, hạch to triệu chứng liên quan hệ xương khớp Nhóm bệnh gồm sốt Địa Trung Hải (FMF), hội chứng tăng IgD (HIDS), hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ (TRAPS), hội chứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS) gần có thêm hội chứng Blau, hội chứng viêm khớp dạng thấp, viêm da hoại tử, mụn trứng cá chu kỳ (PAPA) [6] Trong bệnh tự viêm, đột biến gen dẫn đến rối loạn điều hòa hệ miễn dịch tự nhiên gây biểu viêm tồn thân tái tái lại Nhiều bệnh nhi có người gia đình có biểu lâm sàng chứng tỏ vai trị di truyền nhóm bệnh Trong bệnh tự viêm khơng có tượng tự hoạt hóa lympho T điển hình khơng sinh bệnh qua chế kháng nguyên kháng thể Bài trình bày tổng quan di truyền, sinh lý bệnh, biểu lâm sàng nhóm bệnh tự viêm Đồng thời, báo cáo trường hợp bé trai 18 tháng có tình trạng sốt kéo dài, mang đột biến MEFV điều trị thất bại với colchicine TỔNG QUAN VỀ BỆNH TỰ VIÊM Hệ miễn dịch tự nhiên tuyến phịng thủ miễn dịch Khơng giống đáp ứng miễn dịch thích ứng, đáp ứng miễn dịch tự nhiên khơng đặc hiệu cho kháng ngun bị kích hoạt khơng gây miễn dịch trí nhớ Hệ miễn dịch tự nhiên gồm tế bào máu (bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào Dendritic, đại thưc bào, tế bào giết tự nhiên), protein tín hiệu tiền viêm (cytokine) hệ thống bổ thể Interleukin (IL1), interleukin (IL6) yếu tố hoại tử u (TNFα) yếu tố tiền viêm quan trọng mạnh hệ miễn dịch tự nhiên Cho đến nay, tất đột biến liên quan đến bệnh tự viêm gây rối loạn điều hịa tín hiệu hệ miễn dịch tự nhiên gây trạng thái tiền viêm thường dẫn đến đường chung cuối kích hoạt inflammasome - phức hợp protein riêng biệt kết hợp với - có vai trị chuyển proIL1β dạng bất hoạt thành dạng cytokine tiền viêm IL1β Inflammasome hình thành qua trung gian nhiều tín hiệu khác nhau: sản phẩm vi sinh vật, chất nội sinh cholesterol, acid uric hay cytokine tiền viêm chemokine [14] (Hình 1) Sốt Địa Trung Hải (FMF) bệnh tự viêm thường gặp nhất, báo cáo quần thể dân số Địa Trung Hải (Ả Rập, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý…) ghi nhận nhiều quần thể dân số Địa Trung Hải (Trung Quốc, Nhật Bản, châu Âu) Bệnh mô tả từ năm 1949 chưa biết nguyên nhân tìm đột biến gen MEFV vào năm 1997 Kinh điển, FMF di truyền trội nhiễm sắc thể thường có nhiều bệnh nhân mang đột biến dị hợp tử Gen MEFV mã hóa pyrin - protein đóng vai trị quan trọng kiểm sốt sản xuất IL1 (Hình 1) FMF xảy đột biến điểm im lặng gen MEFV nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 16 mã hóa cho protein pyrin gây bất thường chức inflammasome dẫn đến hoạt hóa cytokine tiền viêm IL1β, IL18, TNFα, IL6, IL17, interferon type (IFN α, IFN β) hệ thống bổ thể IL1β tăng mức gây ảnh hưởng hệ thống sốt, hạ huyết áp, tổn thương mô, lắng đọng neutrophil nhiều vị trí, tăng chất phản ứng pha cấp tính CRP, SAA nguy cao sốc giảm thể tích Mức tăng pha phản ứng cấp tính theo thời gian dẫn đến thối hóa tinh bột gây tổn thương mô nặng Gen MEFV gồm 10 exon đột biến tìm thấy exon 1,2,3,5,9,10 Trong đột biến gây FMF đột biến nằm exon 10: M680I, M694V, M694I, and V726A đột biến exon 2: E148Q Ngoài ra, bệnh nhân Crohn có mang đột biến MEFV có nguy cao biểu ngồi ruột có thắt đại tràng Bệnh xơ cứng rải rác mang đột biến thường liên quan bệnh tiến triển nhanh [4] Mặc dù FMF biểu bệnh từ -15 tuổi, nhiên có 20% bệnh nhân biểu sau 20 tuổi, điển hình sốt 102°F (38,9°C) kéo dài 72 kèm theo tượng viêm mạc dội, cần phải phẫu thuật để thăm dị 11 tạp chí nhi khoa 2019, 12, Thụ thể TNF hịa tan Hình Hệ thống miễn dịch tự nhiên bệnh tự viêm đơn gen FMF = Familial Mediterranean fever HIDS = Hyperimmunoglobulin D syndrome TRAPS = Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome CAPS = Cryopyrin-associated periodic syndromes PAPA = Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne TNF = Tumor necrosis factor NLRP3 = NOD -like receptor pyrin domain - containing - Khoảng 70% bệnh nhân có viêm khớp (chủ yếu chân) 40% tiến triển hồng ban, chí sẩn hồng ban sưng, nóng, đỏ, đau chi Sinh thiết da thấy chủ yếu hình ảnh thâm nhiễm tế bào viêm, bạch cầu đa nhân trung tính lan tỏa Cận lâm sàng cho thấy xét nghiệm phản ứng viêm tăng cao chu kỳ sốt bình thường chu kỳ Chẩn đoán dựa lâm sàng nghi ngờ, giải trình tự gen MEFV đáp ứng điều trị với colchicine Nếu bệnh khơng điều trị tình trạng viêm tái tái lại dẫn đến thối hóa tinh bột thận gan, nhiên nguy tùy thuộc nhiều yếu tố đại lý, kiểu gen MEFV kiểu amyloid A nên biến chứng tầm sốt năm Bệnh nhân FMF dễ tiến triển viêm mạch máu Henoch Scholein, viêm nút quanh động mạch hay Behcet Colchicine thuốc điều trị FMF gần 40 năm qua với hiệu bật hết triệu chứng 70% số bệnh nhân 25% bệnh nhân 12 PSTPIP1 = Proline - Serine - Threonine Phosphatase Interacting Protein MVK = Mevalonate kinase ASC = Apoptosis – associated speck - like protein contaning a CARD NF - kB= nuclear factor - kappa B IL = interleukin NOD2 = Nucleotide - binding protein oligomerization domain - containing protein giảm độ nặng tần suất chu kỳ viêm Chỉ có 5-10% khơng đáp ứng với colchicine phần phải giảm liều liên quan tác dụng phụ đường tiêu hóa Đối với bệnh nhân này, thuốc sinh học hệ ức chế hoạt động IL1 anakinra, rilonacept… đạt hiệu cao Thông thường, đợt viêm FMF giảm dần tần suất độ nặng theo tuổi tiên lượng nguy thối hóa tinh bột liên quan kiểu hình lâm sàng kiểu đột biến gen [10] Biểu lâm sàng FMF đa dạng từ khơng triệu chứng biến chứng nặng nề (thối hóa tinh bột) Đột biến đồng hợp tử M694V liên quan đến biểu lâm sàng sớm, nặng, nhiều biến chứng Trong đột biến E148Q thường liên quan biểu nhẹ [17] FMF chia làm hai kiểu: loại điển hình chu kỳ sốt tái tái lại, viêm quản, viêm phúc mạc, viêm màng phổi, viêm khớp, loại biểu thối hóa tinh bột triệu chứng phần tổng quan Bệnh thường khởi phát 20 tuổi (90% trường nhân trung tính, tăng CRP, SAA, VS fibrinogen hợp) 10 tuổi (60% trường hợp) Chẩn đốn Phân tích nước tiểu thấy tiểu máu thoáng qua FMF dựa lâm sàng sốt tái tái lại liên quan tiểu đạm Tiểu đạm điểm tình trạng viêm mạc (đau ngực, đau bụng, viêm khớp) thoái hóa tinh bột Mặc dù FMF di truyền trội kéo dài khoảng 1- ngày hết tự nhiên, tiền nhiễm sắc thể thường có nhiều bệnh gia đình, chủng tộc, xét nghiệm cận lâm sàng, xét nhân FMF mang đột biến dị hợp tử không nghiệm gene đáp ứng điều trị với colchicine tìm thấy đột biến Bệnh nhân có tiêu chuẩn Tiêu chuẩn Tel Hashomer [13] [Bảng 1] sử sốt tái diễn tiêu chuẩn phụ hồng ban dụng rộng rãi để chẩn đoán FMF đặc hiệu theo Tel Hashomer [13] [Bảng 1] chẩn đốn xác trẻ em (55%) biểu lâm sàng trẻ em định giải trình tự gen phát đột biến đồng khác người lớn trẻ em khơng thể mơ tả hợp tử đột biến dị hợp tử tìm gen MEFV, có xác độ nặng vị trí điểm đau Cận lâm sàng cho tăng phản ứng viêm đặc biệt SAA bình thấy tăng phản ứng viêm: tăng bạch cầu đa thường bớt sốt phù hợp với diễn tiến FMF Bảng Tiêu chuẩn Tel Hashomer [13] Tiêu chuẩn Tiêu chuẩn phụ Sốt tái diễn kem theo viêm mạc (viêm phúc mạc, viêm màng hoạt dịch hay viêm màng phổi) Nhiều đợt sốt tái tái lại Thối hóa tinh bột thể amyloid A mà khơng có bệnh trước Hồng ban dạng sẩn Đáp ứng tốt với colchicine FMF bố me, anh chị em ruột Chẩn đốn theo tiêu chuẩn Hashomer: phụ Chẩn đốn có thể: phụ Khi tình trạng viêm mạn tính kéo dài dẫn đến tăng cytokine tiền viêm làm tăng sản xuất hepatocyte giai đoạn viêm cấp, tăng amyloid A huyết (SAA) Sau đó, SAA chia nhỏ thành mảnh monocyte đại thực bào lắng đọng mơ gan, thận, tim, đường tiêu hóa, lách… Theo thời gian, lắng đọng tiến triển thành thối hóa tinh bột thứ phát - biến chứng thường gặp FMF không điều trị lan tỏa nhiều quan thường gặp thận Mục tiêu điều trị FMF giảm giai đoạn viêm cấp tính, ngừa biến chứng thối hóa tinh bột Colchicine điều trị tiêu chuẩn, nên bắt đầu sớm chẩn đoán FMF uống suốt đời kéo dài sống Điều trị ưu tiên chất ức chế IL1, chất đối kháng thụ thể IL1, kháng thể đơn dòng kháng IL1β, chất sinh học chất ức chế TNFα Hội chứng tăng immunoglobulin D (HIDS) bệnh tự viêm di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đột biến gen tổng hợp mevalonate kinase (MVK) - enzyme quan trọng đường sinh tổng hợp cholesterol sau bước khử 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) Đột biến chủ yếu đột biến im lặng khu vực bảo tồn protein cao, dẫn đến giảm hoạt động MVK (1% - 5% so với bình thường) Con đường khử HMG - CoA gián đoạn dẫn đến giảm sản xuất geranylgeranyl pyrophosphate gây tăng phóng thích IL1β từ tế bào monocyte ngoại biên kích hoạt triệu chứng viêm [8] Các đợt viêm HIDS thường tuổi nhỏ với 70% bệnh nhân khởi phát trước tuổi thường liên quan đợt chủng ngừa Đợt viêm thường kéo dài ngày, dài so với FMF giúp phân biệt HIDS FMF Hơn 90% bệnh nhân có hạch cổ, 80% có hồng ban điển hình lịng bàn tay bàn chân, 70% có đau đầu, viêm khớp đau bụng Suốt giai đoạn viêm, phản ứng viêm cấp tính tăng cao IgD tăng cao khơng đặc hiệu cho HIDS mà cịn có FMF bệnh Still người hút thuốc Ngoài ra, nồng độ IgD thường xuyên dao động độ nhạy kit xét nghiệm thay đổi nên đánh giá nồng độ mevalonate kinase nước tiểu suốt giai đoạn viêm xét nghiệm nhạy, đặc hiệu đáng tin cậy IgD huyết Mặc dù giải trình tự gen tiêu chuẩn vàng chẩn đốn HIDS có 30% bệnh nhân có biểu 13 tạp chí nhi khoa 2019, 12, lâm sàng phù hợp không mang đột biến gen Corticosteroid đường uống đạt hiệu HIDS có tác dụng phụ lâu dài không mong muốn Entanercept protein tổng hợp bao gồm thụ thể TNF hòa tan phần Fc protein IgG1 người đạt hiệu số bệnh nhân Chất ức chế IL1 hiệu điều trị ức chế đợt viêm Mặc dù tần suất đợt viêm giảm dần theo tuổi lâu dài chất lượng sống thấp so với nhóm chứng [22] Hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ (TRAPS) mô tả từ năm 1982 đại gia đình từ Scotland Ireland mắc hội chứng gọi sốt Hibernian điển hình với sốt tái tái lại, ban da đau bụng Năm 1998, bệnh tìm di truyền trội nhiễm sắc thể thường với tên viết tắt TRAPS, có biểu lâm sàng liên quan hàng loạt đột biến mã hóa cho thụ thể bề mặt tế bào TNF (TNFSF1A) Đột biến R92Q có tần suất lên đến 4% dân số, khơng tác động đến cấu trúc chức protein thụ thể TNF liên quan đến nhiều bệnh khác Ngược lại đột biến P46L có tần số allen 1% liên quan đến bệnh nhẹ hơn, khởi phát muộn hơn, giai đoạn viêm ngắn gây nguy thối hóa tinh bột Các đột biến R92Q T61I ngày báo cáo nhiều bệnh nhân người lớn mắc lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp hay xơ cứng rải rác [11] Đợt viêm TRAPS thường kéo dài ngày, giúp phân biệt với FMF HIDS Bệnh khởi phát từ tuổi sơ sinh đến trưởng thành thường giai đoạn tập Hầu hết bệnh nhân bị đau nặng, đau bụng, đau ngực viêm màng phổi Nghiên cứu hàng loạt trung tâm năm 2002 cho thấy 1/2 số bệnh nhân TRAPS phải phẫu thuật ổ bụng xác định 10% có ruột hoại tử sinh thiết có hình ảnh xâm nhập tế bào đơn nhân lớp dịch Cũng giống FMF HIDS, TRAPS có phát ban thường chi, lan dần ra, từ gần đến xa triệu chứng đau cơ, có viêm kết mạc phù nề quanh hốc mắt Cận lâm sàng cho thấy tình trạng viêm toàn thân, phản ứng viêm tăng cao chu kỳ viêm, số trường hợp kéo dài chu kỳ Xét nghiệm 14 di truyền giúp xác định chẩn đoán, nhiên xác suất phát đột biến TNFRSF1A phụ thuộc lớn vào việc bệnh nhân có tiền gia đình hay khơng Trong loạt 28 bệnh nhân có hội chứng viêm tái phát đột biến TNFRSF1A có trường hợp (32%) có tiền sử gia đình 176 bệnh nhân có triêu chứng giống TRAPS khơng có tiền gia đình thường khơng mang tìm thấy đột biến Corticosteroid đường tồn thân đạt hiệu điều trị TRAPS thường cần liều cao Etanercept có khả kết nối TNF màng TNF hịa tan giải thích hiệu điều trị tương đối TRAPS chất ức chế TNF khác chứng minh không hiệu Khi dùng Etanercept, tiên lượng bệnh nhân tương đối tốt, chí có hiệu điều trị trường hợp thối hóa tinh bột thận từ lâu, hiệu suy giảm theo thời gian kháng thuốc Anakinra phong tỏa IL1 hiệu kéo dài báo cáo hàng loạt ca cho thấy hướng thay trường hớp đáp ứng [9] [Bảng 2] Hội chứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS) bệnh tự viêm di truyền có biểu lâm sàng đa dạng CAPS gồm kiểu hình chồng chéo lên nhau: hội chứng tự viêm liên quan nhiệt độ lạnh thể gia đình (FCAS), hội chứng Muckle Wells (MWS) rối loạn viêm da hệ thống khởi phát từ sơ sinh (NOMID) [1] Các triệu chứng CAPS bắt nguồn từ đột biến gen NLRP3 mã hóa cho protein cyropyrin gây bất thường cấu trúc cyropyrin dẫn đến hoạt động bất thường inflammasome gây tăng sản xuất IL1β Khơng có liên quan kiểu hình kiểu gen CAPS đột biến điểm NLRP3 có kiểu lâm sàng khác Các đặc điểm FCAS, MWS, NOMID chồng chéo hỗ trợ giả thuyết gen điều chỉnh đóng vai trị quan trọng biểu kiểu hình Di truyền CAPS di truyền trội nhiễm sắc thể thường đột biến tự phát thường gặp Trong thực tế khoảng 2/3 bệnh nhân khơng có đột biến NOMID lại mang đột biến sinh dưỡng NLRP3 cho thấy thể khảm đột biến NLRP3 sinh dưỡng góp phần biểu lâm sàng Đặc điểm bật CAPS sốt tái diễn, mề đay, viêm hệ thần kinh trung ương CAPS khởi phát phần tổng quan từ giai đoạn sơ sinh trẻ nhỏ thấy báo cáo người lớn Bệnh nhân FCAS thường biểu sốt ngắn < 24 giờ, đau khớp, mề đay nhiệt độ xung quanh giảm xuống đột ngột Bệnh nhân MWS có đợt viêm thường xun kéo dài hơn, có thề khơng liên quan thay đổi nhiệt độ môi trường xung quanh Bệnh nhân có sốt, mề đay tiến triển đau khớp, đau đầu viêm màng não vô trùng Bệnh nhi NOMID thường có sốt, mề đay kéo dài sau sinh viêm màng não vô trùng mạn tính dẫn đến phù gai hay teo thần kinh thị giác Đặc trưng kèm theo NOMID bướu trán xương sọ, tăng trưởng mức đầu xương dài chậm phát triển Nhiều bệnh nhân FCAS không cần điều trị mà cần di chuyển đến vùng khí hậu ấm hơn, tránh thay đổi nhiệt độ xung quanh đột ngột Mặt khác, để điều trị CAPS thành cơng cần kiểm sốt hoạt động IL1β Bệnh nhân MWS NOMID cần điều trị chất đối kháng IL1 thuốc sinh học (anakinra, rilonacept kanakinumab) giúp giảm triệu chứng kiểm soát lâu dài Phần lớn tiên lượng bệnh nhân CAPS dựa vào kiểu hình Bệnh nhân FCAS thường cải thiện tần suất độ nặng theo thời gian, có nguy thối hóa tinh bột Bệnh nhân MWS có tiên lượng tốt điều trị với chất đối kháng IL1 có nguy thối hóa tinh bột, thính giác Tuy nhiên, bệnh nhân NOMID có nguy cao thính lực, chậm phát triển, thối hóa tinh bột trừ phát điều trị sớm Tỷ lệ tử vong bệnh nhân NOMID lên đến 20% không điều trị [2][6][Bảng 2] Các hội chứng tự viêm khác rối loạn tự viêm liên quan NLRP12 Nhóm bệnh nhân có biểu lâm sàng CAPS không thấy đột biến locus NLRP3 mà có đột biến nhóm NLRP khác biểu tế bào đơn nhân máu ngoại biên gen NLRP12 nên gọi bệnh tự viêm liên quan NLRP12 [12] Thiếu chất đối kháng thụ thể IL1 chất đối kháng tự nhiên IL1α IL1β Ở bệnh nhân thiếu chất đối kháng thụ thể IL1 (DIRA), hoạt động protein tiền viêm không hiệu dẫn đến mụn mủ da viêm xương nặng Hội chứng viêm khớp, viêm da hoại tử, mụn trứng cá chu kỳ (PAPA) đột biến gen gây tương tác protein proline-serine-threonine phosphatase thích ứng với protein tương bào (PSTPIP1) gây tăng sản xuất IL1β dẫn đến triệu chứng viết tắt từ PAPA Hội chứng Majeed đột biến gen LPIN2 gây khởi phát sớm viêm tủy xương đa ổ tái phát mạn tính, viêm da bạch cầu trung tính thiếu máu loạn sinh dòng hồng cầu Hội chứng Blau (u hạt, viêm khớp viêm màng bồ đào) có đột biến gen NOD2/CARD15 [16] Các trường hợp DIRA, PAPA Blau báo cáo đáp ứng tốt với điều trị đối kháng IL1 Hội chứng sốt, loét miệng, viêm họng hạch chu kỳ (PFAPA) thường khởi phát trẻ nhỏ có báo cáo người lớn Bệnh nhân mắc PFAPA có đợt sốt dự đốn trước, kéo dài khoảng ngày thường lặp lại tuần Giữa đợt viêm, bệnh nhân khỏe mạnh, đợt viêm bệnh nhân thường loét miệng, viêm họng dịch tiết không tiết dịch, hạch cổ sưng to mềm Không có đột biến đơn gen tìm thấy 45% bệnh nhân có bố mẹ hay anh chị em ruột có sốt tái diễn 12% bệnh nhân có bố mẹ hay chị em ruột có kiểu hình tương tự PFAPA chứng minh nguyên nhân gây bệnh đột biến gen Những nghiên cứu gần chứng minh việc kích hoạt bổ thể điều hịa lympho T sản xuất IL1 thay đổi bệnh nhân PFAPA chứng minh giả thiết PFAPA bệnh tự viêm Do bệnh có chất tự giới hạn nên điều trị bệnh nhân có tình trạng nghiêm trọng Nhiệt độ sốt đáp ứng phần với thuốc kháng viêm nosteroids không hiệu để rút ngắn thời gian hay tần suất đợt viêm [20] Một hay liều prednisone (1 mg/kg) vòng sau khởi phát sốt có hiệu ngưng sốt 90% bệnh nhân, nhiên 50% bệnh nhân tăng tần suất đợt viêm sau dùng corticosteroid toàn thân Các điều trị bổ sung colcichine ngày kéo dài thời gian đợt viêm cimetidine (Tagamet) ngăn chặn đợt viêm 1/3 số bệnh nhân Tiên lượng PFAPA tốt, có đến 40% khơng cần can thiệp điều trị giảm tần suất mức độ đợt viêm [5] 15 tạp chí nhi khoa 2019, 12, Bảng Đặc điểm bệnh tự viêm đơn gen Hội chứng Lâm sàng Thời gian đợt viêm Kiểu di truyền Gene Điều trị Nguy thối hóa tinh bột FMF Viêm mạc Viêm khớp Ban da < 72 Di truyền lặn MEFV Colchicine (Colcryst) Ức chế IL1 +++ HIDS Hạch cổ Ban Viêm khớp Đau đầu Khởi phát sau chích ngừa MVK Prednisone Etancercept (Enbrel) Ức chế IL1 Kháng IL6 - TRAPS Đau Viêm mạc Phù nhãn cầu Hồng ban di chuyển - 10 ngày Di truyền trội TNFRSF1A Prednisone Etancercept IL-1 inhibition Anti-IL-6 ++ Mề đay, đau khớp < 24 Di truyền trội NLRP3 Tránh lạnh - 5- ngày Di truyền trội NLRP3 Chất ức chế IL1 ++ Liên tục Di truyền trội NLRP3 Chất ức chế IL1 + - ngày Di truyền lặn CAPS FCAS MWS NOMID Mề đay Viêm khớp Đau đầu Mất thính lực Mề đay Viêm khớp Đau đầu Giảm thính lực Phù gai thị Thay đổi xương FMF = Familial Mediterranean fever HIDS = Hyperimmunoglobulin D syndrome TRAPS = Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome CAPS = Cryopyrin-associated periodic syndromes FCAS = Familial cold autoinflammatory syndrome MWS = Muckle-Wells syndrome NOMID = Neonatal-onset multisystemic inflammatory disorder BÁO CÁO CA BỆNH Bé trai 18 tháng tuổi nhập viện tình trạng tăng thân nhiệt kéo dài từ sau sinh, sốt cao liên tục từ tháng trở (37,7 đến 40°C) kèm theo đợt viêm hơ hấp sau diễn tiến hội chứng thực bào máu thứ phát sau viêm phổi Sau điều trị hội chứng thực bào máu với IVIG, dexamethasone tuần công, bệnh nhân giảm nhiệt độ đỉnh đợt sốt tái tái lại dao động từ 37,7 đến 38,5°C theo chu kỳ 3-5 ngày nhiều đợt phát ban kèm theo Tiền gia đình có bác ruột khơng rõ ngun nhân từ tháng tuổi, khơng có có 16 tình trạng sốt kéo dài tương tự Các xét nghiệm tầm sốt ngun nhân lao, bệnh máu ác tính, bệnh tự miễn, suy giảm miễn dịch mắc phải giới hạn bình thường Các xét nghiệm cấy máu âm tính, xét nghiệm dịch phế quản đợt viêm hô hấp tìm tác nhân Pneumocystis jirovecni, Haemophilus influenzae coronavirus Tầm soát suy giảm miễn dịch bẩm sinh thấy tế bào máu ngoại biên, nồng độ kháng thể giới hạn bình thường Phân tích quần thể lymphocyte thấy giảm nhẹ TCD4, tăng tỷ lệ tế bào NK, đảo ngược tỷ lệ TCD4/TCD8 Kết chụp cắt lớp khơng thấy hình ảnh tuyến ức Xét nghiệm lai chỗ huỳnh quang nhiễm sắc thể phần tổng quan Fish không thấy đoạn 22q11 Bệnh nhân tầm soát chức lympho T đáp ứng với phytohemaglutinin, concavanalin A, αCD3 αCD28 giới hạn bình thường Tỷ lệ tế bào lympho T trưởng thành, T naive, T trí nhớ giới hạn bình thường chứng tỏ tuyến ức lạc chỗ Bệnh nhân tiếp tục diễn tiến sốt tái tái lại, thiếu máu nhẹ, tiểu máu vi thể thay đổi cấu trúc chủ mô thận siêu âm Kết giải trình tự gen hệ WES cho thấy đột biến dị hợp tử c 329T > C: p L110P đột biến đồng hợp tử c.442G > C: p.E148Q gen MEFV Các xét nghiệm phản ứng viêm cho thấy amyloid A huyết thanh, tốc độ máu lắng VS tăng, CRP giới hạn bình thường Bệnh nhi chẩn đốn FMF điều trị với colcichin liều 0,3mg/ngày Trong tháng đầu sau điều trị, nhiệt độ giảm 37°5 - 38°, phản ứng viêm SAA, VS bình thường, tiểu máu vi thể có cải thiện cịn thiếu máu nhẹ thay đổi cấu trúc chủ mô thận Diễn tiến tháng bệnh nhân tiến triển đái tháo nhạt nguyên nhân thận chưa sinh thiết thận khảo sát tình trạng thối hóa tinh bột [Bảng 3] Bảng Đặc điểm cận lâm sàng Định lượng kháng thể phản ứng viêm Đáp ứng chức quần thể lympho IgA (mg/dL) (8-90) 15.9 Phytohaemagglutanin 0.5 ug/ml (244.55) 172.69 cpm IgG (mg/dL) (200-1200) 484 Phytohaemagglutanin 0.1 ug/ml (19.96) 43.86 cpm IgM(mg/dL) (10 -90) 57.98 Concanavalin A 10ug/ml (149.15) 251.24 cpm IgE (UI/mL) (2-24) 9.5 αCD3 0.03 ug/ml (8216 ) 4429 cpm VS (mm) (