DANH MỤC VIẾT TẮT DAAs Direct acting antivirals (Thuốc ức chế virus trực tiếp) ELB Elbasvir GLE Glecaprevir GRZ Grazoprevir GWAS Genome wide association studies (Nghiên cứu bộ gen toàn bộ) HCC Hepatoc.
DANH MỤC VIẾT TẮT DAAs ELB GLE GRZ GWAS HCC HCV LDV PIB RAS SOF VEL VOX Direct-acting antivirals (Thuốc ức chế virus trực tiếp) Elbasvir Glecaprevir Grazoprevir Genome wide association studies (Nghiên cứu gen toàn bộ) Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) Hepatitis C virus (Viêm gan virus C) Ledipasvir Pibrentasvir Resistance-associated substitutions (Kháng thuốc liên quan tới thay thế) Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir ĐẶT VẤN ĐỀ Virus viêm gan C (HCV) gây nhiễm trùng cấp tính mãn tính Nhiễm HCV cấp tính thường khơng có triệu chứng hầu hết khơng dẫn đến bệnh đe dọa tính mạng Khoảng 30% (15–45%) người bị nhiễm vi rút tự động loại bỏ vi rút vòng tháng kể từ bị nhiễm mà khơng cần điều trị 70% cịn lại (55– 85%) số người bị nhiễm HCV mãn tính Trong số người bị nhiễm HCV mãn tính, nguy bị xơ gan từ 15% đến 30% vòng 20 năm [18] HCV xảy tất khu vực WHO Gánh nặng bệnh tật cao Khu vực Đông Địa Trung Hải Khu vực Châu Âu, với 12 triệu người mắc bệnh mãn tính khu vực Tại Khu vực Đông Nam Á Tây Thái Bình Dương, ước tính có khoảng 10 triệu người khu vực bị nhiễm bệnh mãn tính Chín triệu người bị nhiễm bệnh mãn tính Khu vực Châu Phi triệu người Khu vực Châu Mỹ Vào tháng năm 2016, Đại hội đồng Y tế Thế giới thông qua Chiến lược ngành y tế toàn cầu bệnh viêm gan vi rút, 2016–2020 Chiến lược nhấn mạnh vai trò quan trọng bao phủ sức khỏe toàn dân đặt mục tiêu phù hợp với Mục tiêu Phát triển Bền vững Chiến lược đề xuất loại bỏ bệnh viêm gan vi rút mối đe dọa sức khỏe cộng đồng vào năm 2030 (được định nghĩa giảm 90% ca nhiễm mãn tính giảm 65% tỷ lệ tử vong, so với đường sở năm 2015), bao gồm lộ trình hướng tới loại bỏ cách thực chiến lược phịng ngừa, chẩn đốn, điều trị can thiệp cộng đồng Do chiến lược chẩn đoán điều trị vô quan trọng Việc phát sớm, chẩn đoán sớm viêm gan virus C, ngăn chặn nguồn lây lan cộng động, phê duyệt thuốc đưa vào điều trị rút ngắn thời gian điều trị, đẩy nhanh cơng tốn viêm gan C khỏi cộng đồng Nhiễm HCV mạn tính, vấn đề sức khỏe cộng đồng, bệnh gan, dẫn đến xơ gan ung thư biểu mơ tế bào gan (HCC) ảnh hưởng tới toàn thân với biểu gan liên quan đến viêm mạch máu lạnh viêm mãn tính Nhiễm HCV bệnh nhiễm virus mãn tính chữa khỏi: miễn dịch bền vững [13] Kể từ năm 1988, sau lần phát kháng thể kháng virus C, có hàng triệu ca viêm gan virus C phát Cùng có hàng triệu ca tử vong viêm gan này, số lượng chuyển ung thư hóa bệnh nhân viêm gan C lớn Cũng năm đó, hàng loại phương thức chẩn đoán điều trị đời Năm 2015, viêm gan C đóng góp 720.000 ca tử vong xơ gan, 470.000 ca tử vong ung thư gan virus C [13] Trong phạm vi chuyên đề: “Cập nhật chẩn đoán điều trị viêm gan C” với mục tiêu: Tiến chẩn đoán viêm gan virus C Các phác đồ điều trị viêm gan C NỘI DUNG I Vài nét dịch tễ viêm gan C Virus phát muộn so với loài virus khác Năm 1988 Michael Houghton cộng phân lập virus người viêm gan “không phải A, B”, sau gọi viêm gan virus C Sau đó, năm từ 1990 tới 2013, virus viêm gan C lên từ vị trí thứ 10 tới thứ nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới, vượt qua tử vong HIV, sốt rét lao [15] Bệnh viêm gan vi rút xuất nguyên nhân hàng đầu tỷ lệ tử vong nhiễm trùng giới tỷ lệ lưu hành HCV giảm từ ~ 170 triệu người mang mầm bệnh mãn tính tồn giới vào năm 1999 [5] xuống 71 triệu người vào năm 2017 [2] Việc giảm số bệnh nhân mắc bệnh có liên quan tới việc giảm nguy lây nhiễm, cải thiện việc điều trị kháng virus Hiện ước tính khoảng 1% dân số mắc viêm gan virus C với 1.750.000 ca nhiễm năm 2015 Thuốc kháng virus dùng nước phát triển, nhiên thiểu nghiêm trọng nước trung bình phát triển [15] Trong 2.3 triệu người đồng nhiễm HIV HCV Các quốc gia khác có tỷ lệ nhiễm HCV khác nhau, phụ thuộc vào y tế, kinh tế, sách nhà nước nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc Tại Mongo Ai Cập có khoảng 15% dân số có tiền sử nhiễm HCV Ở nước việc lây truyền có liên quan tới việc truyền máu khơng có dụng cụ, thiết bị sử dụng lần [17] Ở khu vực khác Nam Mỹ trung tâm Châu Phi, tình hình lây nhiễm nặng nề với 5-8% dân số, điều có liên quan tới phong tục dân gian: giác hơi, cắt tóc, Ở nước phí bắc, tỷ lệ nhiễm viêm gan C thấp, khoảng 1% có tỷ lệ giảm ổn định qua năm Điển Pháp, tỷ lệ giảm từ 1,2% năm 1996 tới 0,8% năm 2011 0,47% năm 2017 Thành tựu có sách giảm tỷ lệ mắc, điều trị kháng virus tích cực, sách giảm thiểu lây nhiễm người trích ma túy Viêm gan B có tỷ lệ tử vong cao gần gấp đơi, có vaccine, có khoảng 400.000 ca chết năm viêm gan C, chủ yếu xơ gan (chiếm 2/3) ung thư biểu mô tế bào gan (chiếm 1/3) [12] Theo tổ chức y tế giới, có khoảng 58 triệu người sống chung với viêm gan C mạn tính, với khoảng 290.000 ca tử vong từ bệnh nhân mắc bệnh gan có liên quan viêm gan C Hình Dịch tễ mắc viêm gan virus C tồn cầu [11] II Chẩn đốn viêm gan C 2.1 Lâm sàng [1] Thường không đặc hiệu, gặp nhiều bệnh khác, nhiều bệnh nhân tình cở phát khám sức khỏe, thường phát cận lâm sàng Chỉ bệnh nhân tiến triển tới xơ gan, ung thư gan có biểu lâm sàng rõ rệt Các biểu lâm sàng gồm triệu chứng có thường khơng đặc hiệu dễ nhầm lẫn với bệnh khác như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo, xuất đợt, sốt gầy sút cân Có thể có biểu ngồi gan ở: xương khớp, da niêm mạc, hệ nội tiết, thận, tiêu hóa, tim mạch Hình Lâm sàng củng mạc vàng xơ gan 2.2 Cận lâm sàng [1] 2.2.1 Anti-HCV Là xét nghiệm ban đầu để xác định tình trạng nhiễm HCV Anti-HCV dương tính trường hợp nhiễm HCV Tuy nhiên, xét nghiệm Anti- HCV biết có virus viêm gan C hay khơng, cịn mức độ viêm gan, khả lây lan, có cần điều trị hay chưa… cần phải làm thêm xét nghiệm khác Anti HCV kháng thể thể sản xuất để chống lại virus viêm gan C Nếu xét nghiệm cho kết dương tính tức bệnh nhân mắc bệnh viêm gan C, cịn kết âm tính bệnh nhân khơng mắc bệnh viêm gan C Tuy nhiên, thực tế, loại kiểm tra số trường hợp kết cho số âm tính giả Cụ thể bệnh nhân giai đoạn viêm gan C cấp, chưa có kháng thể, khả miễn dịch kém, nồng độ Anti-HCV thấp,… trường hợp cho Anti-HCV (-) giả Do để có kết luận xác người bệnh làm thêm xét nghiệm khác để khẳng định 2.2.2 Xét nghiệm HCV RNA Trong trường hợp viêm gan vi rút C cấp giai đoạn sớm anti-HCV âm tính HCV RNA dương tính Xét nghiệm viêm gan C HCV RNA loại xét nghiệm sinh học phân tử để khẳng định người bệnh có nhiễm virus viêm gan C hay không Xét nghiệm thực phương pháp RT-PCR Trường hợp xét nghiệm HCV RNA cho kết dương tính nghĩa người bệnh phơi nhiễm virus HCV cấp tính khoảng 2-3 tuần Trường hợp xét nghiệm HCV RNA dương tính kèm xét nghiệm kháng thể anti-HCV dương tính tháng cho thấy người bệnh chuyển sang viêm gan C mãn tính Bên cạnh đó, xét nghiệm viêm gan C HCV RNA định để đánh giá, kiểm sốt nhiễm HCV mạn tính, tiên lượng theo dõi hiệu liệu pháp điều trị người bệnh Trong kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử này, mẫu huyết tương huyết người bệnh đưa vào máy chuyên dụng để tách chiết chuỗi RNA Sau đó, RNA virus HCV trải qua trình phiên mã ngược thành chuỗi DNA, sau khuếch đại phản ứng chuỗi trùng hợp PCR Với chu kỳ khuếch đại, đọc tín hiệu máy PCR ghi nhận lại tín hiệu huỳnh quang từ mẫu dị đặc hiệu với vật liệu di truyền virus viêm gan C Tín hiệu huỳnh quang máy xét nghiệm sử dụng để tính tốn nồng độ virus HCV mẫu bệnh phẩm người bệnh Nhìn chung, xét nghiệm HCV RNA có mang lại số lợi ích sau: + Xác định số lượng, nồng độ virus HCV máu; + Góp phần xác định viêm gan C cấp hay mãn tính; + Theo dõi, tiên lượng đánh giá mức độ đáp ứng điều trị người bệnh * Ý nghĩa Chẩn đoán viêm gan C cấp tính Sau tuần kể từ thời điểm phơi nhiễm với virus, xét nghiệm viêm gan C HCV RNA cho kết dương tính, thời điểm thể chưa sản xuất kháng thể anti-HCV (xuất sau 5-10 tuần) Do đó, bệnh nhân chẩn đốn viêm gan C cấp tính HCV RNA dương tính anti-HCV âm tính Xác định viêm gan C mạn tính Khả diễn tiến sang thể viêm gan mạn virus HCV cao so với loại virus viêm gan khác Có đến 80% trường hợp chuyển sang giai đoạn viêm gan C mạn tính Lúc này, kết xét nghiệm viêm gan C người bệnh bao gồm HCV RNA dương tính anti-HCV dương tính Đối với trường hợp này, xét nghiệm HCV RNA thay xét nghiệm tìm kháng nguyên lõi virus viêm gan C (HCV core-Ag) Chẩn đoán viêm gan C trẻ em Đối với trẻ em 18 tháng tuổi chẩn đốn nhiễm HCV có lần xét nghiệm HCV RNA dương tính Thời điểm định xét nghiệm viêm gan C bao gồm trẻ tháng 12 tháng tuổi Đối với trẻ 18 tháng tuổi chẩn đoán nhiễm HCV HCV RNA dương tính anti-HCV dương tính 2.2.3 Đánh giá mơ gan Xơ hóa gan: Tình trạng xơ hóa gan đánh giá phương pháp khơng xâm lấn điểm sinh hoá (APRI, FIB4, FibroTest ) Các phương pháp ưu chuộng an tồn, khơng xâm lấn Các nhà nghiên cứu có nhiều nghiên cứu so sánh, phân tích số nhằm mục đích phân tích hiệu suất chẩn đốn xét nghiệm để đánh giá xơ gan xơ gan trình nhiễm viêm gan C Dữ liệu để so sánh mức độ xơ hóa đáng kể bệnh xơ gan thu thập thông qua nghiên cứu trước mức độ xơ hóa xơ gan đo lường theo hệ thống tính điểm METAVIR Ishak 52 nghiên cứu phân tích xét nghiệm APRI, FIB-4 Fibro cho giai đoạn xơ hóa khác bệnh nhân viêm gan C đánh giá Diện tích đường cong SROC xét nghiệm APRI, FIB-4 Fibro để ước tính xơ hóa 0,7736, 0,7163 0,8921 diện tích đường cong SROC xét nghiệm APRI, FIB-4 Fibro để dự đoán xơ gan 0,8244,0 Tương ứng 8167 0,9422 Như xét nghiệm Fibro tốt phương pháp khác việc ước tính diện khơng có xơ hóa xơ gan [19] Tình trạng xơ hóa gan đánh giá cận lâm sàng khác như: Siêu âm đàn hồi mô gan Đây phương pháp không xâm lấn ưa chuộng Năm 2001, nhà nghiên cứu Pháp, hoàn thiện sáng chế máy Fibroscan ứng dụng sóng siêu âm y học sóng đàn hồi tần số thấp để đo độ cứng gan Độ cứng gan đo tương ứng với mức độ xơ hóa gan Các ngưỡng giá trị tương ứng với giai đoạn xơ hóa (F0, F1, F2, F3, F4) nhiều nghiên cứu giới xác nhận với độ tin cậy cao Fibroscan thiết bị không xâm lấn dùng chẩn đoán theo dõi xơ gan Máy gồm đầu dò chuyên dụng, hệ thống siêu âm kết hợp với hệ thống đo độ đàn hồi chương trình máy tính đặc biệt có khả mô tả kết thăm khám Đây cách khám nghiệm mới, tương tự làm siêu bụng thông thường, dễ thực hiện, không đau, không gây chảy máu, giá rẻ nhiều so với sinh thiết gan khơng có tác dụng phụ Thời gian thực Fibroscan cần – phút, kết có sau đó, bác sĩ điều trị bệnh nhân không thời gian chờ đợi Hạn chế khám nghiệm Fibroscan khơng thể thực cho tất bệnh nhân Máy khơng cho kết bệnh nhân béo phì có thành ngực dày 2,5 cm hay bệnh nhân bị có dịch báng ổ bụng Fibroscan khơng cho thấy hình ảnh gan vùng khảo sát Khơng cần chuẩn bị trước làm Fibroscan Tư bệnh nhân nằm ngửa, tay phải đưa lên cao phía đầu Thầy thuốc định vị trí đặt đầu dị da vùng gan phải, sau thoa chút gel ấn nhẹ đầu dò lên da vùng kẽ sườn Trong đo người bệnh cảm thấy rung động mũi đầu dò lúc máy phát thu sóng Nếu nhu mơ gan cứng (xơ hóa nhiều) vận tốc sóng đàn hồi nhanh, số Fibroscan cao Việc khám nghiệm bao gồm 10 lần đo liên tiếp thực vị trí Máy hiển thị giá trị lần đo kết tính vào thời điểm cuối khảo sát: 1.5 – 75 kPa interferon alpha pegylated (PEG-IFNa) làm tăng đáng kể tỷ lệ điều trị thành cơng thập kỷ qua Vẫn cịn khoảng nửa số người bị ảnh hưởng loại bỏ vi-rút điều trị phương pháp [7] Một số yếu tố vi rút vật chủ - cụ thể nhiễm HCV kiểu gen 4, nồng độ vi rút cao hơn, giới tính nam, xơ hóa gan tiến triển tổ tiên gốc Phi - có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng điều trị [10] Vì PEG-IFNa / RBV có nhược điểm thời gian kéo dài gánh nặng tác dụng phụ cao, dự đốn kết xác giúp bác sĩ lâm sàng tối ưu hóa kế hoạch thời gian điều trị Điều thúc đẩy số nghiên cứu liên kết rộng gen (GWAS) nhằm xác định yếu tố di truyền vật chủ bảo vệ có liên quan đến đáp ứng điều trị thành công / thải HCV tự phát Trong năm 2009 2010, số nhóm báo cáo độc lập đa hình nucleotide đơn (SNP) gần gen tiểu đơn vị beta interleukin-28 (IL-28B) có liên quan đáng kể đến phản ứng virus học bền vững với PEG-IFNa / RBV thải virus tự phát khơng có điều trị [6], [16] Một số chứng gen IL28B gen gây khác biệt khả thải virus, giải trình gen có biến thể IL28B bệnh nhân cho có lợi khả thảit virus Kiểu gen IL28B chủ ảnh hưởng đến định việc liệu bệnh nhân cụ thể có nên điều trị hay khơng liệu pháp có: kiểu gen thuận lợi ủng hộ cách tiếp cận ban đầu chuyên sâu với PEG-IFNa / RBV sử dụng động học virus để hướng dẫn sử dụng bổ sung chất ức chế protease Ngược lại, kiểu gen thuận lợi yêu cầu cách tiếp cận tích cực từ trước chí cân nhắc việc hỗn lại có sẵn mơ hình điều trị Đối với bệnh nhân cần điều trị, động học virus sớm yếu tố dự báo tốt IL28B xét nghiệm khơng thay đổi định điều trị; nhiên thử nghiệm ảnh hưởng đến thời gian điều trị Vai trò IL28B kỷ ngun tương lai phác đồ khơng có interferon cần xác định Thành phần quan trọng nghiên cứu tương lai sử dụng chiến lược không dùng interferon nghiên cứu chặt chẽ người điều trị không thành công không đáp ứng tái phát liệu chế IL28B có ảnh hưởng đến kết hay không Do vai trò IL28B yếu tố dự báo thải HCV điều trị interferon [9] III Điều trị viêm gan virus C Hiện việc điều trị viêm gan virus C theo thông tư y tế hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan C.[1] 3.1 Điều trị viêm gan C cấp Khoảng 20-50% người bệnh nhiễm HCV cấp tự khỏi - Điều trị hỗ trợ: nghỉ ngơi điều trị triệu chứng - Điều trị đặc hiệu: + Điều trị sofosbuvir/velpatasvir glecaprevir/pibrentasvir thời gian tuần + Xét nghiệm tải lượng HCV RNA tuần thứ 12 sau điều trị để đánh giá khả khỏi bệnh (đạt SVR 12) 3.2 Điều trị viêm gan C mạn tính [1] 3.2.1 Mục tiêu điều trị - Loại trừ HCV khỏi thể người bệnh (đạt đáp ứng vi rút bền vững: tải lượng HCV RNA ngưỡng phát (< 15 IU/ml) tuần thứ 12 sau kết thúc điều trị - Phòng ngừa biến chứng gan bệnh gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển, xơ hóa gan, xơ gan, HCC, biểu gan nặng tử vong - Dự phòng lây nhiễm HCV cộng đồng 3.2.2 Chống định thuốc kháng virus C * Đối với phác đồ có thuốc kháng vi rút trực tiếp (Direct Acting Antivirals: DAA) - Trẻ < tuổi - Phụ nữ có thai - Khơng sử dụng DAA với thuốc có tương tác gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị gây biến cố không mong muốn, tăng tác dụng phụ thuốc * Đối với phác đồ có ribavirin (RBV) - Quá mẫn cảm với RBV - Thiếu máu nặng (hemoglobin 30 ml/phút/1,73m2) mức độ nặng (mức lọc cầu thận < 30ml/phút/1,73m2) bao gồm người bệnh lọc máu, chạy thận nhân tạo điều trị phác đồ phù hợp mà không cần điều chỉnh liều thuốc DAA GLE/PIB, SOF/VEL, SOF/DAC cho tất kiểu gen ELB/GRZ cho kiểu gen - Người bệnh xơ gan bù có suy thận nhẹ đến trung bình (mức lọc cầu thận > 30 ml/phút/1,73m2) điều trị phác đồ SOF/VEL 12 tuần có RBV liều RBV bắt đầu 600 mg, điều chỉnh liều RBV tùy theo độ dung nạp hemoglobin - Người bệnh xơ gan bù có suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73m2) nên điều trị phác đồ SOF/VEL 24 tuần khơng có RBV * Người bệnh đồng nhiễm lao/ HCV - Cân nhắc điều trị lao tiến triển trước, ổn định điều trị viêm gan vi rút C - Điều trị người bệnh viêm gan vi rút C đơn nhiễm - Khi điều trị lao điều trị viêm gan vi rút C lưu ý không sử dụng đồng thời rifampicine với thuốc DAA * Điều trị cho người có thất bại điều trị Đối với trường hợp thất bại điều trị, định nghĩa không đạt mục tiêu điều trị sau 12 tuần dùng thuốc, HCV RNA đạt ngưỡng phát (