Cập nhật chẩn đoán và điều trị rối loạn sinh tủy Báo cáo y học

RỐI LOẠN SINH TỦY Học viên HOÀNG VĂN TÚ Lớp Bác sĩ nội trú Nội K13 Thái Nguyên, 2022 MỤC LỤC AISA Acquired idiopathic sideroblastic anemia (thiếu máu nguyên bào phụ vô căn mắc phải) AML Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) AML Acute myeloid leukemia (Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy) CHIP Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (Tạo máu vô tính tiềm năng không xác định) HMA Hypomethylating.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN NỘI  CHUYÊN ĐỀ THI KẾT THÚC HỌC PHẦN CẬP NHẬT HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY Học viên: HOÀNG VĂN TÚ Lớp : Bác sĩ nội trú Nội - K13 Thái Nguyên, 2022 MỤC LỤC AISA AML AML CHIP HMA MDS SEER Acquired idiopathic sideroblastic anemia (thiếu máu nguyên bào phụ vô mắc phải) Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) Acute myeloid leukemia (Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy) Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (Tạo máu vơ tính tiềm khơng xác định) Hypomethylating agent (Nhân tố khử methyl hóa) Myelodysplastic Syndrome (Hội chứng rối loạn sinh tủy) Surveillance, Epidemiology, and End Results (Một nguồn thống kê ung thư Hoa Kỳ) DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome – MDS) nhóm bệnh biểu tân sinh dịng máu dị hợp đặc trưng biệt hóa bất thường, rối loạn hình thái tế bào, giảm nhiều dòng tế bào máu tăng nguy tiến triển thành bạch cầu cấp dòng tủy (AML) Năm 1900, Leube mô tả bệnh nhân bị thiếu máu với nguyên bào khổng lồ nghiêm trọng trước phát triển thành bệnh bạch cầu Trường hợp theo sau báo cáo tương tự bệnh nhân có đặc điểm giảm tế bào, rối loạn chất tiền tủy bào, gia tăng tế bào tủy Blast có nguy đáng kể tiến triển thành bệnh bạch cầu cấp Năm 1982, có phân loại rối loạn sinh tủy có khơng có tế bào Blast Sự đời giúp nhà lâm sàng có nhìn tổng quan bệnh, giúp chẩn đoán điều trị bệnh nhóm phân loại Và sau nhiều cách cách phân loại khác tỷ mỉ hơn, kỹ nhằm tối ưu hóa điều trị lâm sàng Rối loạn sinh tủy bệnh lý gặp cộng đồng bệnh thường gặp chuyên khoa huyết học Ở Mỹ, thống kê năm 2003 – 2008 tần suất mắc MDS từ 4.1 đến 4.6 ca 100000 người[16], so với tần suất mắc bệnh lý huyết học ác tính MDS xếp hàng thứ Anh giai đoạn 2004 – 2011[23], thứ Hàn Quốc giai đoạn 1999 – 2008[15] Theo tổng kết sơ khoa Huyết Sinh học trung bình có khoảng 100 ca chẩn đoán loạn sinh tuỷ năm Bệnh viện Truyền máu Huyết học - TPHCM MDS gây tỉ lệ tử vong cao, điều trị rối loạn sinh tủy cịn khó khăn, đặc biệt nước cịn phát triển, chủ yếu điều trị triệu chứng bệnh nhân Từ phát tới nay, thuốc điều trị truyền thống thuốc có từ lâu đời, nhà lâm sàng nhà khoa học cho vào điều trị nhiều liệu pháp miễn dịch mang lại hiệu điều trị cao, phương pháp ghép tế bào gốc từ người cho hứa hẹn đem lại kết điều trị khả quan Trong phạm vi chuyên đề: “Cập nhật hội chứng rối loạn sinh tủy” em thực hiên nhằm mục tiêu: Cập nhật dịch tễ, bệnh sinh rối loạn sinh tủy Cập nhật phân loại điều trị bệnh NỘI DUNG I Hình thành tên gọi Rối loạn sinh tủy Vào năm 1920 - 1930 nhờ tiến nghiên cứu yếu tố cần thiết cho trình tạo hồng cầu, số lốn trường hợp thiếu máu điều trị khỏi tinh chất gan, sắt, vitamin B12 acid folic Người ta gọi trường hợp “thiếu máu dinh dưỡng” Tuy nhiên, bên cạnh có số trường hợp thiếu máu không đáp ứng với điều trị Nhóm bệnh nhân lâm sàng hình ảnh huyết học thường thiếu nhiều tính chất đặc hiệu thiếu máu dinh dưỡng, đồng thời định lượng yếu tố tạo máu lại thấy kết bình thường Do đó, người ta dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng” (rractory anemia) để nhóm bệnh nhân kháng với điều trị đặc hiệu này, nhiên chất bệnh chưa biết rõ Năm 1950, Bjockman, Heimyer Dacie phân lập từ nhóm thiếu máu dai dẳng nhóm “thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải chưa rõ nguyên nhân” (acquired idiopathic sideroblastic anemia = AISA) Năm 1949 Hamilton Peterson nghiên cứu lơ xê mi cấp phát số trường hợp trước có giai đoạn thiếu máu Năm 1953, Block cộng lại phát số trường hợp giảm tế bào sau chuyển thành lơ xê mi cấp Các tác giả gọi trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia) Từ năm 1950, theo dõi trường hợp lơ xê mi cấp người ta có nhận xét rằng, bên cạnh trường hợp tiến, triển cấp tính lại có trường hợp tiến triển chậm âm ỉ Sự tiến triển liên quan đến tỷ lệ blast thấp tủy xương, nên tác giả gọi trường hợp lơ xê mi có tỷ lệ blast thấp (lowpercentage leukemia) hay lơ xê mi âm ỉ (smouldering leukemia) Khoảng năm 1960 - 1970, Dreus mơ tả trường hợp lơ xê mi có tỷ lệ blast thấp, lơ xê mi âm ỉ hay tiền lơ xê mi thuật ngữ “thiếu máu dai dẳng tăng mức nguyên tủy bào” (refractory anemia with excess of myeloblasts) Sau số trạng thái huyết học với đặc điểm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu đơn độc phối hợp với nhau, kèm theo tủy xương giàu tế bào, có rối loạn hình thái, chức dòng tế bào máu Linman cộng mô tả tên gọi “haemopoietic dysplasia” Năm 1975 báo cáo phân loại hình thái lơ xê mi cấp, nhóm nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) phân biệt hai thể loại: nhóm lơ xê mi tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực nhóm có triệu chứng gần giống lơ xê mi tiến triển mạn tính, thường gặp người 50 tuổi, chưa cần điều trị cơng Nhóm bệnh lý tác giả đặt tên “hội chứng rối loạn sinh tủy” (myelodysplastic syndromes = MDS) Thoạt đầu tác giả chia hội chứng rối loạn sinh tủy thành hai nhóm bao gồm “thiếu máu dai dẳng tăng mức tế bào non” (RAEB) lơ xê mi kinh dòng tủy-mono (chronic myelomonocytic leukemia = CMML) Nhưng sau nhiều năm theo dõi, tác giả nhận thấy hình ảnh lâm sàng, tế bào học nhóm bệnh lý đa dạng, phong phú có liên quan chặt chẽ đến khả chuyển thành lơ xê mi cấp Do yếu cầu cấp bách đặt phải mở rộng phân loại hội chứng rối loạn sinh tủy Cho tới tháng năm 1980, sau nghiên cứu 50 trường hợp sau 30 trường hợp khó cịn lại vào tháng 5/1981 Ln Đơn, nhóm FAB đến thống cách xêp loại cho hội chứng rối loạn sinh tủy gồm nhóm với tiêu chuẩn cụ thể dựa tỷ lệ blast số lượng tuyệt đối monocyt máu, tỷ lệ blast tỷ lệ nguyên hồng cầu sắt tủy xương Bảng xếp loại công bố tạp chí “British journal of Heamatology” số 51/1982 II Dịch tễ học rối loạn sinh tủy Rối loạn sinh tủy phát lần Leube 1900 mô tả trường hợp bệnh nhân bị thiếu máu với nguyên bào khổng lồ nghiêm trọng trước phát triển thành bệnh bạch cầu Sau bệnh ý giới y học nói chung chuyên khoa huyết học lâm sàng nói riêng Có nhiều nghiên cứu để mô tả tỷ lệ mắc bệnh cộng đồng cho thấy tỷ lệ xuất cộng đồng MDS không cao Năm 1995, số lượng trường hợp ghi nhận MDS Hoa Kỳ ước tính khoảng 1500 trường hợp năm [21] Hai nghiên cứu khác gần sử dụng liệu đăng kí quản lí ung thư, ước tín h số mắc mơi MDS năm > 10000 bệnh nhân [17] Một nghiên cứu gần dựa tuyên bố Medicare báo cáo khoảng 45.000 trường hợp MDS chẩn đoán người ≥65 tuổi Hoa Kỳ vào năm 2003 [6] Trong đó, dựa cơng bố theo liệu SEER – medicare cho thấy tỷ lệ mắc MDS 100.000 người ≥65 tuổi [3] Khơng có báo cáo cho thấy xác tỷ lệ mắc MDS Hoa Kỳ Hiện tại, liệu thông tin từ SEER thường nguồn thơng tin tin cậy tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong ung thư nước, giám sát, quản lý điều trị theo dõi bệnh nhân sau chẩn đốn MDS Theo đó, tỷ lệ mắc MDS điều chỉnh theo tuổi 3,6 trường hợp 100.000 người năm năm 2001, sau tăng lên 3,8 trường hợp 100.000 người năm năm 2002, dao động từ 4,1 tới 4,6 trường hợp 100.000 Giảm nhiều dịng tế bào máu khơng giải thích Hb < 11 g/dL ANC < 1500/mL PLT < 100 000/mL Có ³ tiêu chuẩn định loạn sinh tuỷ > 10% tế bào dòng hồng cầu, tuỷ mẫu tiểu cầu loạn sinh* – 5% blast tuỷ xương Có chứng bất thường di truyền tế bào đặc trưng cho MDS -7 del(7q) del(12p) t(12p) t(1;3)(p36.3;q21.1) -5 del(5q) del(9q) t(2;11)(p21;q23) i(17q) t(17p) idic(X)(q(13) inv(3)(q21q26.2) -13 del(13q) t(11;16)(q23;p13.3) t(6;9)(p23;q34) del(11q) t(3;21)(q26.2;q22.1) Loại trừ chẩn đốn khác giải thích xét nghiệm máu tuỷ Khơng có tiêu chuẩn chẩn đốn xác định AML: t(8;11), i(16), t(16;16), t(15;17) bạch cầu cấp dịng hồng cầu Khơng có rối loạn huyết học khác (ALL, suy tuỷ, lymphoma) Loại trừ: - HIV nhiễm virus khác - Thiếu sắt đồng - Thiếu B12, folate vitamin khác - Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoá trị liệu - Lạm dụng rượu (dùng nhiều thời gian dài) - Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, HC Evans, HC Felty, SLE) - Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond-Blackfan, HC Shwachman-Diamond syndrome…) Bảng Tiêu chuẩn chẩn đoán MDS theo William xuất lần thứ [13] Từ phân loại MDS năm 2016 Trong phân loại WHO chỉnh sửa năm 2016 loạn sinh tuỷ chủ yếu dựa vào mức độ loạn sinh phần trăm tế bào non cho phân loại bệnh việc giảm tế bào chuyên biệt ảnh hưởng không nhiều lên phân loại MDS Hơn nữa, việc biểu loạn sinh hình thái nặng dịng thường khơng tương ứng với giảm tế bào chuyên biệt trường hợp loạn sinh tuỷ Vì lý này, thuật ngữ cho MDS người lớn thay đổi bỏ thuật ngữ “refractory anemia” (thiếu máu khó chữa) “refractory cytopenia” (giảm tế bào khó chữa), thay vào “myelodysplastic syndrome” (MDS: hội chứng loạn sinh tuỷ) Sau phân loại WHO chỉnh sửa 2016 MDS với loạn sinh đơn dòng (MDS-SLD) MDS với nguyên bào sắt vòng nhẫn (MDS-RS) MDS-RS loạn sinh đơn dòng (MDS-RS-SLD) MSD-RS loạn sinh đa dòng (MDS-RS-MLD) MDS với loạn sinh đa dòng (MDS-MLD) MDS với tăng tế bào non (MDS-EB) MDS với del(5q) đơn lẻ MDS, phân loại (MDS-U) Phân loại MDS-SLD MDS-MLD Dòng Giảm % RS loạn sinh dòng HC nhân tế bào máu 1 < 15% < 5%* – < 15% < 5%* MDS-RS MDS-RS-SLD 1 ≥ 15% ≥5%* Tỉ lệ tế bào non BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods MDS-RS-MLD – MDS với 1–3 del(5q) đơn độc MDS-EB MDS-EB-1 0–3 1–2 ≥ 15% ≥5%* Không/ 1–3 Không/ MDS-EB-2 1–3 Không/ 1–3 Không/ Không/ 1-3 < 15%*** 1–3 Không 0–3 MDS-U Với blast PB – 1% Với SLD giảm dòng Dự vào việc xác định di truyề tế bào học bất thường Giảm TB khó – chữa trẻ em BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM 5% – 9% PB 2% - 4%, không Auer rods BM 10% – 19% PB 5% - 19%, có Auer rods BM < 5%, PB = 1%**, không Auer rods BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM < 5%, PB < 1%, không Auer rods BM < 5%, PB < 2% Trong đó: Giảm dịng tế bào máu định nghĩa khi: Hb < 10g/dL; PLT < 100 x 109/L; số lượng neutrophile tuyệt đối < 1,8 x 10 9/L Hiếm khi, MDS diện với thiếu máu nhẹ số lượng tiểu cầu mức bình thường Monocyte máu ngoại vi phải < x 109/L * Nếu có đột biến SF3B1 diện ** 1% blast máu ngoại vi phải ghi nhận lần khác *** Những trường hợp ring sideroblast ≥ 15% theo định nghĩa có loạn sinh hồng cầu nặng, phân loại MDS-RS-SLD - Thể AUER : chuỗi hạt liên kết với tế bào chất dạng hình gậy Thể AUER đặc hiệu cho dòng hạt Chỉ cần thấy thể AUER đủ giá trị định bệnh Thấy 10 – 20% trường hợp AML , thể M3 hình thức “ bó củi “ * Những thách thức phân loại quản lý bệnh nhân MDS Hình thái học loại tế bào sử dụng để phân loại MDS kể từ phân loại Pháp-Mỹ-Anh (FAB) năm 1982 có liên quan đến khác biệt tỷ lệ sống chung nguy chuyển đổi thành AML khác [7] Các sửa đổi phân loại phân nhóm MDS phản ánh hiểu biết ngày tăng đặc điểm phân tử di truyền tế bào định ảnh hưởng chúng tiên lượng đáp ứng với liệu pháp Một thách thức việc sử dụng phân tích di truyền tế bào để xác định rủi ro khoảng nửa số bệnh nhân có karyotype bình thường Ngồi ra, MDS khó chẩn đốn bệnh nhân có tế bào chết nhẹ loạn sản tối thiểu, đặc biệt tình trạng y tế khác góp phần gây bệnh bạch cầu loạn sản Trong bối cảnh này, tảng giải trình tự nhanh phát đột biến đoạn nhiễm sắc tái phát lên cơng cụ chẩn đốn ngày quan trọng [2] MDS có liên quan đến tổn thương nhiễm sắc thể del (5q), cụ thể tổn thương kéo dài từ 5q31-q33 xảy biệt lập với tổn thương di truyền tế bào khác (đặc biệt bất thường nhiễm sắc thể 7), thường có biểu lâm sàng cụ thể đặc trưng thiếu máu tế bào to tăng tiểu cầu, tế bào mẫu tiểu cầu có kích thước nhỏ bị rối loạn Bệnh nhân MDS có del (5q) lập bệnh phụ thuộc vào truyền máu có nguy thấp có xu hướng đáp ứng tốt với liệu pháp lenalidomide (Revlimid, Celgene) Như vậy, bệnh nhân đại diện cho phân nhóm khác biệt phân loại WHO Sự không đồng MDS phân nhóm, khác biệt kết theo đặc điểm bệnh học lâm sàng, dẫn đến số thách thức việc quản lý bệnh nhân Vì độ tuổi trung bình bệnh nhân chẩn đoán MDS 70 tuổi, nhiều người số họ có bệnh lý kèm hạn chế lựa chọn điều trị gây rủi ro cạnh tranh sống họ Các triệu chứng tình trạng này, chẳng hạn bệnh tim mạch tiềm ẩn bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, trở nên trầm trọng tế bào liên quan đến MDS, khả chịu đựng biến chứng nhiễm trùng tình trạng ứ sắt truyền máu bệnh nhân bị giảm Mặc dù nhiều trường hợp tử vong MDS biến chứng bệnh, chẳng hạn nhiễm trùng chảy máu, gánh nặng cao bệnh tim mạch ghi nhận dân số Các bệnh kèm nên xem xét ước tính tỷ lệ sống sót xây dựng chiến lược điều trị cho bệnh nhân IV Tiến xu hương điều trị rối loạn sinh tủy Khi chiến lược điều trị cho bệnh nhân MDS xác định, việc đánh giá bệnh kèm tuổi thọ quan trọng Tuy nhiên, định liên quan đến việc bắt đầu liệu pháp cụ thể cho MDS phần lớn dự đoán dựa gánh nặng triệu chứng bệnh tật, mức độ nghiêm trọng bệnh bạch cầu nguy tiến triển Hình Sơ đồ hướng dẫn điều trị MDS Phương pháp điều trị hội chứng loạn sản tủy Việc đăng ký thử nghiệm lâm sàng cần xem xét tất giai đoạn Bệnh nhân nên phân tầng rủi ro công cụ IPSS-R Một số bệnh nhân có nguy mắc bệnh thấp có bạch cầu lâm sàng nhẹ có triệu chứng quan sát với xét nghiệm kiểm tra số lượng bạch cầu Những bệnh nhân bị thiếu máu đơn dùng thuốc kích thích tạo hồng cầu mức erythropoietin huyết họ 500 U / L, dùng lenalidomide họ bị del (5q) Phương pháp tiếp cận bệnh nhân khác gặp nhiều thách thức liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch với CsA ATG, phương pháp tiếp cận yếu tố tăng trưởng kết hợp, lenalidomide khơng có del (5q) tác nhân giảm methyl hóa Đối với bệnh nhân có nguy mắc bệnh cao hơn, định quan trọng liệu bệnh nhân có phải đối tượng có định ghép tế bào gốc dị hợp hay không Nếu bệnh nhân đối tượng có định cấy ghép, cấy ghép nên thực sớm tốt, có khả với chất hypomethylating làm cầu nối Nếu không, bệnh nhân nên điều trị thuốc hypomethylating; môi trường này, azacitidine cải thiện tỷ lệ sống sót so với chăm sóc thơng thường “Cảm ứng” bao gồm CPX-351 thay kết hợp cytarabine-anthracycline thông thường “3 & 7” Allo-HCT, cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị hợp; ATG, globulin kháng bạch cầu; CBC, số lượng tế bào máu hoàn chỉnh; CsA, xiclosporine-A; HCT, ghép tế bào gốc tạo máu; HMA, chất khử methyl hóa; INT, rủi ro trung gian; IPSS, Hệ thống Chấm điểm Tiên lượng Quốc tế; IPSS-R, Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế sửa đổi; MDS, hội chứng rối loạn sinh tủy; QOL, chất lượng sống * Đối với bệnh nhân rối loạn sinh tủy rủi ro - Bệnh nhân nguy thấp hơn, cận lâm sàng có bạch cầu tăng tương đối nhẹ, việc quản lý điều trị chủ yếu truyền máu tối thiểu điều trị bệnh kèm theo - Bệnh nhân nguy cao bệnh nhân truyền máu thường xuyên bệnh nhân ngồi hỗ trợ truyền máu việc thải sắt phải ý Liệu pháp sử dụng thường xuyên cho bệnh thiếu máu từ trung bình đến nặng sử dụng thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) khơng có nhãn hiệu, chẳng hạn epoetin alfa (Epogen, Amgen; Procrit, Janssen Biotech) darbepoetin alfa (Aranesp, Amgen) [4] - Các bệnh gồm giảm tiểu cầu giảm bạch cầu trung tính thách thức lớn Việc dùng yếu tố kích bạch cầu hạt (G-CSF) cho cần thiết, chưa loại trừ nguy nhiễm trùng tiến triển MDS Gần đây, vai trò chất chủ vận thrombopoietin (TPO) khám phá điều trị giảm tiểu cầu liên quan đến MDS Cả romiplostim (Nplate, Amgen) eltrombopag (Promacta, Novartis) làm giảm nhu cầu truyền tiểu cầu, cải thiện số lượng giảm nhẹ biến cố chảy máu đáng kể lâm sàng[12] - Những bệnh nhân có nguy thấp có EPO nội sinh 200-500U/L bệnh nhân mang gen del (5q) phụ thuộc truyền máu, thuốc Lenalidomide cho có hiệu Một cân nhắc khác MDS nguy thấp sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch Một nhóm nhỏ bệnh nhân MDS mắc bệnh bao gồm suy tủy qua trung gian tế bào T với đặc điểm trùng lặp với bệnh thiếu máu bất sản liệu pháp ức chế miễn dịch, bao gồm globulin kháng tế bào máu (ATG) cộng với cyclosporin tacrolimus, xem xét cho họ Việc xác định nhóm bệnh nhân thách thức, yếu tố có tương quan với phản ứng thuận lợi bao gồm bệnh có nguy thấp hơn, với 5% vỡ tủy xương tuổi bệnh nhân 60 tuổi * Bệnh nhân có nguy rủi ro cao Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh có nguy cao điều trị azacitidine decitabine Đây chất tương tự cytosine ức chế DNA methyltransferase, làm giảm methyl hóa tồn cầu với thay đổi biểu gen biểu kiểu hình; chúng thường gọi tác nhân hypomethylating (HMA) chất ức chế DNA-methyl transferase (DNMTI) Các loại thuốc FDA chấp thuận vào năm 2004 (azacitidine) 2006 (decitabine) Hiệu liệu pháp HMA MDS lần nghiên cứu thực Nhóm B Ung thư Bệnh bạch cầu (CALGB 9221) Nghiên cứu này, bắt đầu vào năm 1990, so sánh điều trị HMA với tiêu chuẩn chăm sóc cho thấy xu hướng cải thiện khả sống sót nhánh sử dụng azacitidine Gần hơn, liệu pháp HMA khả dụng sinh học qua đường uống (CC-486 ASTX727, phương pháp sau đại diện cho decitabine dùng đồng thời với chất ức chế cytidine deaminase) phát triển, với cấu hình dược động học phản ánh cấu trúc azacitidine decitabine đường tiêm Các lựa chọn cấy ghép cho bệnh nhân lớn tuổi trẻ tuổi phát triển thập kỷ qua, với lựa chọn nhà tài trợ ngày mở rộng độc tính liên quan đến cấy ghép giảm dần Sự đời thuốc chống thải ghép vào năm 1990 mở rộng việc sử dụng phương thức điều trị cho bệnh nhân lớn tuổi, người không coi ứng cử viên cho liệu pháp tăng sinh tủy * Bối cảnh phân tử điều trị hội chứng loạn sinh tủy Việc sử dụng gia tăng giải trình tự gen dẫn đến việc phát triển nhìn để mơ tả trạng thái bệnh liên quan đến đột biến soma bệnh nhân không đáp ứng tiêu chuẩn MDS Sự diện đột biến tần số alen biến thể 2% mà khơng đồng thời mắc bệnh ác tính giảm tế bào đại diện cho CHIP phổ biến dân số nói chung, gặp khoảng 10% người có độ tuổi khoảng 80 Hầu hết bệnh nhân CHIP có đột biến đơn lẻ, thường DNMT3A TET2điểm đặc biệt Phân nhóm chứa có đột biến RAS mở rộng q trình tiến triển bệnh Các đột biến TP53 , công nhận dự đoán tiên lượng xấu nhiều bệnh lý ác tính [19] + Luspatercept (ACE-536): Luspatercept protein dung hợp Fc thụ thể activin IIB-immunoglobulin G (IgG) sửa đổi; nhắm mục tiêu chuyển đổi tín hiệu yếu tố tăng trưởng beta (TGF-b) thơng qua Smad2 / yếu tố tăng trưởng biệt hóa 11 (GDF-11), tăng cường tạo hồng cầu.[27] Luspatercept đạt đáp ứng, bao gồm tự lâu dài truyền máu, số bệnh nhân MDS, đặc biệt bệnh nhân có ngun bào phụ dạng vịng mức EPO ban đầu tăng cao, nghiên cứu giai đoạn so sánh hiệu luspatercept với chăm sóc hỗ trợ tốt bệnh nhân MDS nguy thấp với nguyên bào bên vòng đạt tích lũy báo cáo vào năm 2018 [8] + Điều chế mảnh cắt nối (Splicesome) Do phổ biến đột biến yếu tố nối MDS, cho kiện ban đầu chế bệnh sinh bệnh ác tính này, phức hợp thể liên kết mục tiêu hấp dẫn cho liệu pháp phát triển Bệnh nhân MDS chứa đột biến yếu tố nối, đặc biệt SF3B1 , có chứng nối thay thế, đặc biệt việc sử dụng exon 'thay thế; tác nhân nhắm mục tiêu liên kết phức hợp thể kết nối làm xáo trộn thêm liên kết cách phá vỡ alen kiểu nguyên lại [24] + Ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch Rối loạn điều hịa miễn dịch, bao gồm thay đổi nhỏ tập hợp tế bào T, bất thường mức độ immunoglobulin biểu cận ung thư, tương đối phổ biến bệnh nhân MDS, mối liên hệ với bệnh sinh MDS nghiên cứu Liệu pháp HMA làm tăng biểu kháng nguyên liên quan đến retrovirus nội sinh, thường bị ức chế tăng methyl hóa promoter, có khả biểu mục tiêu miễn dịch phần chế hiệu lâm sàng tác nhân Sự ức chế điểm kiểm tra với tác nhân ngăn chặn chết theo chương trình 1, phối tử lập trình kháng nguyên liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào nghiên cứu, dạng đơn trị liệu kết hợp với azacitidine decitabine[5], nay, liệu pháp này, bao gồm nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), dường có hoạt tính hạn chế tác nhân đơn lẻ + DNA Hypomethyl hóa Với thành công azacitidine decitabine MDS, trình methyl hóa DNA điều chế biểu sinh mục tiêu quan tâm Guadecitabine (SGI-110) dinucleotide decitabine deoxyguanosine bị phân hủy cytidine deaminase; vậy, khám phá tác nhân hypomethylating để điều trị MDS Trong nghiên cứu giai đoạn guadecitabine MDS AML tiến triển, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp, bao gồm khoảng phần ba số bệnh nhân tham gia mắc MDS[9] Guadecitabine khám phá bệnh nhân điều trị MDS trước azacitidine decitabine + (Histone) Ức chế Deacetylase Các thay đổi biểu sinh dấu hiệu MDS nhiều người quan tâm đến việc liệu q trình acetyl hóa histone mục tiêu khả thi bệnh hay khơng, tầm quan trọng q trình methyl hóa DNA Điều nói rằng, chất ức chế deacetylase nhắm mục tiêu đến histone protein khác (chất ức chế HDAC) đạt thành công lâm sàng hạn chế MDS AML, có sở lý luận tiền lâm sàng thuyết phục + Thuốc kết hợp kháng thể MDS với đợt bùng phát phát tiến triển thành AML có liên quan đến khả kháng hóa trị thời gian sống thêm trung bình tháng Các tác nhân nhắm mục tiêu vào tế bào tiền thân bùng phát MDS, chẳng hạn tác nhân hướng vào điểm đánh dấu bề mặt tế bào CD33, quan tâm bệnh có nguy cao Liên hợp kháng thể-cytotoxin gemtuzumab ozogamicin (GO; Mylotarg, Pfizer) khám phá bệnh nhân MDS AML nguy cao, dạng đơn trị liệu kết hợp với liệu pháp HMA; tỷ lệ đáp ứng khuyến khích, đơi với suy tủy đáng kể Vadastuximab talirine, chất liên hợp thuốc-kháng thể có chất liên kết cấu trúc khác với chất GO, đánh giá bệnh nhân bị MDS nguy cao + Ức chế đường truyền tín hiệu tế bào kích hoạt Một số đường tín hiệu tế bào điều chỉnh tế bào MDS, đặc biệt chúng tiến triển phát triển thành AML, phân tử nhỏ nhắm mục tiêu có vai trị số nhóm bệnh nhân MDS định Với cơng nhận vai trị đường truyền tín hiệu RAS MDS, người ta khám phá nghiêm ngặt đường truyền tín hiệu RAS bệnh nhân có tiến triển bệnh điều trị HMA Rigosertib phân tử nhỏ ức chế kinase giống polo (PLK1) hoạt động chất giả RAS, cạnh tranh với RAS để liên kết với họ phosphoinositide-3 kinase (PI3K); điều dẫn đến ức chế đường RAS / MEK / ERK[1] Các chất ức chế phân tử nhỏ bổ sung quan tâm MDS, chẳng hạn chất ức chế IDH1 IDH2 đột biến , mã hóa enzym chu trình axit xitric có hoạt tính sinh ung thư Mặc dù đột biến IDH1 / xuất nhóm nhỏ bệnh nhân MDS (