U nhú thanh quản ( papiloma thanh quản): chẩn đoán và điều trị

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TAI MŨI HỌNG 2020 U NHÚ THANH QUẢN Hà Nội – 2020 1 Contents ĐẶT VẤN ĐỀ 4 I GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN 5 1 1 Giải phẫu thanh quản 5 1 1 1 Hình thể trong của thanh quản 5 1 1 2 Niêm mạc thanh quản 7 1 1 3 Mạch và thần kinh thanh quản 7 1 2 Sinh lý thanh quản 10 1 2 1 Chức năng hô hấp (thở) 10 1 2 2 Chức năng bảo vệ đường hô hấp 10 1 2 3 Chức năng phát âm (nói) 11 1 2 4 Nuốt 11 1 3 Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn 11 II ĐỊNH NGHĨA 13 III DỊCH TỄ HỌ.

1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TAI MŨI HỌNG 2020 U NHÚ THANH QUẢN Hà Nội – 2020 Contents ĐẶT VẤN ĐỀ I GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN 1.1.Giải phẫu quản 1.1.1 Hình thể quản 1.1.2 Niêm mạc quản .7 1.1.3 Mạch thần kinh quản 1.2.Sinh lý quản .10 1.2.1 Chức hô hấp (thở): .10 1.2.2 Chức bảo vệ đường hô hấp 10 1.2.3 Chức phát âm (nói) 11 1.2.4 Nuốt 11 1.3.Một số điểm khác biệt TQ trẻ em TQ người lớn 11 II ĐỊNH NGHĨA .13 III DỊCH TỄ HỌC .13 3.1.Tần số mắc bệnh 13 3.2.Phân bố theo tuổi giới 13 3.3.Phân bố theo địa dư 13 IV SINH BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN 14 4.1.Các yếu tố nguy .14 4.1.1 Các yếu tổ nguy chung .14 4.1.2 Các yếu tổ nguy trẻ em 14 4.2.Bệnh nguyên .14 4.2.1 Đặc điểm sinh học HPV 15 4.2.2 Lây truyền .16 4.3.Bệnh sinh 18 V BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN 20 5.1.Tiền sử bệnh .20 5.1.1 Người lớn: .20 5.1.2 Trẻ em 20 5.2.Lâm sàng 21 5.3.Cận lâm sàng 26 5.3.1 Giải phẫu bệnh 26 5.3.2 Sinh học phân tử 31 VI CHẨN ĐOÁN U NHÚ THANH QUẢN 31 6.1.Chẩn đoán xác định 31 6.2.Chẩn đoán phân biệt 31 VII ĐIỀU TRỊ .34 7.1.Điều trị ngoại khoa 34 7.1.1 Dụng cụ lạnh 36 7.1.2 Laser .36 7.1.3 Hummer (microdebriders) .38 7.2.Điều trị bổ trợ .39 7.2.1 Interferon (IFN) 39 7.2.2 Cidofovir .40 7.2.3 Bevacizumab 41 7.2.4 Celecoxib 41 7.2.5 Thuốc ức chế PD 42 7.2.6 Vắc xin HPV 42 7.2.7 Chất bổ trợ khác 43 VIII KẾT LUẬN .44 ĐẶT VẤN ĐỀ U nhú đường hô hấp tái phát (Respiratory recurrent papillomatosis) tổn thương có tính chất lành tính, hay tái phát, phát tế bào vảy, hình thành nhú nhơ lên bề mặt biểu mơ đường hơ hấp Trong vị trí đường hô hấp, u nhú quản (Laryngeal papillomatosis) phổ biến Bệnh gặp nhiều trẻ em người lớn Tại Mỹ, tỷ lệ gặp trẻ em 4,3/100.000 dân, người lớn 1,8/100.000 dân; biểu thể khác Ở trẻ em, u nhú có xu hướng lan rộng gây khó thở tái phát sau phẫu thuật thối triển tuổi dậy thì, trở thành ác tính Ở người lớn, u thường khu trú, gây khó thở, khơng có xu hướng thối triển ung thư hóa Bệnh gây ảnh hướng lớn tới phát triển trẻ em, gây ảnh hưởng tâm lý nặng nề bệnh nhân gia đình người bệnh Ngày nay, nhờ kỹ thuật sinh học phân tử, người ta biết rõ bệnh có liên quan nhiều đến virus HPV (Human Papilloma virus), nhiều type HPV tiếp tục xác nhận, đáng ý type 6,11,16,18 coi type hay gặp có liên quan mật thiết đến UNTQ Trong 6, 11 biết liên quan đến tổn thương ác tính, cịn type 16, 18 có liên quan nhiều đến tổn thương ác tính sau Điều trị tiêu chuẩn phẫu thuật cắt bỏ tổn thương, với liệu pháp bổ trợ cần thiết Các phương pháp phẫu thuật phát triển với đời hummer laser quang hóa Nhiều liệu pháp điều trị bổ trợ sử dụng với số thành cơng định Ngồi ra, liệu sơ cho thấy vắc-xin HPV kéo dài thời gian tái phát bệnh Tuy nhiên, u nhú quản tốn khó chưa có lời giải trọn vẹn Em thực grandround nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng u nhú quản Mô tả số phương pháp điều trị u nhú quản I I.1 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN Giải phẫu quản Thanh quản thành phần ngã tư đường ăn đường thở Thanh quản vùng cổ giữa, xương móng đáy lưỡi, trước họng Phía thơng với họng miệng phía với khí quản Giới hạn tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn bờ đốt sống cổ Thanh quản cấu tạo khung gồm loại sụn khác nhau, liên kết với dây chằng, khớp Bên lót niêm mạc liên tiếp với niêm mạc họng khí quản Nam giới: dài 44mm, rộng 43 mm, đường kính trước sau 36mm Nữ giới: dài 36mm, rộng 43mm, đường kính trước sau 26mm I.1.1 Hình thể quản Về mặt lâm sàng người ta chia quản thành tầng (vùng) bao gồm: - Tầng môn: Là tiền đình quản, từ lỗ vào quản đến khe mơn Tiền đình rộng hẹp Thành trước sâu thành sau (do nắp môn trước cao sụn phễu sau) Phần tiền đình có nếp tiền đình tạo nên dây chằng tiền đình đội niêm mạc lên, khe hai nếp tiền đình gọi khe tiền đình rộng khe mơn, nếp tiền đình có chức bảo vệ, khơng có chức phát âm Buồng quản (buồng Morgani): ngách hẹp nằm nếp tiền đình nếp âm Tầng che phủ lớp biểu mơ trụ, niêm mạc lót mặt liên tiếp với niêm mạc hầu, niêm mạc phủ túi có nhiều tuyến nhầy - Thanh môn: Bao gồm nếp âm, mỏm âm khe môn Nếp âm gồm hai nếp hai bên, bên có lớp là: dây chằng âm, âm giáp phễu Khe môn khe hẹp, hai nếp âm sụn phễu, soi quản qua khe tiền đình thấy khe mơn Niêm mạc nếp âm lớp thượng mô vẩy lát tầng không sừng hóa, mỏng, bám sát vào dây chằng sụn, khơng có mạch máu nên có màu trắng Nếp âm kiểm sốt dịng khơng khí qua khe môn nên quan trọng việc phát âm Khe dài trung bình 23 mm nam 17mm nữ, 3/5 trước phần gian màng, nằm hai nếp âm; 2/5 sau phần gian phễu, nằm khe hai sụn phễu - Tầng mơn: Có hình phễu ngược, từ khe mơn tới khí quản, tạo nên nón đàn hồi mặt sụn nhẫn Niêm mạc lót tầng mơn liên tiếp với niêm mạc khí quản, có nhiều tuyến chế tiết dễ bóc tách, nên dễ xuất phù nề hạ môn I.1.2 Niêm mạc quản Khung sụn quản, dây chằng bên quản phủ lớp niêm mạc, niêm mạc quản bao gồm có vùng có cấu trúc biểu mơ hơ hấp (Biểu mơ trụ có lơng chuyển), vùng có cấu trúc biểu mơ tiêu hóa (biểu mơ lát tầng khơng sừng hóa) vùng niêm mạc có cấu trúc trung gian xen kẽ biểu mơ hơ hấp biểu mơ tiêu hóa, Dưới niêm mạc mô liên kết với nguyên bào sợi - Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây phần tiền đình quản - Biểu mơ trụ có lơng chuyển bao phủ phần cịn lại quản bao gồm: Buồng quản (buồng Morgani) vùng mơn - Biểu mơ trụ có lơng chuyển khơng có vùng hai dây thanh, dây chằng phễu nắp quản, mặt quản sụn phễu khoang liên phễu Ở vùng có biểu mô phẳng nhiều lớp - Các tuyến nhầy phân bố ở:  Băng thất  Mặt sau nắp quản  Bờ nếp phễu quản  Mặt dây I.1.3 Mạch thần kinh quản - Động mạch: Thanh quản cấp máu bởi:  Động mạch quản trên: Nhánh động mạch giáp trên, chạy đến quản nhánh thần kinh quản trên, cấp máu cho vùng thượng môn môn  Động mạch quản dưới: Nhánh động mạch giáp dưới, kèm với thần kinh quản quặt ngược, cấp máu cho vùng hạ môn - Tĩnh mạch: Đi kèm với động mạch tương ứng  Tĩnh mạch quản trên: Đổ vào tĩnh mạch giáp tĩnh mạch cảnh trực tiếp qua thân trung với tĩnh mạch mặt, tĩnh mạch lưỡi  Tĩnh mạch quản dưới: Đổ vào tĩnh mạch giáp - Bạch huyết: Đổ vào hạch cổ sâu - Thần kinh:  Cảm giác: Phần quản nếp âm thần kinh quản chi phối Phần quản nếp âm thần kinh quản quặt ngược chi phối  Vận động: Tất nội quản ngoại trừ nhẫn giáp, thần kinh quản quặt ngược, nhánh dây X chi phối, liệt dây thần kinh gây tiếng Riêng nhẫn giáp nhánh thần quản chi phối 10 I.2 Sinh lý quản Thanh quản có chức năng: I.2.1 Chức hô hấp (thở): Thể qua dẫn không khí từ họng xuống phổi ngược lại - Khi hít vào, hai dây kéo khỏi đường làm môn mở rộng tối đa để khơng khí qua, động tác thực mở (cơ nhẫn phễu sau) - Khi thở mơn mở vừa phải, bất thường vùng quản liệt mở co thắt khép, phù nề quản hay u lịng quản hẹp lại gây khó thở I.2.2 Chức bảo vệ đường hô hấp Chức thực nhờ phản xạ: phản xạ đóng mơn ho có dị vật, cay nóng khó thịu vào quản Phản xạ nhạy, tác nhân kích thích cần chẹn vào niêm mạc đường hô hấp gây nghẹt thở ho sặc sụa Sự đóng mơn bảo đảm co thành phần: thiệt, nẹp phễu thiệt dây 32 - Lao quản dạng chồi, sùi: thường có loét, hoại tử kèm theo 33 - Ung thư quản giai đoạn đầu: thường bên quản, dấu hiệu thâm nhiễm dây - U hạt viêm đặt nội khí quản lâu ngày: thường 1/3 sau dây thanh, bề mặt u nhẵn 34 - U tinh bột quản - Giang mai di truyền thâm nhiễm dạng sùi: gặp Tuy nhiên dể chẩn đoán phân biệt cuối phải dựa vào kết giải phẫu bệnh VII ĐIỀU TRỊ Hiện tại, chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho HPV nên phương pháp mang tính chất điều trị triệu chứng, có tính chất tạm thời chờ đợi bệnh thoái triển - Điều trị ngoại khoa với mục tiêu làm thơng thống đường thở, bảo tồn cấu trúc, khôi phục chức phát âm dây - Điều trị nội khoa thuốc uống, thuốc bôi chỗ phương pháp miễn dịch học để làm chậm tái phát u VII.1.Điều trị ngoại khoa  Mục tiêu phẫu thuật: Bảo tồn chất lượng giọng nói thơng thống đường thở Ở BN nặng thêm mục tiêu ngăn chặn lây lan u nhú đường hô hấp 35 Loại bỏ hồn tồn khơng thiết mục tiêu, HPV cho khơng hoạt động tế bào biểu mô quản cho dù nhìn thấy u nhú hoạt động hay không  Nguyên tắc chung: Cắt bỏ u nhú rộng rãi từ nhiều vị trí khơng khơng đáp ứng mục tiêu bảo tồn giọng nói đường thở mà cịn khơng làm giảm tỷ lệ tái phát Trên thực tế, phẫu thuật cắt bỏ tích cực phản tác dụng, tổn thương bề mặt niêm mạc có liên quan đến tăng biểu vi-rút HPV tế bào bị nhiễm vi-rút gần Cắt bỏ tích cực chống định bối cảnh bệnh liên quan đến mép trước mép sau; vị trí thường yêu cầu cắt bỏ theo nhiều giai đoạn loại bỏ gần hoàn toàn u nhú Phương pháp bảo tồn chức cách ngăn chặn hình thành màng sẹo phần mép trước gây khó nói , vị trí mép sau gây tắc nghẽn đường thở Điều thú vị là, nghiên cứu hồi cứu 29 bệnh nhân phát vị trí tái phát phổ biến vùng mép trước, hạ mơn, thượng mơn, vị trí có xu hướng tương quan chặt chẽ với mật độ tuyến niêm mạc Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tái phát vị trí kiểm soát cách cắt bỏ tuyến niêm mạc mơ sẹo từ phẫu thuật trước Mở khí quản thường dành riêng cho bệnh nhân mắc bệnh nặng có khả gây tắc đường thở, nghiên cứu phẫu thuật mở khí quản cung cấp vị trí cho xâm lấn nhanh chóng lây lan u nhú Nếu việc mở khí quản khơng thể tránh khỏi, việc rút canulla khuyên bệnh kiểm soát thơng thống đường thở trì 36  Dụng cụ phẫu thuật: phát triển phẫu thuật u nhú quản theo khát triển loại dụng cụ phẫu thuật, từ dụng cụ lạnh laser hummer VII.1.1 Dụng cụ lạnh Các loại dụng cụ lạnh có nguy làm gia tăng tỷ lệ biến chứng giảm chất lượng giọng nói so với laser theo số nghiên cứu Tuy nhiên khác biệt phụ thuộc nhiều vào kỹ phẫu thuật viên Việc kết hợp laser dụng cụ lạnh mang lại kết tốt VII.1.2.Laser Phẫu thuật laser có ưu nhược điểm việc loại bỏ u nhú quản Laser có đặc tính cầm máu tốt dễ thao tác so với dụng cụ lạnh Tuy nhiên, quy trình laser địi hỏi nhiều nhân viên để đảm bảo hiệu an toàn có chi phí lắp đặt bảo trì lớn Về mặt học, điều quan trọng lượng laser không cung cấp cho vị trí dẫn đến chấn thương sâu vào mơ Vì lý 37 này, nên sử dụng xung ngắn cơng suất thấp để thực thủ thuật cách hiệu Các nguy khác laser bao gồm chấn thương khí quản, hình thành lỗ rị khí quản bỏng đường thở Lựa chọn sử dụng laser nên dựa kinh nghiệm kỹ bác sĩ phẫu thuật, vị trí giải phẫu tổn thương giải phẫu bệnh nhân Có hai loại laser khác độ chọn lọc chúng: laser cutting / ablating, chẳng hạn nhắm vào phân tử nước: laser Thulium 10.600 ‐nm CO2 2.013 ‐nm, nhắm vào phân tử hemoglobin: laser quang hóa, tia laser xung quang hóa (pulsed dye LaserPDL) 585-595 nm laser Kali‐ Titanyl-phosphate (KTP) 535 nm Laser sử dụng việc điều trị u nhú quản laser CO2 Nhiều khảo sát báo cáo laser CO2 sử dụng rộng rãi so với laser quang hóa Khả cắt laser CO2, với khả làm đơng, biến thành cơng cụ phổ biến Ngược lại , laser quang hóa phân tử nhắm mục tiêu hemoglobin vi tuần hồn mơ nhú có mạch máu cao có tác dụng cầm máu tốt so với laser CO2 Laser quang hóa cho thấy bảo tồn tốt mơ bình thường xung quanh Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu báo cáo vào năm 2004 laser CO2 có khả gây tổn thương mô sâu so với laser quang hóa So sánh hai loại laser quang hóa khác nhau, hemoglobin hấp thụ bước sóng laser KTP mạnh bước sóng PDL, dẫn đến đơng máu tổn thương mơ lân cận Do đó, laser KTP sử dụng rộng rãi PDL để loại bỏ u nhú Kuet et al điều tra hiệu phẫu thuật ly giải mạch laser quang hoá KTP PDL điều trị u nhú quản Nghiên cứu hồi 38 cứu bao gồm 68 trường hợp KTP 13 trường hợp PDL, thấy hai cải thiện đáng kể chất lượng sống, mức độ nghiêm trọng u nhú quản nhu cầu can thiệp phẫu thuật gây mê toàn thân khoảng thời gian 18 tháng theo dõi Laser KTP Laser PDL VII.1.3 Hummer (microdebriders) Hummer trở nên phổ biến rủi ro liên quan đến việc sử dụng laser tốc độ laser chậm cần loại bỏ tổn thương cồng kềnh Hummer mang lại khả phá hủy đồng thời lưỡi quay nhanh hút chọn lọc mô bị ảnh hưởng Trên thực tế, hummer thường sử dụng kết hợp với laser Trước tiên, hummer loại bỏ phần lớn u nhú, sau laser cung cấp khả cầm máu điều trị xác khối u khơng cuống Ưu điểm hummer so với laser dụng cụ lạnh bao gồm thời gian hoạt động ngắn khơng có tổn thương nhiệt Một số nghiên cứu Pasquale Patel hummer có lợi laser CO2 làm giảm thời gian phẫu thuật, giảm mức độ đau sau phẫu thuật, cải thiện chất lượng giọng nói, giảm chi phí điều trị 39 VII.2 Điều trị bổ trợ Phẫu thuật phương thức điều trị cho u nhú quản; nhiên, khoảng 20% bệnh nhân u nhú quản cần điều trị bổ trợ riêng phẫu thuật khơng thể kiểm soát bệnh Một khảo sát bác sĩ phẫu thuật thường cân nhắc điều trị bổ trợ bệnh nhân phẫu thuật - lần năm, định thực tế không đưa cụ thể Ví dụ, chuyên gia trẻ tuổi có nhu cầu cao giọng nói, liệu pháp bổ trợ sử dụng sớm Các chất bổ trợ có chế bao gồm điều hòa miễn dịch, phá vỡ chép HPV, kiểm soát viêm ngăn ngừa hình thành mạch máu Tuy nhiên, tính chất chữa tiệt u nhú quản, liệu pháp coi bổ trợ cho phẫu thuật Ngoài ra, số liệu pháp đánh giá nghiên cứu theo nhóm trường hợp nhỏ cần thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mạnh để đánh giá đầy đủ hiệu chúng quản lý u nhú quản VII.2.1 Interferon (IFN) 40 Liệu pháp Interferon (IFN) phương pháp điều trị bổ trợ toàn thân sử dụng để quản lý u nhú quản Interferon protein giải phóng từ bạch cầu để đáp ứng với nhiều loại kích thích, bao gồm nhiễm virus, điều chỉnh tăng sản xuất kháng nguyên kích hoạt tế bào miễn dịch Điều trị IFN điều trị u nhú quản gây tranh cãi Một nhóm báo cáo 117 số 160 (73,1%) bệnh nhân điều trị thuốc bổ trợ IFN-alpha 2b có đáp ứng hồn tồn phần đo theo mức độ tái phát Ngược lại, nhóm khác cho thấy giảm tốc độ tăng trưởng ban đầu u nhú từ điều trị IFN ‐alpha sáu tháng đầu sau điều trị không bền trở nên không đáng kể sáu tháng sau điều trị Điều trị tái tổ hợp IFN‐alpha khơng cịn thị trường thay pegylated IFN‐alpha 2a (peg ‐IFN ‐alpha 2a) Một nghiên cứu điều trị cho 11 bệnh nhân AO-RRP peg-IFN-alpha 2a kết hợp với yếu tố kích thích bạch cầu đơn nhân bạch cầu hạt (GM-CSF) thấy 11/11 (100%) cho thấy không tái phát sau 12 tháng theo dõi Tác dụng phụ liệu pháp IFN bao gồm rối loạn thần kinh, rối loạn tâm thần, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, rụng tóc sốt Mặc dù có số chứng tích cực liệu pháp IFN bổ trợ, sử dụng xuất thuốc bổ trợ tiêm bắp, cidofovir bevacizumab, có tác dụng phụ chỗ toàn thân VII.2.2.Cidofovir Cidofovir chất tương tự nucleotide cytosine ngăn chặn chép virus DNA cách ức chế DNA polymerase virus Cơ chế hoạt động chống lại HPV chưa hiểu rõ, người ta giả thuyết hoạt động cách tăng cường hệ thống miễn dịch gây chết tế bào theo chương trình Tiêm cidofovir vào tổn thương cho thấy dung nạp tốt, với độc tính tồn thân hạn chế Các thử nghiệm bệnh nhân điều trị cidofovir tiêm vào tổn thương cho thấy thoái hóa bệnh u nhú rõ rệt thuyên giảm bệnh hồn tồn nhóm trẻ em người lớn Một nhóm nghiên cứu hiệu cidofovir tiêm vào tổn thương sau phẫu thuật cắt bỏ 16 bệnh nhân JO-RRP tìm thấy tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 75%, với bệnh ổn định mức trung bình 33,6 tháng Trong nghiên cứu, Cidofovir tiêm tổn thương kết hợp phẫu thuật 19 bệnh nhân AO-RRP gây tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 89%, với bệnh ổn định mức trung bình 24 tháng Điều thú vị Broekema Dikker báo cáo số 188 (2,7%) bệnh nhân tiêm tổn thương cidofovir phát triển loạn sản Theo khảo sát năm 2013, 74 bác sĩ phẫu thuật quản 41 sử dụng cidofovir để điều trị u nhú quản, cidofovir bắt đầu cần phẫu thuật cắt bỏ sau hai đến ba tháng VII.2.3.Bevacizumab Bevacizumab kháng thể nhân tạo đơn dòng tái tổ hợp, ngăn chặn hình thành mạch máu cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF A) Được FDA chấp thuận vào năm 2004, chất ức chế hình thành mạch có sẵn Mỹ sử dụng chất bổ trợ cho hóa trị liệu bệnh ung thư di Rahbar et al tiến hành nghiên cứu hồi cứu để xác định vai trò VEGF A sinh bệnh học bệnh nhân RRP Biểu mạnh mRNA - VEGF ghi nhận biểu mô vảy 12 bệnh nhân RRP biểu mạnh VEGFR VEGFR ghi nhận tế bào nội mô mạch máu u nhú Những quan sát cung cấp lý để đánh giá việc sử dụng bevacizumab bệnh lý u nhú quản Một số nghiên cứu bevacizumab tương đối an tồn hiệu nhóm trẻ em người lớn Sidell cộng điều trị cho tám bệnh nhân JO-RRP cách làm suy giảm u nhú laser KTP, sau dùng bevacizumab tiêm tĩnh mạch với liều 14,25 mg khoảng thời gian từ đến tuần Điểm số Derkay trung bình giảm 58% sau điều trị nữa, thời gian lần phẫu thuật tăng lên gấp đôi VII.2.4.Celecoxib Celecoxib thuốc chống viêm không steroid chọn lọc COX-2 sử dụng để kiểm soát đau viêm liên quan đến viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, kinh nguyệt đau định đau cấp tính mãn tính khác Sự biểu mức COX quan sát thấy bệnh nhân u nhú quản gia tăng đề xuất hậu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) phosphatidylinositol kinase (PI-3K) Năm 2009, Lims cho thấy thành công điều trị bệnh nhân u nhú quản kết hợp celecoxib erlotinib (một chất ức chế tyrosine kinase) với liều 400 mg ngày 150 mg ngày, tương ứng Bệnh nhân phẫu thuật nhận cidofovir tiêm tĩnh mạch, tỉ lệ tái phát tăng nhanh bệnh cô bắt đầu liên quan đến phế quản phế quản thùy Bệnh nhân phẫu thuật nội soi phế quản theo dõi tháng sau điều trị erlotinib / celecoxib đáng ngạc nhiên, khơng có chứng bệnh tái phát Nghiên cứu an toàn hiệu celecoxib bệnh nhân u nhú quản trẻ em người lớn hoàn thành gần Mục tiêu 42 thử nghiệm xác định hiệu đáp ứng celecoxib so với nội soi thông thường điều trị phẫu thuật Tất bệnh nhân nghiên cứu đánh giá gây mê toàn thân mức độ nghiêm trọng bệnh khoảng thời gian ba tháng vòng 30 tháng; u nhú có mặt thời điểm đánh giá phẫu thuật cắt bỏ Bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị sớm muộn Bệnh nhân nhóm điều trị sớm nhận 12 tháng 400 mg (người lớn), 200 mg (cân nặng trẻ em lớn 25 kg) 100 mg (cân nặng trẻ em từ 12 đến 25 kg) celecoxib ngày, sau 12 tháng dùng giả dược ngày Nhóm điều trị muộn nhận giả dược hàng ngày 12 tháng đầu, sau dùng celecoxib hàng ngày 12 tháng thứ hai Dữ liệu kết thúc nghiên cứu cho thấy điều trị celecoxib không ảnh hưởng đến thay đổi phần trăm trung bình tốc độ tăng trưởng u nhú phép đo 12 tháng so với đường sở (p = 0,57) Phân tích kết thứ phát cho thấy khơng làm giảm tốc độ tăng trưởng u nhú so sánh tuổi (tuổi vị thành niên so với người lớn khởi phát, p = 1,00), giới tính (nam so với nữ, p> 0,3) phân nhóm HPV (HPV6 so với HPV11, p > 0,5) VII.2.5.Thuốc ức chế PD Protein chết tế bào lập trình (Programmed cell death protein 1PD 1), diện bề mặt bạch cầu, điều hòa âm tính hệ thống miễn dịch liên kết với chất gắn PD-L1 PD-L2 tế bào trình diện kháng nguyên (APCs); PD-L1 chứng minh biểu cao ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ (HNSCC) liên quan đến HPV Chất ức chế PD-1, pembrolizumab, ngăn chặn tương tác PD chất gắn có hiệu lâm sàng nhiều khối u tiến triển, bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ liên quan đến HPV Hoạt động chống lại HNSCC liên quan đến HPV khiến nhà điều tra bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II để đánh giá hiệu pembrolizumab u nhú quản Bệnh nhân RRP nhận 200 mg pembrolizumab dạng truyền tĩnh mạch 30 phút ba tuần vào ngày chu kỳ, sau tất thủ tục đánh giá hoàn thành Điều phù hợp với tiêu chuẩn dùng thuốc điều trị HNSCC tái phát di VII.2.6.Vắc xin HPV Có lẽ phát triển thú vị việc quản lý RRP phịng ngừa thơng qua tiêm chủng HPV Vắc-xin ngừa bệnh HPV bậc bốn, Gardasil, có hoạt tính chống lại hai loại HPV nguy thấp loại 11 loại HPV nguy cao 16 18 Vì HPV6 HPV11 yếu tố nguyên chủ yếu RRP, vắc-xin bốn yếu tố sử dụng để quản lý u nhú 43 quản Forster et al sử dụng vắc-xin bốn yếu tố để điều trị cho cậu bé hai tuổi bị JO nặng-RRP Tình trạng cậu bé ổn định sau chủng ngừa lần thứ ba không cần phẫu thuật 10 tháng Young et al tiến hành xem xét biểu đồ hồi cứu 20 bệnh nhân RRP điều trị Gardasil báo cáo 13/20 (65%) bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn thuyên giảm phần, với mức tăng 3,1 tháng thời gian can thiệp phẫu thuật Một nghiên cứu khác 11 AO‐RRP báo cáo gia tăng thời gian trung bình can thiệp phẫu thuật từ 271 đến 537 ngày (p = 0,03) giảm ca phẫu thuật trung bình năm từ 2,16 xuống 0,93 (p = 0,02) sau tiêm vắc-xin Một tổng quan hệ thống gần bảy nghiên cứu điều tra vai trò việc tiêm vắc-xin ngừa bệnh HPV bốn yếu tố để phòng ngừa thứ phát RRP Tất bảy báo cáo trường hợp nghiên cứu điều trị RRP tích cực tiêm vắc-xin ngừa bệnh HPV bậc bốn báo cáo khoảng cách tăng ca phẫu thuật giảm tái phát Ngoài ra, nghiên cứu tiêm vắc-xin bốn yếu tố bệnh nhân RRP có kết dương tính HPV DNA với mức mức độ thấp kháng thể HPV làm tăng kháng thể HPV6 kháng thể HPV11 Những báo cáo trường hợp loạt nghiên cứu nhỏ cho thấy kết đáng khích lệ; nhiên, thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát đa trung tâm cần thiết để đánh giá đầy đủ hiệu việc tiêm vắc-xin HPV loại vắc-xin trị liệu dân số RRP Hiện tại, Trung tâm kiểm sốt phịng ngừa dịch bệnh (CDC) khuyến cáo loại vắc-xin mới, Gardasil Xu hướng việc tiêm vắc-xin rộng rãi cho phụ nữ trước tuổi vị thành niên làm giảm thêm tình trạng nhiễm mụn cóc phận sinh dục Điều kỳ vọng làm giảm tỷ lệ nhiễm HPV quản thứ phát cho trẻ sơ sinh thông qua truyền HPV dọc và, lần lượt, làm giảm JO-RRP tỷ lệ RRP tổng thể VII.2.7.Chất bổ trợ khác Các cách tiếp cận bổ trợ khác cố gắng để quản lý RRP, với số thành công lâm sàng Gefitinib, chất ức chế tyrosine kinase EGFR, sử dụng trường hợp RRP đe dọa tính mạng tất phương pháp điều trị khác hết hiệu lực Trường hợp đặc biệt nam giới da đen 14 tuổi Ông trải qua phẫu thuật mở khí quản lúc ba tháng rưỡi RRP lan rộng kết hợp với HPV11 sau đó, bệnh tái phát với chứng hẹp đường thở hoàn toàn kéo dài đến khí quản phế quản Ơng điều trị IFN-alpha 2a ông bị tăng huyết áp, hội chứng thận hư suy thận tám tuổi Nỗ lực kiểm soát bệnh phẫu thuật cắt bỏ chỗ, ribavirin uống hít (thuốc kháng vi-rút), indole-3-carbinol PDT 44 thất bại, sử dụng cidofovir suy thận Sau điều trị phẫu thuật tắc nghẽn đường thở đe dọa tính mạng, gefitinib dùng với liều 250 mg hai lần ngày 11 tháng u nhú anh bộc lộ mức EGFR ngày đe dọa đến tính mạng Các phẫu thuật giảm đáng kể từ 15 phẫu thuật ba tháng trước điều trị gefitinib xuống phẫu thuật ba tháng điều trị gefitinib, với độc tính chấp nhận Báo cáo trường hợp thú vị cho thấy thuốc ức chế EGFR cung cấp liệu pháp thứ hai RRP dương tính EGFR VIII KẾT LUẬN U nhú quản bệnh mạn tính khó kiểm sốt khơng thể đốn trước tái phát mức độ hoạt động Y văn ủng hộ HPV 6/11 xâm nhập vào biểu mô đáy gây rối loạn chức miễn dịch chỗ, dẫn đến u nhú lành tính Hiện chưa rõ chế miễn dịch để lý giải số bệnh nhân u nhú quản bệnh nặng BN khác Có chứng cho thấy tần số số alen HLA vắng mặt số thụ thể miễn dịch bẩm sinh khiến người phát triển u nhú quản, liên quan đến xâm lấn bệnh Nghiên cứu xây dựng để hỗ trợ quan niệm virus gây u nhú quản gây suy giảm miễn dịch thực nghiệm, đó, lấy lại chức tế bào TH1 cách tiếp cận dễ dàng để ngăn ngừa nhiễm trùng dai dẳng Hiện tại, U nhú quản quản lý phẫu thuật cắt bỏ chủ yếu Các công cụ bao gồm hummer, hữu ích để loại bỏ bệnh tích cồng kềnh laser quang hóa laser KTP, hữu ích cho việc nhắm mục tiêu xác vào mô bệnh lý, thường sử dụng phẫu thuật u nhú quản Khi phẫu thuật không đủ để kiểm sốt q trình điều trị bệnh, liệu pháp dược lý bổ trợ sử dụng IFN-alpha chiến lược điều trị sớm để tăng cường hệ thống miễn dịch bệnh nhân u nhú quản; nhiên, tác dụng phụ toàn thân IFN-alpha hạn chế sử dụng liệu pháp bổ trợ, xu hướng chuyển sang dùng bevacizumab cidofovir Các chất điều hòa miễn dịch, pembrolizumab, kháng kháng thể PD-1, cho thấy hoạt động chống lại HNSCC liên quan đến HPV Hơn nữa, vắc-xin HPV cho thấy lợi ích điều trị, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cần thiết để đánh giá hiệu vắc-xin HPV để giảm tỷ lệ tái phát u nhú Do tỷ lệ u nhú quản thấp, việc có đủ số lượng bệnh nhân khó khăn cho nghiên cứu thể chế nhất; đó, thử nghiệm lâm sàng lớn, đa trung 45 tâm yêu cầu để đánh giá hiệu vắc-xin HPV Tiêm vắc-xin HPV định kỳ trẻ em trước tuổi vị thành niên kỳ vọng làm giảm tỷ lệ mắc u nhú quản cách giảm tỷ lệ mắc mụn cóc sinh dục HPV gây ra, làm giảm lây truyền HPV theo chiều dọc cho trẻ sơ sinh Tóm lại, u nhú quản điều trị triệt để với phương thức điều trị Các liệu pháp bổ trợ sử dụng phẫu thuật khơng thể kiểm sốt bệnh hiệu điều trị giới hạn việc tăng khoảng thời gian lần phẫu thuật Nghiên cứu bổ sung tương tác HPV nguy thấp hệ thống miễn dịch quan trọng dẫn đến phát triển phương pháp điều hòa miễn dịch để quản lý bệnh nhân u nhú quản tốt IX TÀI LIỆU THAM KHẢO Cummings Otolaryngology Head and Neck Surgery, P3142-3157 R Ivancic, H Iqbal, B deSilva et al (2018), Current and future management of recurrent respiratory papillomatosis, Laryngoscope Investig Otolaryngol 3(1), 22-34 Đặc điểm lâm sàng mô - bệnh học, điều trị u nhú quản người lớn Bệnh viện Tai mũi họng trung ương/ Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II – Nguyễn Thị Minh Tâm - 2004 Nghiên cứu lâm sàng HPV u nhú quản/ Luận Văn Tiến sĩ Y Học - Nguyễn Thị Hải Yến Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi tỷ lệ nhiễm Human Papilloma Vius u nhú quản người lớn - Trịnh Thị Hồng Loan Đối chiếu đặc điểm lâm sàng,kết mô bệnh học u nhú quản người lớn kết điều trị phương pháo nội soi vi phẫu Luận Văn Thạc sĩ y học - Ma Chính Lâm 46 ... m? ?u hồng, mọc thành chùm xuất nhi? ?u vị trí quản, u có xu hướng lan rộng xuống hạ mơn, khí, phế quản vị trí khác ngồi quản - Soi quản: mang lại nhi? ?u giá trị chẩn đoán đi? ?u trị bệnh u nhú quản. .. nhiên, u nhú quản tốn khó chưa có lời giải trọn vẹn Em thực grandround nhằm mục ti? ?u: Mô tả đặc điểm lâm sàng u nhú quản Mô tả số phương pháp đi? ?u trị u nhú quản I I.1 GIẢI PH? ?U VÀ SINH LÝ THANH QUẢN... thời gian ph? ?u thuật, giảm mức độ đau sau ph? ?u thuật, cải thiện chất lượng giọng nói, giảm chi phí đi? ?u trị 39 VII.2 Đi? ?u trị bổ trợ Ph? ?u thuật phương thức đi? ?u trị cho u nhú quản; nhiên, khoảng