VI.1. Chẩn đoán xác định
- Tiền sử bệnh sử:
- Triệu chứng cơ năng: khàn tiếng, có thể có KTTQ hoặc không.
- Triệu chứng thực thể: Soi thanh quản gián tiếp hoặc trực tiếp thấy hình ảnh khối u.
- Mô bệnh học: là tiêu chuẩn quan trọng cho chẩn đốn xác định. Sẽ thấy hình ảnh tổn thương vi thể của UNTQ như đã mơ tả.
VI.2. Chẩn đốn phân biệt
U nhú thanh quản cần được chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lý thanh quản khác thông qua nội soi như:
- Polype dây thanh: một khối duy nhất màu hồng đỏ, chân bám gọn ở dây thanh.
- Ung thư thanh quản giai đoạn đầu: thường ở một bên thanh quản, dấu hiệu thâm nhiễm dây thanh.
- U hạt viêm do đặt nội khí quản lâu ngày: thường ở 1/3 sau dây thanh, bề mặt u nhẵn.
- U tinh bột thanh quản.
- Giang mai di truyền thâm nhiễm dạng sùi: hiện nay hiếm gặp.
Tuy nhiên dể chẩn đoán phân biệt cuối cùng cũng vẫn phải dựa vào kết quả giải phẫu bệnh.
VII. ĐIỀU TRỊ
Hiện tại, do chúng ta chưa có thuốc điều trị đặc hiệu cho HPV nên các phương pháp hiện tại mang tính chất điều trị triệu chứng, có tính chất tạm thời trong khi chờ đợi bệnh thối triển.
- Điều trị ngoại khoa với mục tiêu làm thơng thống đường thở, bảo tồn được cấu trúc, khôi phục chức năng phát âm của dây thanh.
- Điều trị nội khoa bằng thuốc uống, thuốc bôi tại chỗ bằng phương pháp miễn dịch học để làm chậm tái phát u.
VII.1.Điều trị ngoại khoa
Mục tiêu của phẫu thuật:
Bảo tồn chất lượng giọng nói và sự thơng thống đường thở. Ở những BN nặng cịn thêm mục tiêu ngăn chặn sự lây lan của u nhú ở đường hơ hấp dưới.
Loại bỏ hồn tồn khơng nhất thiết là mục tiêu, vì HPV được cho là có thể khơng hoạt động trong các tế bào biểu mô thanh quản cho dù có thể nhìn thấy u nhú hoạt động hay không.
Nguyên tắc chung:
Cắt bỏ u nhú rộng rãi từ nhiều vị trí khơng những khơng đáp ứng được mục tiêu về bảo tồn giọng nói và đường thở mà cịn khơng làm giảm tỷ lệ tái phát. Trên thực tế, phẫu thuật cắt bỏ tích cực có thể phản tác dụng, trong đó tổn thương ở bề mặt niêm mạc có liên quan đến tăng biểu hiện của vi-rút HPV trong các tế bào bị nhiễm vi-rút gần đó.
Cắt bỏ tích cực cũng được chống chỉ định trong bối cảnh bệnh liên quan đến mép trước hoặc mép sau; những vị trí này thường yêu cầu cắt bỏ theo nhiều giai đoạn hoặc loại bỏ gần hoàn toàn u nhú. Phương pháp này bảo tồn chức năng bằng cách ngăn chặn sự hình thành màng và sẹo ở phần mép trước gây khó nói , và tại vị trí mép sau gây tắc nghẽn đường thở. Điều thú vị là, một nghiên cứu hồi cứu trên 29 bệnh nhân đã phát hiện ra rằng các vị trí tái phát phổ biến nhất là vùng mép trước, hạ thanh mơn, thượng thanh mơn, và các vị trí này có xu hướng tương quan chặt chẽ với mật độ tuyến dưới niêm mạc. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tái phát tại các vị trí này được kiểm sốt bằng cách cắt bỏ các tuyến dưới niêm mạc và mô sẹo từ các phẫu thuật trước đó.
Mở khí quản thường được dành riêng cho những bệnh nhân mắc bệnh nặng có khả năng gây tắc đường thở, vì các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phẫu thuật mở khí quản cung cấp một vị trí cho sự xâm lấn nhanh chóng và lây lan u nhú. Nếu việc mở khí quản là khơng thể tránh khỏi, việc rút canulla được khuyên ngay khi bệnh được kiểm soát và sự thơng thống của đường thở được duy trì.
Dụng cụ phẫu thuật: sự phát triển của phẫu thuật u nhú thanh quản đi theo sự khát triển các loại dụng cụ phẫu thuật, từ các dụng cụ lạnh cho đến laser và hummer
VII.1.1. Dụng cụ lạnh
Các loại dụng cụ lạnh có nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ biến chứng và giảm chất lượng giọng nói so với laser theo 1 số nghiên cứu. Tuy nhiên sự khác biệt này có thể phụ thuộc rất nhiều vào kỹ năng của phẫu thuật viên. Việc kết hợp laser và dụng cụ lạnh có thể mang lại kết quả tốt hơn.
VII.1.2.Laser
Phẫu thuật laser có ưu và nhược điểm trong việc loại bỏ u nhú thanh quản. Laser có đặc tính cầm máu tốt hơn và dễ thao tác hơn so với dụng cụ lạnh. Tuy nhiên, quy trình laser địi hỏi nhiều nhân viên hơn để đảm bảo hiệu quả và an tồn và có chi phí lắp đặt và bảo trì lớn hơn.
Về mặt cơ học, điều quan trọng là năng lượng laser khơng được cung cấp cho cùng một vị trí vì nó có thể dẫn đến chấn thương sâu vào mơ . Vì lý
do này, nên sử dụng xung ngắn nhất và cơng suất thấp nhất có thể để thực hiện thủ thuật một cách hiệu quả. Các nguy cơ khác của laser bao gồm chấn thương khí quản, hình thành lỗ rị khí quản và bỏng đường thở. Lựa chọn sử dụng laser nên dựa trên kinh nghiệm và kỹ năng của bác sĩ phẫu thuật, vị trí giải phẫu của tổn thương và giải phẫu bệnh nhân.
Có hai loại laser khác nhau về độ chọn lọc của chúng: laser cutting / ablating, chẳng hạn như nhắm vào phân tử nước: laser Thulium 10.600 nm‐ CO2 và 2.013 nm, ‐ và nhắm vào phân tử hemoglobin: laser quang hóa, như tia laser xung quang hóa (pulsed dye LaserPDL) 585-595 nm và các laser Kali Titanyl-phosphate (KTP) 535 nm. ‐
Laser đầu tiên được sử dụng trong việc điều trị u nhú thanh quản là laser CO2. Nhiều cuộc khảo sát báo cáo rằng laser CO2 được sử dụng rộng rãi hơn so với laser quang hóa. Khả năng cắt của laser CO2, cùng với khả năng làm đông, đã biến nó thành một cơng cụ phổ biến. Ngược lại , laser quang hóa phân tử nhắm mục tiêu hemoglobin trong vi tuần hồn của mơ nhú có mạch máu cao và có thể có tác dụng cầm máu tốt hơn so với laser CO2. Laser quang hóa cũng cho thấy bảo tồn tốt hơn các mơ bình thường xung quanh. Tuy nhiên, một nhóm nghiên cứu đã báo cáo vào năm 2004 rằng laser CO2 ít có khả năng gây tổn thương mơ sâu hơn so với laser quang hóa.
So sánh hai loại laser quang hóa khác nhau, hemoglobin hấp thụ bước sóng laser KTP mạnh hơn bước sóng PDL, dẫn đến đơng máu và tổn thương mơ lân cận ít hơn. Do đó, laser KTP được sử dụng rộng rãi hơn PDL để loại bỏ u nhú. Kuet et al. đã điều tra hiệu quả của cả phẫu thuật ly giải mạch bằng laser quang hoá KTP và PDL trong điều trị u nhú thanh quản. Nghiên cứu hồi
cứu bao gồm 68 trường hợp KTP và 13 trường hợp PDL, và thấy rằng cả hai đều cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống, mức độ nghiêm trọng của u nhú thanh quản và nhu cầu can thiệp phẫu thuật dưới gây mê toàn thân trong khoảng thời gian 18 tháng theo dõi.
Laser KTP Laser PDL
VII.1.3. Hummer (microdebriders)
Hummer đã trở nên phổ biến hơn do những rủi ro có thể liên quan đến việc sử dụng laser và tốc độ của laser khá chậm khi cần loại bỏ các tổn thương cồng kềnh. Hummer mang lại khả năng phá hủy đồng thời bằng lưỡi quay nhanh và hút chọn lọc mô bị ảnh hưởng. Trên thực tế, hummer thường được sử dụng kết hợp với laser. Trước tiên, hummer loại bỏ phần lớn u nhú, sau đó laser cung cấp khả năng cầm máu và hơn thế nữa điều trị chính xác các khối u không cuống. Ưu điểm của hummer so với laser và dụng cụ lạnh bao gồm thời gian hoạt động ngắn hơn và khơng có tổn thương nhiệt. Một số nghiên cứu của Pasquale hoặc của Patel đã chỉ ra hummer có lợi thế hơn laser CO2 khi làm giảm thời gian phẫu thuật, giảm mức độ đau sau phẫu thuật, cải thiện chất lượng giọng nói, và giảm chi phí điều trị.
VII.2. Điều trị bổ trợ
Phẫu thuật là phương thức điều trị chính cho u nhú thanh quản; tuy nhiên, khoảng 20% bệnh nhân u nhú thanh quản cần điều trị bổ trợ vì chỉ riêng phẫu thuật khơng thể kiểm sốt được bệnh. Một cuộc khảo sát chỉ ra rằng các bác sĩ phẫu thuật thường cân nhắc điều trị bổ trợ ở bệnh nhân phẫu thuật hơn 3 - 4 lần mỗi năm, nhưng chỉ định thực tế không được đưa ra cụ thể. Ví dụ, ở những chuyên gia trẻ tuổi có nhu cầu cao về giọng nói, liệu pháp bổ trợ có thể được sử dụng sớm hơn. Các chất bổ trợ hiện tại có một các cơ chế bao gồm điều hòa miễn dịch, phá vỡ sự sao chép của HPV, kiểm sốt viêm và ngăn ngừa sự hình thành mạch máu. Tuy nhiên, do tính chất khơng thể chữa tiệt căn được của u nhú thanh quản, những liệu pháp này chỉ có thể được coi là bổ trợ cho phẫu thuật. Ngồi ra, một số liệu pháp này chỉ được đánh giá trong các nghiên cứu theo nhóm hoặc trường hợp nhỏ và cần các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mạnh hơn để đánh giá đầy đủ hiệu quả của chúng trong quản lý u nhú thanh quản.
Liệu pháp Interferon (IFN) là một trong những phương pháp điều trị bổ trợ toàn thân đầu tiên được sử dụng để quản lý u nhú thanh quản. Interferon là các protein được giải phóng từ bạch cầu để đáp ứng với nhiều loại kích thích, bao gồm nhiễm virus, điều chỉnh tăng sản xuất kháng nguyên và kích hoạt tế bào miễn dịch. Điều trị bằng IFN trong điều trị u nhú thanh quản đang gây tranh cãi. Một nhóm báo cáo rằng 117 trong số 160 (73,1%) bệnh nhân được điều trị bằng thuốc bổ trợ IFN-alpha 2b có đáp ứng hồn tồn hoặc một phần được đo theo mức độ tái phát. Ngược lại, một nhóm khác cho thấy rằng sự giảm tốc độ tăng trưởng ban đầu của u nhú từ điều trị bằng IFN ‐alpha trong sáu tháng đầu sau điều trị không bền và trở nên không đáng kể trong sáu tháng sau điều trị. Điều trị tái tổ hợp IFN alpha khơng cịn nữa‐ trên thị trường và đã được thay thế bằng pegylated IFN alpha 2a (peg IFN alpha 2a). Một‐ ‐ ‐ nghiên cứu đã điều trị cho 11 bệnh nhân AO-RRP bằng peg-IFN-alpha 2a kết hợp với yếu tố kích thích bạch cầu đơn nhân bạch cầu hạt (GM-CSF) và thấy rằng 11/11 (100%) cho thấy không tái phát sau 12 tháng theo dõi. Tác dụng phụ của liệu pháp IFN bao gồm rối loạn thần kinh, rối loạn tâm thần, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, rụng tóc và sốt. Mặc dù có một số bằng chứng tích cực về liệu pháp IFN bổ trợ, nhưng nó hiếm khi được sử dụng do sự xuất hiện của thuốc bổ trợ tiêm bắp, như cidofovir và bevacizumab, có ít tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân.
VII.2.2.Cidofovir
Cidofovir là một chất tương tự nucleotide cytosine ngăn chặn sự sao chép của virus DNA bằng cách ức chế DNA polymerase của virus. Cơ chế hoạt động của nó chống lại HPV vẫn chưa được hiểu rõ, mặc dù người ta đã giả thuyết rằng nó hoạt động bằng cách tăng cường hệ thống miễn dịch hoặc gây ra chết tế bào theo chương trình. Tiêm cidofovir vào tổn thương cho thấy sự dung nạp khá tốt, với độc tính tồn thân hạn chế. Các thử nghiệm ở những bệnh nhân được điều trị bằng cidofovir tiêm vào tổn thương đã cho thấy sự thối hóa bệnh u nhú rõ rệt cũng như thun giảm bệnh hồn tồn ở cả nhóm trẻ em và người lớn. Một nhóm nghiên cứu về hiệu quả của cidofovir tiêm vào tổn thương sau phẫu thuật cắt bỏ ở 16 bệnh nhân JO-RRP và tìm thấy tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 75%, với bệnh ổn định ở mức trung bình 33,6 tháng. Trong một nghiên cứu, Cidofovir tiêm tổn thương kết hợp phẫu thuật ở 19 bệnh nhân AO-RRP gây ra tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 89%, với bệnh ổn định ở mức trung bình 24 tháng. Điều thú vị là Broekema và Dikker đã báo cáo rằng 5 trong số 188 (2,7%) bệnh nhân được tiêm tổn thương cidofovir phát triển loạn sản. Theo khảo sát năm 2013, 74 bác sĩ phẫu thuật thanh quản
sử dụng cidofovir để điều trị u nhú thanh quản, cidofovir có thể được bắt đầu khi cần phẫu thuật cắt bỏ sau mỗi hai đến ba tháng.
VII.2.3.Bevacizumab
Bevacizumab là một kháng thể nhân tạo đơn dịng tái tổ hợp, ngăn chặn sự hình thành mạch máu bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGF A). Được FDA chấp thuận vào năm 2004, đây là chất ức chế sự hình thành mạch đầu tiên có sẵn ở Mỹ và được sử dụng như một chất bổ trợ cho hóa trị liệu trong bệnh ung thư di căn. Rahbar et al. đã tiến hành một nghiên cứu hồi cứu để xác định vai trò của VEGF A trong sinh bệnh học của bệnh nhân RRP. Biểu hiện mạnh của mRNA - VEGF đã được ghi nhận trong biểu mô vảy của cả 12 bệnh nhân RRP và biểu hiện mạnh của VEGFR 1 và VEGFR 2 đã được ghi nhận trong các tế bào nội mô của các mạch máu của u nhú. Những quan sát này cung cấp lý do để đánh giá việc sử dụng bevacizumab trong bệnh lý u nhú thanh quản. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bevacizumab tương đối an tồn và hiệu quả trong cả nhóm trẻ em và người lớn. Sidell và cộng sự. đã điều trị cho tám bệnh nhân JO-RRP bằng cách làm suy giảm các u nhú bằng laser KTP, sau đó dùng bevacizumab tiêm tĩnh mạch với liều 14,25 mg trong khoảng thời gian từ 4 đến 6 tuần. Điểm số Derkay trung bình giảm 58% sau khi điều trị và hơn nữa, thời gian giữa các lần phẫu thuật đã tăng lên hơn gấp đôi.
VII.2.4.Celecoxib
Celecoxib là thuốc chống viêm không steroid chọn lọc COX-2 được sử dụng để kiểm soát cơn đau và viêm liên quan đến viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, kinh nguyệt đau và các chỉ định đau cấp tính và mãn tính khác. Sự biểu hiện quá mức của COX 2 đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân u nhú thanh quản và sự gia tăng này được đề xuất là hậu quả của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) và phosphatidylinositol 3 kinase (PI-3K). Năm 2009, Lims cho thấy thành công trong điều trị một bệnh nhân u nhú thanh quản bằng sự kết hợp celecoxib và erlotinib (một chất ức chế tyrosine kinase) với liều 400 mg mỗi ngày và 150 mg mỗi ngày, tương ứng. Bệnh nhân này đã được phẫu thuật và nhận được cidofovir tiêm tĩnh mạch, nhưng tỉ lệ tái phát tăng nhanh và bệnh của cô bắt đầu liên quan đến phế quản chính và phế quản thùy. Bệnh nhân được phẫu thuật nội soi phế quản theo dõi 3 tháng sau khi điều trị bằng erlotinib / celecoxib và đáng ngạc nhiên, khơng có bằng chứng nào về bệnh tái phát . Nghiên cứu về sự an toàn và hiệu quả của celecoxib ở cả bệnh nhân u nhú thanh quản ở trẻ em và người lớn đã được hoàn thành gần đây. Mục tiêu chính
của thử nghiệm này là xác định hiệu quả của đáp ứng celecoxib so với nội soi thông thường và điều trị phẫu thuật. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu này được đánh giá dưới gây mê toàn thân về mức độ nghiêm trọng của bệnh trong khoảng thời gian ba tháng trong vòng 30 tháng; bất kỳ u nhú nào có mặt tại thời điểm đánh giá đã được phẫu thuật cắt bỏ. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành các nhóm điều trị sớm và muộn. Bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm nhận được 12 tháng 400 mg (người lớn), 200 mg (cân nặng trẻ em lớn hơn 25 kg) hoặc 100 mg (cân nặng trẻ em từ 12 đến 25 kg) celecoxib mỗi ngày, sau đó 12 tháng dùng giả dược mỗi ngày. Nhóm điều trị muộn nhận được giả dược hàng ngày trong 12 tháng đầu, sau đó dùng celecoxib hàng ngày trong 12 tháng thứ hai. Dữ liệu khi kết thúc nghiên cứu cho thấy điều trị bằng celecoxib không ảnh hưởng đến thay đổi phần trăm trung bình của tốc độ tăng