Vai trò trị liệu kháng TNF trên Viêm khớp dạng thấp

Vai trò trị liệu kháng TNFa VKDT.Yếu tố dự đốn đáp ứng với Golimumab BSCK2 Đồn Thị Huyền Trân Trưởng khoa Cơ Xương Khớp- BV 115 Báo cáo tài trợ Janssen Cilag CP-120468 Nội dung Vai trò TNFα chế bệnh sinh VKDT Lịch sử đời kháng thể đơn dòng kháng TNFα Hiệu nhóm Kháng TNFα điều trị VKDT Dự đốn đáp ứng điều trị với Golimumab mơ hình đơn giản Tiến triển tự nhiên bệnh VKDT Giai đoạn tiền lâm sàng bao gồm nhiều giai đoạn đặc trưng kiểu hình lâm sàng riêng biệt Giai đoạn tiền lâm sàng có thời gian thay đổi (variable duration) Cope Best Practice Res Clin Rheum 2017;31:99-111 Con đường dẫn tham gia vào trình viêm Và phá hủy khớp VKDT • giai đoạn tiến triển bệnh: – – – – – • Truyền tín hiệu nội bào tăng sinh Tăng kết dính Viêm Tăng sinh mạch Giáng hóa chất phần tử liên quan – – – – – TNF-α IL-1 IL-6 MMP Cathepsins Khám phá yếu tố hoại tử u alpha (TNFa)  sTNF 1975 Carswell cộng phát yếu tố kích thích ly giải tmTNF khối u, tiêm endotoxin vào chuột đặt tên “yếu tố hoại tử u (TNF)”   TNF NC thấy:  Là chất điều hòa quan trọng đáp ứng viêm  Liên quan tới cảnh báo miễn dịch ly giải tế bào  Có dạng xuyên màng (tmTNF) hòa tan (sTNF) TNF tăng cao máu mơ  Khi có tình trạng viêm nhiễm khuẩn sau có chấn thương mô  Là cytokine xuất  Nồng độ tương quan với mức độ nặng nhiễm trùng Tiết Liên kết với • • • • • Đại thực bào tế bào đơn nhân Tế bào miễn dịch khác: bạch cầu đơn nhân trung tính, tế bào giết tự nhiên Các tế bào tế bào miễn dịch TNFR1 (p55) primarily Hầu hết loại tế bào Biểu Chức • • • Liên quan tới phản ứng viêm nhanh TNFR2 (p75) primarily Tế bào miễn dịch đặc biệt tế bào điều hòa lympho T • Tế bào nội mạc • Hạn chế mức độ phản ứng viêm nguyên mạnh kích thích nhiễm trùng vết nhân điều trị thương • Các NC từ 1980s 1990s cho thấy nồng độ TNF tăng lên bệnh lý không liên quan quan như: nhiễm trùng huyết, VKDT, Bệnh Crohn’s Melsheimer et al Biologics:Targets and Therapy 2019;13:139-178 Vai trò TNFa VKDT Tổng hợp cytokines tiền viêm Chemokines Tăng phản ứng viêm Đại thực bào Phân tử kết dính Tăng sinh tế bào TB nội mô Yếu tố phát triển TB nội mô thành mạch Tăng sinh mạch TNF Phản ứng viêm cấp Tăng CRP huyết TB gan Tổng hợp Metalloproteinase Thối hóa Sụn khớp TB màng hoạt dịch Trình diện RANKL TB mầm gây hủy xương Hủy xương Các câu hỏi thời điểm năm 1980  Với tính phức tạp hệ thống chất trung gian trình viêm: việc ức chế cytokine đơn lẻ TNFa có giúp giảm viêm có ý nghĩa LS hay không?  Brennan cộng sư tiến hành NC mẫu dịch lấy từ bao hoạt dịch -> đưa khái niệm dòng thác viêm TNF chất khởi đầu trình viêm  Làm để ức chế cytokine thế? Các kháng thể đơn dòng đối tượng nhắm đến chính, chưa đạt hiệu điều trị mong muốn   Tính sinh miễn dịch tiềm tàng mAb có ảnh hưởng tới việc sử dụng lâu dài? Câu hỏi trả lời vào 1992/1993 Elliot, Maini, Feldmann, cộng Viện Kennedy London sử dụng Remicade (được biết đến cA2) để khẳng định giả thuyết cho q trình viêm đóng vai trò bệnh VKDT có liên quan tới TNF ức chế cách block chúng Muller-Ladner et al Nat Clin Pract Rheum 2005;1:102-10 Melsheimer et al Biologics:Targets and Therapy 2019:13, pp139-178 CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ Các thuốc sinh học điều trị VKDT Gần 20 năm kinh nghiệm Enbrel: FEB 2000 Humira: SEP 2003 Anti-TNF Cimzia: OCT 2009 Remicade: MTX naïve Remicade: Signs and Simponi: Reduction of Joint patients Symptoms Damage + MTX naïve patients Remicade: Physical Simponi: Signs and Symptoms Function + Joint + Physical Function Damage Simponi Aria: Signs and Symptoms + Physical Function + Joint Damage 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Kineret: MAR 2002 Mabthera: JUL 2006 RoActemra: JAN 2009 Orencia: MAY 2007 Other Mode Of Action Kiểm soát bệnh hướng tới mục tiêu đạt lui bệnh 2010 ACR/EULAR Classification Criteria 1987 ACR Classification Criteria 2011 ACR/EULAR Remission Criteria Các thuốc sinh học điều trị VKDT Infliximab Remicade® Janssen Biol & Merck Monoclonal Ab IV mg/kg Golimumab Simponi® Janssen Biol & Merck Monoclonal Ab SC 50 mg Golimumab Simponi Aria® Janssen Biol & Merck Monoclonal Ab IV mg/kg q8 Etanercept Enbrel® Pfizer SC 25 mg x weekly or 50 mg weekly Adalimumab Humira® Abbott Monoclonal Ab SC 40 mg eow Certolizumab Cimzia® UCB Pegylated Fab fragment SC Anakinra Kineret® Amgen Human IL1-ra SC 100mg/ day Rituximab Mabthera® Roche Chimeric mab anti CD 20 IV 1000mg day & 15 Anti TNFα Receptor p75 fusion protein 400 mg at wks 0,2,4 followed by 200 mg q2 IV 10mg/kg weeks Abatacept Orencia® BMS CTLA4 – IgG1 recombinant human fusion protein 125mg/once weekly SC Tocilizumab RoActemra® Roche IV mg /kg / wks SC 162 mg qw Anti IL6 receptor monoclonal antibody Duy trì điều trị với Golimumab: Dữ liệu thực tế từ Nhật Bản • • 2.265 BN VKDT điều trị với thuốc sinh học thứ hai, thời gian theo dõi 18 tháng (2012-2014) 48 Golimumab có tỷ lệ bệnh nhân trì điều trị cao (100%) tháng 6,12,18, nhóm bn VKDT điều trị với thuốc sinh học đầu tiên, Study population Prescribed biologics Mahlich For internal anduse Sruamsiri only All marketing (2016) materials require local review before external use 48 Persistence rates and 95% confidence intervals per biologic 27 Rheumatic Diseases Portuguese Registry - RA Hiệu trì điều trị với Golimumab Bệnh nhân VKDT chưa điều trị với thuốc sinh học Kaplan-Meier survival curve for patients in GLM treatment with a FU of ≥52 Hiệu tuần 52* Weeks (n=93) • 38,3% bệnh nhân đạt lui bệnh (DAS28 ESR 0.22) (n=37) • • 35.2% bệnh nhân có điểm HAQ < 0,5 (n=54) Nồng độ CRP có liên quan đến thuyên giảm chức vận động (HAQ1.2 from any baseline score or an improvement of 0.6-1.2 from a baseline score ≤5.1 GLM: Golimumab Adapted from Combe et al Ann Rheum Dis 2014;73:1477-86 GO-MORE So sánh đáp ứng Golimumab phối hợp DMARDs cổ điển khác Đáp ứng Eular Tốt/trung bình đến tháng thứ 100 Percentage of Patients (%) 80 65 60 61 66 63 79 83 84 76 74 74 76 74 78 81 78 81 67 66 40 20 Tháng thứ Tháng t Tháng thứ GOL+MTX(n=1,681) GOL+MTX + HCQ/CQ/CQ phosphat e (n=4 33) GOL+MTX + LEF (n=216) GOL+MTX + SSZ (n=150) GOL+MTX + SSZ + HCQ/CQ/CQ phosphate (n=106) GOL+LEF only (n=303) *A good or moderate response was defined as DAS28-ESR improvement >1.2 from any baseline score or an improvement of 0.6-1.2 from a baseline score ≤5.1 GLM: Golimumab csDMARD: conventional synthetic DMARD Adapted from Combe et al Ann Rheum Dis 2014;73:1477-86; Suppl online GO-MORE Post-hoc Analyses Dự đoán hoạt tính bệnh thấp (LDA) sau lần tiêm Golimumab Ở tháng thứ (1 lần tiêm Golimumab), 16.6% đạt LDA 7.7% đạt lui bệnh Findings Non-significant factors Lower likelihood of LDA Greater likelihood of LDA Predictors (final regression model) Smoking, failed DMARDs, MTX dose, DD Female sex OR/p-value - 0.668/0.0016 Younger age 0.987/0.0029 Absence of comorbidities 1.470/0.0020 Lower BL TJC28 0.892/