Nghiên cứu mối liên quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCHCHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2022

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA RESISTIN, VISFATIN HUYẾT THANH VỚI MỘT SỐ NGUY CƠ TIM MẠCHCHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Chuyên ngành: Nội khoaMã số: 9 72 01 07

Tôi xin cam đoan luận án này là công trình nghiên cứu của riêng bảnthân tôi; các số liệu trong luận án hoàn toàn trung thực và chưa công bố trongbất kỳ công trình nào

Tác Giả

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy và Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y103, Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân y và các cơ quan của Học việnđã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Thị Phi Nga, Chủ nhiệm Bộmôn Khớp - Nội tiết; PGS TS Nguyễn Ngọc Châu, Phó Chủ nhiệm Bộ mônKhớp - Nội tiết; PGS TS Nguyễn Minh Núi, Phó Chủ nhiệm bộ môn Khớp -Nội tiết Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong học tập, thu thập số liệu vàđóng góp nhiều ý kiến quý báu cho bản luận án

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới hai thầy hướng dẫn luận án PGSTS Hoàng Trung Vinh, nguyên Chủ nhiệm khoa Thận và Lọc máu Bệnh việnQuân Y 103; GS TS Nguyễn Lĩnh Toàn, Trưởng phòng Sau đại học, Học việnQuân y đã gợi ý cho tôi ý tưởng, giao đề tài luận án và tận tình chỉ dẫn tôitrong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Nghệ An vàcác khoa lâm sàng, cận lâm sàng, các đồng nghiệp đã giúp đỡ và tạo điềukiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu tại bệnh viện Tôi xincảm ơn tiến sỹ Nguyễn Văn Hoàn, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Nội tiết NghệAn; Thạc sỹ Phan Thế Dũng, Phó Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Nghệ An đãgiúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu tại Bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Sinh lý bệnh đã giúp đỡ tôi trong quátrình thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã động viên tôi trong suốt quá trìnhhọc tập và thực hiện đề tài

Tôi xin dành sự biết ơn và tình cảm sâu nặng cho cha, mẹ, vợ và các contôi; những người đã luôn bên tôi trong lúc khó khăn, chia sẻ động viên tôitrong công việc và cuộc sống để tôi hoàn thành luận án

Hà Nội ngày tháng năm 2022

Lời cam đoanLời cảm ơnMục lục

Danh mục chữ viết tắtDanh mục bảng

Danh mục biểu đồDanh mục hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1 1 Đái tháo đường týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa 4

1 2 Tổng quan về mô mỡ và vai trò của của các adipocytokin 20

1 2 1 Chức năng nội tiết của mô mỡ 20

1 2 2 Cấu trúc, chức năng của resistin 24

1 2 3 Cấu trúc, chức năng của Visfatin 29

1 2 4 Phương pháp định lượng nồng độ resistin, visfatin và các yếu tố ảnh hưởngđến kết quả xét nghiệm 34

1 3 Mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với một số yếu tố nguy cơtim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 trên thế giới và trong nước.381 3 1 Các nghiên cứu về resistin trên thế giới 38

1 3 3 Các nghiên cứu tại Việt Nam 42

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2 1 Đối tượng nghiên cứu 44

2 1 1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 44

2 1 2 Tiêu chuẩn loại trừ 47

2 2 Phương pháp nghiên cứu 47

2 2 1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu: 47

2 2 2 Thiết kế nghiên cứu: 47

2 2 3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 48

2 2 4 Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu 48

2 3 Một số tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 60

2 3 1 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường 60

2 3 2 Một số chỉ số đánh giá nguy cơ tim mạch chuyển hóa dùng trong nghiêncứu 62

2 4 Xử lý số liệu 66

2 5 Đạo đức trong nghiên cứu 67

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 69

3 1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu 69

3 1 1 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 69

3 1 2 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 71

3 2 Kết quả các chỉ số nguy cơ tim mạch –Chuyển hóa ,chỉ số kháng insulin,cường tiết insulin , nồng độ resistin và visfatin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 82

3 2 1 Kết quả các chỉ số nguy cơ tim mạch –chuyển hóa, chỉ số kháng insulin,cường tiết insulin 82

3 2 2 Kết quả định lượng nồng độ resistin và visfatin huyết thanh ở bệnh nhânĐTĐ týp 2 90

yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 93

3 3 1 Mối liên quan giữa nồng độ resistin và Visfatin huyết thanh với tuổi, giới,thời gian phát hiện bệnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 93

3 3 2 Mối liên quan nồng độ Resistin, Visfatin huyết thanh với một số nguy cơtim mạch- chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 99

3 4 Giá trị chẩn kháng insulin của nồng độ resistin và visfatin huyết thanh 111

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 113

4 1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 113

4 1 1 Chẩn đoán ĐTĐ và thời gian phát hiện bệnh 113

4 1 2 Tuổi, giới 114

4 1 3 Đặc điểm về chỉ số nhân trắc của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 115

4 1 4 Tăng huyết áp ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 117

4 2 Một số đặc điểm xét nghiệm sinh hoá: glucose máu, HbA1c, lipd máu,kháng insulin và một số chỉ số đánh giá nguy cơ tim mạch - chuyển hóa ởnhóm nghiên cứu 118

4 2 1 Nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 118

4 2 2 Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 119

Phần viết tắtPhần viết đầy đủ

1 ADA American Diabetes Association(Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ)

2 AMPK AMP-activated protein kinase

4 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

6789101112131415161718 19 20

21 22

ĐTĐELISAGIPGUTHAHAttHAttrHCCHHDLHOMA-IRHOMA – β

Đái tháo đường

Enzyme – Linked Immunosorbent AssayGastric inhibitory polypeptide

Gastrointestinal tract (đường tiêu hóa)Huyết áp

Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trươngHội chứng chuyển hóaHigh density lipoprotein

( lipoprotein tỷ trọng phân tử cao)

Homeostatis Model Assessment Insulin resistance (Chỉ số kháng insulin)

Homeostatis Model Assessment – β

(Chỉ số chức năng tế bào β)Intercellular adhesion molecule-1(phân tử kết dính nội bào)

International Diabetes Federation(Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế)

232425 262728 29 30

(Lipoprotein cholesterol trọng lượng phân tử thấp)Monocyte chemoattractant protein-1

(Protein hóa ứng động bạch cầu đơn nhân)Mitogen –activated protein kinase

Nghiên cứu

Plasminogen activator inhibitor-1(Chất ức chế hoạt hóa plasminogen)Protein convertase subtilisin /kexin type 9 Renin angiotensin aldosterol

Renin angiotensin system(Hệ thống Renin angiotensin)Sodium-glucose transport 2(Chất vận chuyển glucose-Natri)

(lipoprotein cholesterol tỷ trọng phân tử rất thấp)

39 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)40 WHR Waist –Hip Ratio (Chỉ số eo – hông)

2 1 Phân độ béo phì theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á (2004) 622 2 Phân loại HA theo khuyến cáo của JNC VI (1998) 632 3 Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo khuyến cáo của Hội Tim

Mạch học Việt Nam (2008) 64

3 1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu69

3 2 Tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian phát hiện bệnh của nhóm bệnhnhân ĐTĐ týp 2 703 3 Đặc điểm chỉ số nhân trắc của đối tượng nghiên cứu 703 4 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân có THA ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 713 5 Kết quả xét nghiệm Glucose, HbA1C, Insulin máu lúc đói của

đối tượng nghiên cứu 713 6 Kết quả xét nghiệm một số chỉ số lipid máu của đối tượng nghiên cứu 723 7 So sánh kết quả các chỉ số glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói

của đối tượng thuộc nhóm chứng KTCBP và TCBP 733 8 So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc

nhóm chứng KTCBP và TCBP 743 9 So sánh kết quả các chỉ số Glucose, HbA1C, Insulin máu của đối

tượng thuộc phân nhóm bệnh KTCBP và TCBP 753 10 So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc

phân nhóm bệnh KTCBP và TCBP 763 11 So sánh kết quả glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói của đối

tượng thuộc nhóm chứng KTCBP nhóm bệnh KTCBP 773 12 So sánh kết quả lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc nhóm

chứng KTCBP nhóm bệnh KTCBP 783 13 So sánh kết quả glucose, HbA1c, insulin máu lúc đói của đối

tượng thuộc chứng TCBP và nhóm bệnh TCBP 793 14 So sánh kết quả các chỉ số lipid máu lúc đói của đối tượng thuộc

Biểu đồTên biểu đồTrang

3 1 Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh với BMI ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 1053 2 Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh với vòng bụng ở

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 1053 3 Mối tương quan giữa nồng độ Resistin huyết thanh và chỉ số HOMA-

IR ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 1073 4 Mối tương quan nồng độ Resistin, huyết thanh với chỉ số QUICKI ở

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 1083 5 Mối tương quan giữa HOMA-IR và nồng độ Visfatin 1083 6 Đường cong ROC giá trị chẩn đoán kháng insulin của nồng độ

Resistin 1113 7 Đường cong ROC giá trị chẩn đoán kháng insulin của nồng độ

Vifastin 112

HìnhTên hìnhTrang

1 1 Các yếu tố làm tăng glucose máu 12

1 2 Quan niệm mới về sinh bệnh học của bệnh tim mạch Những quá trìnhchủ yếu biến đổi sớm từ béo phì rối loạn chức năng tế bào mỡ -bệnh timmạch 17

1 3 Adipokines và các yếu tố viêm trong các nguy cơ tim mạch Biến đổicủa các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống /biomarker vớicác can thiệp lối sống 18

1 4 Các yếu tố viêm, kháng insulin trong tuần hoàn và stress oxy hoá, 19

1 5 Vai trò của cytokin; các tế bào cư trú ở mô mỡ người béo phì trong đềkháng insulin 23

1 6 Cấu trúc của resistin 24

1 7 Vai trò của Resistin phản ứng viêm, điều hòa glucose và bệnh tim mạch 28

1 8 Cấu trúc của visfatin 30

1 9 Vai trò của visfatin 32

2 1 Quy trình pha loãng dung dịch chuẩn resistin 552 2 Nguyên lý xét nghiệm và các bước định lượng resistin máu bằngphương pháp ELISA 55

2 3 Phân tích kết quả nồng độ Resistin EIA Peptide 56

2 4 Nguyên lý xét nghiệm và các bước định lượng visfatin máu bằngphương pháp ELISA 58

2 5 Pha loãng dung dịch chuẩn visfatin 58

2 6 Phân tích kết quả nồng độ visfatin EIA Peptide 59

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh do rối loạn nội tiết, chuyển hóa biểuhiện bằng tăng glucose máu mạn tính do giảm tác dụng của insulin tại cơquan đích, do giảm tiết insulin hoặc phối hợp cả hai ĐTĐ là nguyên nhân tửvong hàng đầu trong 10 nguyên nhân hay gặp nhất liên quan đến tử vong trênthế giới [1] Yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan với ĐTĐ týp 2 gồm nhiềuyếu tố khác như: kháng insulin, tăng glucose máu, rối loạn lipid máu, tănghuyết áp, tăng insulin máu, viêm hệ thống và các yếu tố được tiết ra từ mô mỡ[2] Mô mỡ tiết ra các nội tiết tố để điều hòa một loạt các quá trình như: quátrình tiêu thụ năng lượng, cảm giác ngon miệng, nồng độ glucose máu, sựnhậy cảm với insulin, phản ứng viêm, và sửa chữa các mô Các tế bào của cảmô mỡ trắng và mô mỡ vàng be điều tiết các nội tiết tố hoặc là các peptidhoặc các lipid và biểu hiện của mRNA, có hoạt tính sinh học cao tham giađiều hòa nhiều quá trình sinh lý và chuyển hóa Các adipocytokin gồm:adiponectin, leptin, MCP-1, TNF-α, resistin, visfatin,nhiều adipokin đã đượcxác định nguồn gốc, cấu trúc, chức năng tác đông lên các mô đích, tuy nhiêncòn nhiều adipokin vẫn còn đang được tiếp tục nghiên cứu … [3]

Năm 2001, Resistin được xác định thuộc họ các phân tử protein giàucysteine (cysteine rich) hay còn gọi là các phân tử giống resistin hoặc FIZZ(found in inflammatory zone) Resitin được tiết ra bởi các tế bào mô mỡ, cácđại thực bào ở người và nó có liên quan với kháng insulin, thừa cân, béo phì(TCBP) và ĐTĐ týp 2 và các bệnh tim mạch Resistin cũng tham gia cơ chếbệnh sinh vữa xơ động mạch, gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, phìđại các tế bào cơ trơn thành mạch, viêm động mạch và hình thành các tế bàobọt Người ta còn thấy resistin còn liên quan với rối loạn lipid máu, các chỉ sốsinh vữa xơ động mạch, tăng huyết áp [4]

Năm 2004 Visfatin được xác định có tên gọi là PBEF (pre-ß cellcolony-enhancing factor) có tác dụng enzyme Nampt (nicotinamide

phosphoribosyltransferase) Visfatin thấy có liên quan với khối mỡ tạng, mốiliên quan của visfatin với kháng insulin, TCBP và ĐTĐ và vai trò trong việcdự báo nguy cơ ĐTĐ vẫn chưa rõ [5] Resistin và visfatin là những mediatortiền viêm quan trọng gây giảm nhạy cảm của insulin, rối loạn chuyển hóa vàcác biến chứng tim mạch, ngoài ra visfatin được cho là là một adipokin có lợicó tác dụng giống /kích thích tác dụng của insulin [6]

Tuy nhiên cho đến nay mối liên quan của resistin, visfatin với các yếutố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và thừa cân béo phìvẫn còn là câu hỏi nghiên cứu lớn chưa được giải đáp

Những yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống đã được công nhận,nhưng các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống có liên quan chặt chẽvới kháng insulin, rối loạn lipid máu, các chỉ số sinh vữa xơ (artherogenic)vẫn còn là ẩn số cần nghiên cứu [7]

Hội chứng tim mạch - chuyển hóa (cardiometabolic syndrome) gồmnhiều rối loạn chuyển hóa, là các yếu tố nguy cơ gây bệnh tim mạch và ĐTĐCơ chế phát sinh hội chứng tim mạch - chuyển hóa chưa biết rõ Khánginsulin ở nhiều cơ quan là đặc điểm thường gặp của hội chứng tim mạch -chuyển hóa Tình trạng viêm không do nhiễm khuẩn có liên quan với các tếbào mô mỡ Tăng vận chuyển axit béo tự do tới gan kích thích gan tăng tổnghợp LDL-cholesterol, triglyceride dẫn đến rối loạn lipid máu Các chỉ số lipidmáu có liên quan với vữa xơ động mạch và các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐtýp 2 Mặc dù BN ĐTĐ týp 2 đã được điều trị, kiểm soát đa yếu tố, nhưng cácyếu tố nguy cơ tim - chuyển hóa vẫn có thể còn tồn tại khó kiểm soát [8]

Resistin là một marker sinh học có liên quan đến bệnh sinh các bệnh lýtim mạch, tái hẹp sau can thiệp động mạch vành [9]

Visfatin được coi là một mediator gây viêm, có biểu hiện ở các đại thựcbào, mảng vữa xơ, có thể kích thích tiết matrix metalloproteinase (MMP)-9 ởbạch cầu đơn nhân [10] Visfatin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnhsinh viêm mạch và làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

[11] Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin với thừacân, béo phì, kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và vai trò của chúng trong cơ chếbệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyểnhóa vẫn còn nhiều ý kiến chưa đồng thuận Nghiên cứu gần đây cho thấy rằngvisfatin có vai trò bảo vệ tim mạch và có tác dụng giống insulin, tuy nhiên vaitrò trong ĐTĐ týp 2 cần được làm sáng tỏ về cơ chế bệnh sinh và khả năng ứngdụng trong lâm sàng [12], [13], [14] Câu hỏi đặt ra là mối liên quan giữa nồngđộ resistin, visfatin với các nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐtýp 2 như thế nào, liệu có khả năng dùng các biện pháp can thiệp kháng resistin,hoặc visfatin trong điều trị và dự phòng biến chứng của bệnh hiện vẫn còn bỏngỏ

Ở Việt nam đã có một số nghiên cứu về các adipokine như nồng độleptin, MCP-1, SFRP5, RBP4, IL-18, mRNA29A, 146A, 147A cũng mới đượcnghiên cứu trong thời gian gần đây Tuy nhiên vai trò của visfatin, resistin vàmối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa còn chưa được

nghiên cứu [15-19] Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu mối liên

quan giữa resistin, visfatin với một số nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ởbệnh nhân đái tháo đường týp 2” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát nồng độ resistin, visfatin huyết thanh ở bệnh nhân đái tháođường týp 2

2 Xác định mối liên quan giữa nồng độ resistin, visfatin huyết thanhvới một số yếu tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đườngtýp 2

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 1 Đái tháo đường týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ timmạch - chuyển hóa

1 1 1 Dịch tễ học

Tỷ lệ bệnh ĐTĐ trong cộng đồng tăng nhanh ở mức đáng báo động, cứkhoảng 15 năm thì số người mắc ĐTĐ trên Thế giới lại tăng lên gấp đôi TheoLiên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) dự báo đến năm 2045 số người bị ĐTĐ sẽ là629 triệu người tăng 48% so với con số 425 triệu người ĐTĐ năm 2017 [1]Tỷ lệ mắc bệnh tăng tùy theo vị trí địa lý; khu vực và mức thu nhập của xãhội; ở thành phố tỷ lệ mắc bệnh khoảng 10,85%, nông thôn 7,2% dân số, cácnước có mức thu nhập cao tỷ lệ ĐTĐ chiếm 10,4%, các nước có thu nhậpthấp tỷ lệ mắc bệnh là 4,0% dân số mắc bệnh Khu vực Tây Thái BìnhDương, Ấn Độ, Châu Phi, Châu Á có tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh trong nhữngnăm gần đây Tại Việt Nam từ 1994 tỷ lệ mắc ĐTĐ là 1,4 %; đến nay tỷ lệmắc bệnh đã tăng nhiều lần, năm 2012 tỷ lệ ĐTĐ là 5,4%, rối loạn dung nạp

glucose là 13,7% dân số [20]

1 1 2 Yếu tố nguy cơ ĐTĐ týp 2

- Yếu tố tuổi: được xếp lên vị trí hàng đầu trong số các yếu tố nguy cơ

của bệnh ĐTĐ týp 2 Ở các nước phát triển phần lớn số bệnh nhân ĐTĐ cótuổi >65, chỉ có 8% số bệnh nhân ở độ tuổi <44 [21]

- Yếu tố gen và di truyền

Những người có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột bị bệnh ĐTĐ có nguy cơmắc bệnh cao gấp từ 4 đến 6 lần so với những người khác Hiện nay đã xácđịnh được khoảng 70 locus khác nhau, đã xác định một gen hay nhiều genđích liên quan đến ĐTĐ týp 2 biến đổi sinh học là sự tác động giữa yếu tố gen

và môi trường, tuy nhiên chưa phát hiện được bằng chứng di truyền qua cácgen thuộc HLA ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [22]

- Yếu tố môi trường

Tình hình phát triển kinh tế, tốc độ đô thị hóa, công nghiệp hóa, ônhiễm môi trường tăng nhanh, Châu Á trở thành trung tâm dịch bệnh ĐTĐtiếp đến các nước vùng Vịnh, Trung Đông, Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia,Nhật Bản Tỷ lệ mắc ĐTĐ týp 2 tăng nhanh ở cộng đồng những người nhậpcư gốc Ấn và Châu Á [23]

- Thừa cân - béo phì

Sự thay đổi lối sống, ăn nhiều thực phẩm có chỉ số đường cao, ít vậnđộng là yếu tố nguy cơ dẫn đến thừa cân, béo phì, làm tăng tình trạng khánginsulin, suy giảm chức năng tế bào β của tiểu đảo tụy, rối loạn dung nạpglucose xuất hiện bệnh ĐTĐ [23]

Béo phì có liên quan đến các rối loạn chuyển hoá, rối loạn lipid máu,tăng huyết áp, rối loạn đường máu lúc đói, ĐTĐ týp 2, các yếu tố nguy cơ timmạch - chuyển hóa, tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, ngưng thở khi ngủ [24]Béo phì làm tăng khối lượng mô mỡ đặc biệt là mỡ tạng gây ra những rối loạnchuyển hoá, giải phóng các acid béo không este hoá (NEFA- Non esterifiedfatty acid), glycerol, các hormone của mô mỡ và các cytokine tiền viêm, rốiloạn điều hoà “xuôi dòng” của dòng tín hiệu insulin gây kháng insulin Tácdụng “gây độc” do tăng NEFA kết hợp với tăng nồng độ glucose máu ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 làm tăng tình trạng “ngộ độc đường - mỡ” [25] Các incretin- hormon được tổng hợp từ các niêm mạc ruột non, incretin IGF – 1 (insulinlike growth factor-1) kích thích tăng tiết insulin đáp ứng với bữa ăn, tăng biệthoá tế bào βtiểu đảo tụy ngăn chặn quá trình tế bào chết theo chương trình[26]

- Ít hoạt động thể lực

Lối sống ít hoạt động thể lực dẫn tới tình trạng tăng dự trữ năng lượng,tăng thành phần mô mỡ, giảm tỷ lệ giữa khối nạc/ khối mỡ, tăng tỷ lệ ngườithừa cân béo phì là thủ phạm gián tiếp phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2 [27]

- Chế độ ăn

Chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa, nhiều carbonhydrat tinh chế, thiếuvitamin nhất là thiếu vitamin D, vitamin K, thiếu các yếu tố vi lượng nhưkẽm, selen góp phần làm thúc đẩy sự phát triển bệnh ĐTĐ týp 2 [28]

+ Các yếu tố liên quan đến thai nghén

ĐTĐ thai kỳ được chẩn đoán khi có rối loạn glucose với bất kỳ mức độnào, được phát hiện lần đầu hoặc khởi phát tại thời kỳ mang thai Tại Mỹ tỷ lệĐTĐ thai kỳ chiếm khoảng 4% tổng số phụ nữ đang mang thai Sau 15 năm kểtừ khi bị ĐTĐ thai kỳ có khoảng 40% phụ nữ bị ĐTĐ thai kỳ bị mắc bệnhĐTĐ týp 2 [29]

+ Bệnh lý của tụy: Viêm tụy, chấn thương tụy cắt tụy toàn bộ, ung thưtuyến tụy, xơ tuỵ, kén tụy

- Các bệnh nội tiết khác: Bệnh to đầu chi, hội chứng cushing, u tủythượng thận, cường giáp, u tiết somatostatin, cường catecholamin, u tiếtaldosteron làm giảm sự phóng thích insulin

+ ĐTĐ do thuốc và hóa chất: Một số thuốc như vacor, pentamidin,vincristine, các corticoid, chất độc màu da cam cũng có thể là yếu tố nguy cơgây bệnh ĐTĐ [30]

1 1 3 Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2

Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 được xem xét dưới nhiều khía cạnhkhác nhau liên quan với vai trò của các cơ quan trong cơ thể như: gan, mô cơ,mô mỡ, thận Cơ chế chủ yếu đã được công nhân là kháng insulin và suy giảmchức năng tế bào ß của tiểu đảo tụy Có 8 cơ chế khác nhau làm tăng glucosemáu bệnh nhân ĐTĐ týp 2:

- Suy giảm chức năng tế bào β

Suy giảm chức năng tế bào bêta tiểu đảo tuỵ xảy ra sớm trước khi ĐTĐtýp 2 được chẩn đoán Khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 thì chứcnăng tế bào bêta tuyến tuỵ đã suy giảm khoảng 50% [31]

- Kháng insulin

Kháng insulin được định nghĩa: “Kháng insulin là tình trạng giảm đápứng sinh học của các tế bào, các cơ quan đích với tác dụng của insulin”Kháng insulin là trạng thái bệnh lý thầm lặng, là yếu tố nguy cơ quan trọngphát sinh bệnh ĐTĐ týp 2, là yếu tố nguy cơ chính gây hội chứng tim mạch –chuyển hóa Thiếu hoặc giảm độ nhạy insulin dẫn đến giảm khả năng vậnchuyển glucose từ ngoại bào vào trong tế bào gây hiện tượng tế bào đóiglucose, thiếu năng lượng chuyển hoá từ glucose, tăng tổng hợp glucose làmnồng độ glucose máu tăng cao và kéo dài sẽ dẫn đến bệnh ĐTĐ týp 2 [32]

* Các vị trí kháng insulin:

+ Tại gan:

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do rối loạn tiết insulin, lượng insulin do tế bàoß của tiểu đảo tụy tiết ra không đủ để ức chế được sự sản xuất glucose từ gan,gan tiếp tục phân giải glycogen thành glucose đưa vào máu làm tăng glucosemáu lúc đói, giảm khả năng nhận và dự trữ glucose tại gan gây tăng glucosemáu sau ăn

Não và các tổ chức thần kinh tiêu thụ khoảng 50% tổng lượng glucosetrong cơ thể, ở trạng thái nền hoặc trạng thái đói Nhu cầu tiêu thụ glucose

cao được cung cấp chủ yếu từ gan (sản xuất khoảng 80-90% lượng glucosetrong cơ thể) Các yếu tố khác làm tăng tốc độ sản xuất glucose từ gan như:tăng glucagon huyết thanh, tăng độ nhạy cảm của gan với glucagon Tìnhtrạng “ngộ độc mỡ” làm tăng biểu hiện và hoạt tính của các enzym liên quanđến tân tạo glucose như phosphoenolpyruvat carboxykinase, pyruvatecarboxylase G6PD là một enzym kích thích giải phóng glucose từ gan

Thận tổng hợp nhiều enzym có liên quan với sản xuất glucose và ướctính lượng glucose do thận tổng hợp chiếm từ 5 – 20% tổng lượng glucose sảnxuất nội sinh Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 lượng glucose tân tạo tại thận ở trạngthái nền tăng cao làm tăng nồng độ glucose máu [32]

+ Ở mô ngoại vi

Người khoẻ mạnh mô cơ sử dụng khoảng 80%, mô mỡ chỉ sử dụngkhoảng 1% nguồn glucose được cung cấp Phương pháp “kẹp insulin” ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 cho thấy kháng insulin tại mô cơ là yếu tố bệnh sinh quantrọng gây ĐTĐ týp 2 Tốc độ hấp thu glucose ở mô cơ trên bệnh nhân ĐTĐtýp 2 giảm đến 50% so với người bình thường Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rốiloạn vận chuyển glucose và quá trình phosphoryl hoá, giảm tổng hợpglycogen, giảm oxy hoá glucose [33]

+ Các cơ quan nội tạng khác:

Khi sử dụng kỹ thuật “kẹp glucose” người ta nhận thấy chỉ có khoảng 7%lượng glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng Tăng nồng độ các acid béo tựdo sẽ ức chế mạnh sự gắn của insulin vào tế bào gan, kích thích quá trình tân tạoglucose tại gan, làm tăng tình trạng kháng insulin và tăng glucose máu [34]

+ Kháng insulin tại tế bào

Tác dụng của insulin lên chuyển hoá glucose bắt đầu bằng việc insulingắn với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào

- Các vị trí biểu hiện của GLUT

- GLUTl ở bào thai, não, hàng rào mạch máu, mô mỡ, mô cơ (mứcbiểu hiện thấp), tế bào nuôi cấy mô, các tế bào chuyển dạng GLUTl có chứcnăng tham gia vận chuyển Glucose qua hàng rào mạch máu võng mạc, hàngrào máu não, duy trì hoạt động vận chuyển cơ bản hay gọi là ‘house-keeping’ở hầu hết các tế bào

- GLUT2 ở gan, tế bào ß tiểu đảo tụy, ống lượn xa của thận, ruột non(màng đáy) GLUT2 là chất vận chuyển có công suất cao, ái lực thấp phù hợpvới vai trò của nó trong việc vận chuyển glucose ra, vào gan và giữ vai tròchính bảo đảm sự nhạy cảm với glucose ở tuyến tụy

- GLUT3 ở não và các tế bào thần kinh ở thỏ, não và thần kinh ở bàothai (mức biểu hiện thấp), thận, gan, tim ở người GLUT3 là chất vận chuyểncó ái lực cao ở não và thần kinh, phụ thuộc hoàn toàn vào nhu cầu năng lượngcủa não và thần kinh Chất vận chuyển có ái lực cao trong các tế bào này cókhả năng tận dụng Glucose ngay cả khi nồng độ Glucose thấp dưới mức bìnhthường

- GLUT4 ở cơ vân, cơ tim và mô mỡ GLUT4 được gọi là chất vậnchuyển glucose đáp ứng với tác dụng của insulin Insulin điều hòa sự vậnchuyển glucose vào trong tế bào ngoại vi Mô cơ vân và mô mỡ là nơiGLUT4 biểu hiện chủ yếu

- GLUT5 ở ruột non, não, cơ vân, mô mỡ (ở não và cơ vân mức độ biểuhiện thấp) GLUT5 chủ yếu tham gia vận chuyển Fructose Ngoài ra cònGLUT7 là chất vận chuyển chủ yếu qua màng nguyên sinh chất của tế bàohiện còn ít nghiên cứu về chất vận chuyển này

Các tế bào mỡ và tế bào cơ vân là nơi đặc biệt của sự tác động củainsulin với các chất vận chuyển glucose GLUT4 rất nhạy cảm với sự kíchthích của insulin Nó có khả năng vận chuyển Glucose tăng gấp 20-30 lần khiđáp ứng với insulin [35]

- Sau khi insulin gắn và hoạt hoá các thụ thể insulin “dòng tín hiệu thứhai” của insulin hoạt hoá, cảm ứng hàng loạt phản ứng chuyển hoá glucosetrong nội bào, chuyển hoá qua trung gian một chuỗi các enzym được kiểmsoát bởi insulin, quan trọng nhất là glycogen synthase, phosphofructokinasevà pyruvate dehydrogenase Kháng insulin ở mức độ tế bào có thể do khiếmkhuyết trước thụ thể, tại thụ thể hoặc sau thụ thể

- Khiếm khuyết trước thụ thể: xuất hiện các tự kháng thể kháng thụ thểdẫn đến việc ức chế thụ thể không gắn được với insulin

- Khiếm khuyết tại thụ thể: số lượng thụ thể tại tế bào mỡ giảm tới 20 –30% ở người ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên vẫn chưa tìm được mối liên hệ giữa sựsuy giảm số lượng thụ thể insulin với tình trạng kháng insulin

- Khiếm khuyết sau thụ thể: thụ thể của insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và

β Tiểu đơn vị α nằm ngoài tế bào là phần gắn với insulin Tiểu đơn vị β nằmở trong tế bào là phần chứa enzym tyrosin kinase là vùng sau thụ thể Giảmhoạt tính của tyrosin kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong đề kháng insulin ởbệnh nhân ĐTĐ týp 2

GLUT có liên quan với tình trạng kháng insulin, ở bệnh nhân ĐTĐtýp 2 hoạt động của GLUT giảm dẫn đến tình trạng tăng glucose máu kéodài [34]

- Vai trò của tế bào α và glucagon

Glucagon được tiết ra từ tế bào α của tuyến tuỵ tác dụng ngược vớiinsulin làm tăng glucose máu Nồng độ glucagon ở trạng thái đói tăng cao ởcác bệnh nhân ĐTĐ làm gia tăng tốc độ tổng hợp glucose ở gan, làm tăngglucose máu lúc đói Tế bào gan rất nhạy cảm với tác dụng của glucagontrong việc tân tạo glucose, làm tăng glucose máu sau ăn Rối loạn tiếtglucagon có liên quan đến tăng glucose cả trước và sau ăn ở bệnh nhân ĐTĐtýp 2 [36]

- Vai trò của incretin

Glucagon – likepeptid – 1 (GLP1) được tế bào L ở hồi tràng và glucose– dependent – insulinotropic polypeptide (GIP) được tiết ra từ tế bào K ở tátràng có tác dụng rất ngắn làm tăng tiết insulin, giảm tiết glucagon, tác dụngphụ thuộc nồng độ glucose, sau bữa ăn tăng tiết insulin và trở lại bình thườngkhi ở “trạng thái đói” Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tác dụng của GIP và GLP1đều bị suy giảm dẫn đến tăng glucose máu sau ăn [36]

- Tăng tái hấp thu ở thận

Hàng ngày thận lọc khoảng 162g glucose từ huyết tương và được hấpthu hoàn toàn trở lại, 90% lượng glucose được thận tái hấp thu ở ống lượn gầndưới tác dụng của SGLT-2, 10% còn lại được tái hấp thu dưới tác dụng củaSGLT-1 ở đoạn xa của ống lượn gần, và không có glucose trong nước tiểu Ởbệnh nhân ĐTĐ týp 2 thận tăng tái hấp thu glucose quá mức làm cho nồng độglucose máu tăng cao [37]

- Rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh ở não

Insulin là một chất có khả năng ức chế sự thèm ăn rất mạnh Ở bệnhnhân béo phì có tình trạng kháng insulin dẫn đến tăng nồng độ insulin máuTuy nhiên người béo phì tiêu thụ lượng thức ăn lớn hơn dù nồng độ insulinmáu cao hơn rất nhiều đáng lẽ phải ức chế sự ngon miệng Não kiểm soát sựcân bằng nồng độ glucose, insulin qua các chất trung gian dẫn truyền thầnkinh như dopamin, serotonin, leptin…Khi mất cân bằng glucose máu sẽ tăngcao [38]

Hình 1 1 Các yếu tố làm tăng glucose máu

* Nguồn: theo Defronzo RA(2015)[30]

- Các phương pháp đánh giá độ nhạy và kháng insulin

Đánh giá kháng insulin là vấn đề quan trọng trong hội chứng chuyểnhóa, liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch và đái tháo đường Việclượng hóa về độ nhạy insulin trong lâm sàng không phải là mục tiêu chính,xác đinh kháng insulin rất quan trọng trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh,nguyên nhân và hậu quả của nhiều quá trình bệnh lý

Phương pháp kẹp Hyperinsulinemic euglycemic clamp (HEC) đượccoi là tiêu chuẩn vàng xác định độ nhạy insulin, kỹ thuật phức tạp, chi phí caonên chỉ dùng nghiên cứu, khó ứng dụng lâm sàng

Nhiều chỉ số đánh giá độ nhạy và kháng insulin đơn giản hơn Có hainhóm chỉ số đánh giá độ nhạy/kháng insulin

Tăng tiết glucagonTiểu đảo tụy

Rối loạn chức năng dẫn thần kinhTăng sản xuất

glucose tại gan

Giản tiết insulin

(1) Các chỉ số tính toán dựa trên nồng độ glucose, insulin, triglyceridelúc đói

(2) Các chỉ số tính toán dựa trên nồng độ glucose, insulin sau 120 phútuống 75 gam glucose (OGTT)

Các chỉ số HOMA-IR, QUIKI, McAuley hay dùng, hiên nay có các chỉsố Matsuda, Belfiore, Cederholm, Avignon, Stumvoll index Các chỉ số nàydùng thuận tiện trong các nghiên cứu dịch tễ học và nghiên cứu lâm sàng để dựbáo khả năng phát triển bệnh ĐTĐ trong quần thể Các chỉ số này trong lâmsàng gặp khó khăn do thiếu các giá trị điểm cắt bình thường và giảm độ nhạyinsulin [39]

Tỷ lệ triglyceride và glucose lúc đói (TyG index) có thể dự báo tìnhtrạng kháng insulin Có mối tương quan giữa TyG index với nghiệm pháp kẹpinsulin TyG index có mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch ở ngườigầy, người thừa cân béo phì và bệnh nhân ĐTĐ Điểm cắt (cut off point) củachỉ số TyG được xác định dựa trên kết quả nghiên cứu khác nhau Điểm cắtthấp nhất của TyG index là 4,65 cao nhất là 8,66 [40]

Các chỉ số HOMA-IR, QUIKI, Matsuda phù hợp trong thực hành lâmsàng Các chỉ số HES, McAuley, Belfiore, Cederholm, Avignon, Stumvollindex chỉ dùng trong nghiên cứu Phát hiện sớm tình trạng kháng insulin trướckhi phát hiện bệnh là hết sức quan trọng để có biện pháp can thiệp, điều trị dựphòng sẽ có hiệu quả hơn khi đã có biểu hiện bệnh [41]

1 1 4 Đái tháo đường và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa

-Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại ĐTĐ

Năm 1965 WHO đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ từ đó đến nay cónhiều thay đổi, ADA cũng đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và cập nhật thườngxuyên Bản cập nhật mới nhất xuất bản 2021 gồm các tiêu chuẩn sau:

* Glucose máu lúc đói 8 giờ sau bữa ăn cuối cùng là 126 mg/dL (7,0mmol/L)

* Hoặc glucose máu 200 mg/dL (11,1 mmol/L) sau 2 giờ làm NPDNGsau khi uống 75 gam glucose khan pha trong nước theo hướng dẫn của WHO

* Hoặc HbA1C >6,5% (48 mmol/mol) Xét nghiêm cần được làm tạilabo chuẩn

* Hoặc Glucose máu tại thời điểm bất kỳ>200 mg/dL (11,1 mmol/L) Ởbệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu, hoặc có các biếnchứng

Phân loại ĐTĐ ADA 2020 gồm:

1 ĐTĐ týp 1 (do tổn thương tế bào ß tiểu đảo tuy do tự miễn dịch dẫnđến thiếu hụt insulin tuyệt đối)

2 ĐTĐ týp 2 (do giảm tiết insulin của tế bào ß tiểu đảo tuy, và khánginsulin

3 ĐTĐ thai kỳ (ĐTĐ được chẩn đoán ở 3 tháng giữ, hoặc 3 tháng cuốicủa thai kỳ trước khi mang thai không bị ĐTĐ)

4 ĐTĐ thể đăc biệt (ĐTĐ do các nguyên nhân khác: Các khối u ác tính,MODY, u tuy, nang tụy , viêm tụy … [42]

- Đối chiếu với tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại ADA 2012 và ADA2019 không có nhiều thay đổi [43], [44]

- Đái tháo đường týp 2 và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ timmạch - chuyển hóa:

+ ĐTĐ týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch:

Các nguy cơ tim mạch và nguy cơ của bệnh ĐTĐ týp 2 gồm nhiều yếutố chồng lên nhau như tăng huyết áp, hút thuốc, rối loạn lipid máu, thừa cânbéo phì, chế độ luyện tập và hoạt động thể lực Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nếuchỉ kiểm soát nồng độ glucose máu cũng không loại bỏ được các nguy cơ timmạch mà cần phải kiểm soát đa yếu tố làm thay đổi các nguy cơ tim mạchHội tim mạch Hoa kỳ đưa ra khuyến cáo kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim

mạch ở BN ĐTĐ týp 2 như kiểm soát huyết áp, kiểm soát lipid máu Mục tiêuđầu tiên là kiểm soát lipid máu lý tưởng là LDL<2,6 mmol/l, HA<130/80mmHg cùng với kiểm soát glucose [45]

Nguy cơ bệnh tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 là yếu tố nguy cơtim mạch độc lập đối với bệnh mạch máu lớn và thường đi kèm với nhiều yếutố nguy cơ tim mạch khác ĐTĐ týp 2 làm tăng tỷ lệ rối loạn lipid máu, tăngtỷ lệ mắc bệnh tim mạch Tử vong do căn nguyên tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2tăng gấp từ 2 đến 4 lần so với người không bị ĐTĐ Bệnh nhân ĐTĐ týp 2không có tiền sử NMCT nhưng nguy cơ tử vong tương đương với BN khôngbị ĐTĐ mà có có tiền sử NMCT [45]

ĐTĐ týp 2 là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng vi mạch KhiBN được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 sau 4-7 năm đã có tới 20% có biến chứngmạch máu nhỏ do ĐTĐ týp 2 Những BN ĐTĐ týp 2 có khả năng biến chứngmạch máu nhỏ gấp 2-5 lần so với người không bị ĐTĐ týp 2 Tỷ lệ và mức độnguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ týp 2 tùy thuộc nhiều yếu tố kết hợp như tuổi,sự kiểm soát đa yếu tố… Một nghiên cứu lớn >27000 bệnh nhân tại 54 quốcgia cho thấy ĐTĐ týp 2 làm tăng nguy cơ NMCT lên 3,8-3,2 lần bị NMCT[46] Những nguy cơ tim mạch – chuyển hóa trong cộng đồng còn nhiều yếutố khác như vữa xơ động mạch, bệnh cơ tim, suy tim, cơn đau thắt ngực, độtquỵ, rối loạn lipid máu, tăng yếu tố viêm, rối loạn đông máu, hình thành cụcmáu đông, tăng huyết áp [45] Tăng huyết áp ở BN ĐTĐ týp 2 được chẩnđoán khi ≥135/80 trong khi người không ĐTĐ týp 2≥140/90 BN ĐTĐ týp 2THA chiếm khoảng 60-71% tổng số BN ĐTĐ týp 2 và thường đi kèm có biếnchứng thận với sự xuất hiện mcroalbumin niệu Rối loạn lipid máu ở BNĐTĐ týp 2 gồm tăng LDL, tăng triglyceride, giảm HDL Khi kiểm soát tốtlipid máu thường làm giảm nguy cơ tim mạch – chuyển hóa Vữa xơ độngmạch ở ĐTĐ týp 2 là sự kết hợp nhiều yếu tố như rối loạn chức năng nội mạcmạch máu, hình thành mảng vữa xơ, dày lớp nội trung mạc, tăng sự co mạch,

THA, viêm mạch… Tăng nguy cơ biến cố tim mạch khi bệnh nhân hút thuốc[45]

- Các yếu tố nguy cơ tim mạch - chuyển hóa vượt quá các thành tố củaHCCH kèm theo 9 yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của bệnh tim mạch vànguy cơ rối loạn chuyển hóa Các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc bệnhtim mạch và ĐTĐ Kháng insulin, THA, tăng LDL-c, tăng triglyceride, giảmHDL-c và béo bụng là những nguy cơ có thể dễ nhận biết trên lâm sàng Cácyếu tố khác như tăng stress oxy hóa, rối loạn năng chức nội mạc mạch máu,microalbumin niệu khó nhận biết các chỉ tiêu đánh giá cũng khó hơn nên chỉdùng trong các nghiên cứu Như vậy béo bụng, kháng insulin, THA, rối loạnlipid máu là các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa thường dùng nhấtSower & cs dùng thuật ngữ “Hội chứng tim mạch- chuyển hóa” gồm các yếutố nguy cơ nêu trên và microalbumin niệu [47]

Xác định các yếu tố nguy cơ tim mạch - Chuyển hóaTăng huyết áp

kháng insulin, rối loạn tiết insulin

Nguồn: Watson K et al [48]

- Hội tim mạch học Hoa kỳ đưa ra tuyên bố về các yếu tố nguy cơ timmạch không truyền thống có liên quan đến trẻ em và người trưởng thành Một

số marker còn cần nghiên cứu trước khi dùng để đánh giá nguy cơ tim mạchvà điều trị dự phòng từ khi còn trẻ [49]

- Các yếu tố nguy cơ tim mạch chủ yếu được chia thành 2 nhóm: Cácyếu tố nguy cơ truyền thống và yếu tố nguy cơ không truyền thống

- Rối loạn chức năng tế bào mô mỡ là quá trình cơ bản dẫn đến cácbệnh lý tim mạch Tuy nhiên rối loạn chức năng tế bào mô mỡ không phải lúcnào cũng có thể đo lường một cách dễ dàng, hơn nữa không có sự kết hợpchặt chẽ với kết cục các biến cố tim mạch, những hiểu biết hiện nay về chứcnăng của tế bào mô mỡ hiện nay vẫn còn rất khiêm tốn [49]

Hình 1 2 Quan niệm mới về sinh bệnh học của bệnh tim mạch Những quá trình

chủ yếu biến đổi sớm từ béo phì rối loạn chức năng tế bào mỡ -bệnh tim mạch

Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49]

- Sự rối loạn tiết các adipokine của mô mỡ tham gia vào quá trình sinhbệnh học của béo phì và các bệnh kèm theo gồm: rối loạn lipid máu, rối loạnchuyển hóa glucose, thay đổi cảm giác no, tăng phản ứng viêm, rối loạn đông

Quan niệm mới về SLB CVD

RL CN TB mô mỡNguy cơ truyền thống

Không thay đổi được Thói quen & lối sống

Mất cân bằng năng lượng

Hormon ống tiêu hóa

Phì đạị, quásản

Quá trình không truyền thống RLCN ty thể, stress oxy hóa,thrombosis, viêm và kháng insulin

cầm máu, tăng huyết áp và rối loạn chức năng tim mạch Các adipokine nàyđược tích lũy cả trong mô mỡ và giữa các mô mỡ của các cơ quan [49]

Hình 1 3 Adipokines và các yếu tố viêm trong các nguy cơ tim mạch Biến

đổi của các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống /biomarker với cáccan thiệp lối sống

Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49]

- Đo lường stress oxy hóa không cho phép tiên lượng bệnh tim mạchtrong tương lai, các biện pháp can thiệp cũng không làm thay đổi stress oxyhóa và tỷ lệ các biến cố tim mạch Mỗi chỉ số đánh giá biểu thị một quá trìnhstress oxy hóa khác nhau [43]

Phản ứng viêm được đánh giá bằng chỉ số CRP vì dễ định lượng vàtương đối ổn định và được khuyến cáo áp dụng trong lâm sàng ở người lớnNhưng ở trẻ em thì CRP chưa thấy rõ sự liên quan với tăng nguy cơ tim mạchKhi dùng statin thấy tác dụng giảm CRP ở trẻ em, người trưởng thành, thayđổi trạng thái bệnh lý tiền lâm sàng, hoặc các biến cố tim mạch [50]

- Các cytokine như IL-6, TNFα, các phân tử kết dính (ICAM), các tếbào miễn dịch quan trọng với các bệnh tim mạch nhưng ít đặc hiệu Đại thực

Giảmcân /hoạtđộng thể

Giảm cân /hoạtđộng thể lực

RLCN TBmô mỡ

Adipokine, các yếu tố viêm trong nguy cơ tim mạch Mất cân bằng

năng lượng

Giảm viêmGiảm cân /hoạt

động thể lực

Tăng cảm giácngon miệng

Giảm khángleptin

bào, bạch cầu đơn nhân và các tế bào mỡ tiết IL-6, TNFα có vai trò trongkháng insulin bằng cách tác động trực tiếp lên thụ thể insulin Cả hai chất nàycó liên quan với béo phì, đặc biệt là béo bụng và tương quan với khánginsulin và các nguy cơ tim mạch khác [51]

Hình 1 4 Các yếu tố viêm, kháng insulin trong tuần hoàn và stress oxy hoá

Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49]

- Một số biomarker mới có liên quan đến tình trạng kháng insulin Độnhạy insulin có thể chống hiện tượng xơ vữa bằng cách ức chế các yếu tốphiên mã viêm, giảm mức độ đáp ứng tăng trưởng của gen-1 và các yếu tốmô, giảm TNFα, hoạt hóa NO làm giảm huyết áp Cường tiết insulin do tìnhtrạng kháng insulin kích thích quá trình bệnh tim mạch, hoạt hóa proteinmitogen kinase, hoạt hóa sự phân chia tế bào cơ trơn thành mạch, hoạt hóaPAI-1, endothelin-1 dẫn đến tăng sinh cơ trơn thành mạch tiếp theo kích thíchmột loạt các yếu tố tăng trưởng khác do tiểu cầu tiết ra Stress oxy hóa, rốiloạn chức năng tế bào mô mỡ có vai trò làm tăng tình trạng kháng insulin [49]

RLCN TBMỡ

Các yếu tố trong tuần hoàn và stress oxyhoá, viêm, kháng insulin

viêm

- Tình trạng tăng đông máu, béo phì, tuổi, fibrinogen, D-dimer, PAI-1là những yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhưng cần được nghiên cứu tiếpvà kéo dài hơn để xác định vai trò nguyên nhân - hậu quả đối với trẻ em

- Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường liên quan đến tìnhtrạng vữa xơ động mạch, là một nguy cơ tim mạch chủ yếu Rối loạn lipidmáu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 biểu hiện bằng tăng LDL-cholesterol, tăngtriglyceride, giảm HDL-cholesterol [52] Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL có thểdùng như những marker đánh giá rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL ở nhóm bệnh nhân tuổi 65-75 cao hơn so cácnhóm tuổi khác [53] Các chỉ số đánh giá rối loạn lipid máu ở cả bệnh nhânnam và nữ là những chỉ số quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch Kiểm soáttốt các chỉ số này ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sẽ làm giảm nguy cơ timmạch [54] Như vây các yếu tố nguy cơ tim mạch và chuyển hóa gồm nhiềuyếu tố tham gia gây tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và ĐTĐ và các biến chứngcủa các bệnh lý nêu trên Kháng insulin, rối loạn tiết insulin, rối loạn lipidmáu và các chỉ số lipid gây vữa xơ động mạch là những xét nghiệm thườngdùng trong lâm sàng

1 2 Tổng quan về mô mỡ và vai trò của của các adipocytokin

1 2 1 Chức năng nội tiết của mô mỡ

Quan niệm mô mỡ là một nơi dự trữ năng lượng một cách thụ động hiệnnay đã không còn phù hợp Dự trữ và bài tiết lipid là chức năng chủ yếu củatế bào mỡ, nhưng tế bào mỡ cũng sử dụng các phân tử đặc biệt như là các tínhiệu nội bào và các phân tử protein của mô để tác động lên nhiều cơ quantrong cơ thể [55] Năm 1987 người ta đã biết mô mỡ là nơi chuyển hoá củacác steroid sinh dục và sản xuất adipsin, một yếu tố nội tiết làm giảm cân ởcác loài gặm nhấm Đến năm 1994 leptin được phát hiện, khẳng định mô mỡnhư là một cơ quan nội tiết thực sự [56] Ngoài các biểu hiện trên mô mỡ còn

có nhiều thụ thể đáp ứng với các hormon truyền thông tin đến từ các tuyếnnội tiết cũng như hệ thần kinh trung ương, điều hòa năng lượng, cảm giácngon miệng và chuyển hóa ở các mô ngoại vi [14] Thông qua mạng tương tácnày mô mỡ tham dự vào các tiến trình sinh học khác nhau bao gồm chức năngmiễn dịch, chức năng thần kinh - nội tiết và chức năng chuyển hoá nănglượng [55]

* Những protein tiết ra từ mô mỡ

+ Leptin: là một peptid có TLPT nhỏ (16kDa) được coi như là mộtcytokine tiền viêm thuộc họ IL – 6 Leptin chủ yếu được tiết ra từ tế bào mỡ,và một số cơ quan khác Vai trò của leptin: điều chỉnh sự ngon miệng, liênquan đến chuyển hoá glucose và ĐTĐ, oxy hoá lipid, tăng việc tiêu thụ nănglượng và quá trình chết theo chương trình của tế bào mỡ

Nồng độ leptin tăng cao ở bệnh nhân béo phì, giảm ở người bìnhthường hay ở trạng thái đói [57, 58]

+ Adiponectin: Là một protein có TLPT 30 kDa được tiết ra chủ yếu ởtế bào mỡ Adiponectin có vai trò trong chuyển hoá glucose thông qua cơ chế:cải thiện tình trạng kháng insulin, thúc đẩy quá trình oxy hoá chất béo, thunạp glucose ở mô cơ vân và mô mỡ, ức chế việc tân tạo đường ở gan thôngqua hoạt động của AMPK Adiponectin ức chế sự kết dính của các tế bàobạch cầu đơn nhân (monocyte), ức chế quá trình chuyển đại thực bào thành tếbào bọt, giảm sự tăng sinh tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, là hormon duynhất của mô mỡ có tác dụng chống viêm, chống xơ vữa và chống lại bệnhĐTĐ [56]

+ TNF – α: được tiết ra chủ yếu ở tế bào mô mỡ dưới da nhiều hơn sovới ở mô mỡ nội tạng và ở tế bào đệm mạch máu ở người béo phì Tăng nồngđộ TNF – α làm tăng quá trình thâm nhiễm các đại thực bào, gây tình trạngkháng insulin ở tế bào gan và mô mỡ thông qua việc ức chế cơ chất thụ thể

insulin (IRS) theo con đường JNK hoặc ức chế NF-kB Ở tế bào gan TNF – α

làm giảm quá trình oxy hoá chất béo kèm theo tăng tích trữ các sản phẩm hoạttính của lipid như diacylglycerol, chất này hoạt hoá protein kinase C, ức chếhoạt động của IRS [58]

+ IL – 6: ở người khoảng 30% lượng IL – 6 được sản xuất từ mô mỡ vàchủ yếu là từ mô mỡ nội tạng Nồng độ IL – 6 tăng cao làm gia tăng nguy cơxơ vữa động mạch, đau thắt ngực không ổn định Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2nồng độ IL – 6 tăng cao và tương quan thuận với trọng lượng cơ thể cũng nhưnồng độ các acid béo tự do IL – 6 làm rối loạn quá trình phosphoryl hoá củathụ thể insulin và IRS, làm giảm dòng tín hiệu của insulin ở tế bào gan và tếbào mỡ Ngoài ra IL – 6 còn có tác dụng tăng ly giải mô mỡ góp phần làm giatăng tình trạng kháng insulin và ĐTĐ [59]

+ Các hormon của hệ thống RAA (Renin-Angiotensin-Aldosteron): Mômỡ tiết ra hầu hết các hormon của hệ RAA như: angiotensinnogen, renin,enzym chuyển angiotensin I, thụ thể của angiotensin II…

+ PAI-1 (chất ức chế hoạt hoá plasminogen) plasminogen activatorinhibitor): đây là một protein của hệ cầm máu và tiêu fibrin được mô mỡ tiết raPAI-1 là một glycoprotein chuỗi đơn có trọng lượng phân tử 45 kDa, insulin,glucocorticoid, TNF- α, TGF- β làm tăng tiết PAI-1 trong khi các catecholaminlàm giảm tiết PAI-1 PAI-1 có thể gây béo phì, kháng insulin và là mối liên kếtgiữa béo phì với các bệnh lý tim mạch [56]

+ ASP (protein kích thích acyl hoá: acylation stimulating protein): nồngđộ ASP tăng ở người béo phì, ĐTĐ týp 2, bệnh nhân bị bệnh tim mạchTương tự như kháng insulin, khi xuất hiện tình trạng kháng ASP làm rối loạnchuyển hoá mỡ, rối loạn lipid máu thường gặp trong bệnh cảnh ĐTĐ và bệnhlý tim mạch [60]

+ MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1): MCP-1 là một chemokinđược mô mỡ tiết ra có khả năng hoá ứng động bạch cầu đơn nhân đến mô, tìnhtrạng mô mỡ bị thâm nhiễm các đại thực bào khi được hoạt hoá tiết ra các yếutố viêm có liên quan với kháng insulin tân sinh nội mạc mạch máu, gây xơ vữađộng mạch [57]

+ Resistin, visfatin là các cytokine được tiết ra từ các tế bào mô mỡ vàmột số tế bào của các cơ quan khác Cấu trúc, chức năng sinh lý của cáccytokyine này có liên quan đến nhiều trạng thái sinh lý, bệnh lý khác nhauVai trò của chúng trong sinh lý bệnh một số bệnh lý ở người thừa cân, béophì, ĐTĐ rất đa dạng và còn nhiều ý kiến chưa thống nhất

Hoạt động của các adipokin thông qua các thụ cảm thể trung gian sẽ kíchthích dòng tín hiệu JNK (c-Junamino termainal kinase) và IkB kinase - β/ NF-kB (nuclear factor-kappa B) nội bào làm tăng cường điều hoà các chất trunggian hoá học của phản ứng viêm và gây kháng insulin Đây là các protein điềuhoà tín hiệu nội bào; khi rối loạn điều hoà dòng tín hiệu này sẽ gây tình trạngkháng insulin và ĐTĐ týp 2 [61]

Hình 1 5 Vai trò của cytokin; các tế bào cư trú ở mô mỡ người béo phì trong

đề kháng insulin

* Nguồn: theo Makki K et al (2013)[14]

Tataranni P A và CS (2002) cho rằng béo phì là nguyên nhân chủ yếugây ĐTĐ trong cộng đồng Không có mô hình chuyển hóa nào có thể giảithích nguyên nhân béo phì gây ra ĐTĐ týp 2 và mối liên kết chính xác giữabéo phì và ĐTĐ týp 2 ở phần lớn các đối tượng trong cộng đồng Hiểu biết vềnguyên nhân của ĐTĐ, tác động của môi trường, yếu tố gen, các phân tử tácđộng lên quá trình tiết và tác dụng của insulin cũng như cơ chế sinh lý bệnhcủa chúng vẫn cần tiếp tục nghiên cứu [26]

1 2 2 Cấu trúc, chức năng của resistin

1 2 2 1 Cấu trúc, nguồn gốc:

Resistin người là một polypeptide có trọng lượng phân tử 12,5 kDa với108 acid amin

Hình 1 6 Cấu trúc của resistin

* Nguồn: theo Christine M Kusminski et al (2005)[62]

Resistin được phát hiện lần đầu năm 2001 bởi Steppan và cs, ở loàigặm nhấm thì resistin được tiết ra chủ yếu từ mô mỡ, được cho là có vai trò

liên kết giữa béo phì và kháng insulin [61] Ở người resistin được sản xuất bởitế bào bạch cầu đa nhân gợi ý đến vai trò như là các adipokin tiền viêm củaresistin ĐTĐ týp 2, béo phì, bệnh lý tim mạch được cho là có liên quan vớitình trạng viêm mạn tính, có sự tham gia của hàng loạt cytokine tiền viêm, cácadipokin, trong đó có resistin [63] Thụ thể của resistin ở người đến nay vẫnchưa được biết đầy đủ tuy nhiên TLR4 (Toll like receptor 4) và adenylylcyclase liên quan đến protein 1 (adenylyl cyclase-associated protein 1) CAP-1được coi là thụ thể chức năng mới của resistin người TLR4 có thể là thụ thểresistin ở tế bào tuỷ xương và tế bào nội mạc

Resistin người gắn trực tiếp vào thụ thể TLR4 ở vùng dưới đồi dẫn đếnhoạt hoá con đường “tiền viêm” gây đề kháng insulin, TLR4 chính là vị trígắn của resistin để phát huy tác dụng sinh học [64, 65]

CAP-1 cũng được coi là receptor của resistin người ở các tế bào bạchcầu đơn nhân Resistin gắn trực tiếp với CAP-1 làm tăng điều hoà nồng độAMP vòng (cAMP), hoạt động của protein kinase A (PKA), hoạt động saochép của các cytokine viêm có liên quan đến NF – kB Sự biểu hiện quá mứccủa CAP-1 làm tăng cường hoạt động của resistin gây ra tăng hoạt động củadòng tín hiệu phụ thuộc vào cAMP, làm trầm trọng hơn tình trạng viêm củamô mỡ ở chuột được biến đổi mang gen resistin người Ngược lại ức chế biểuhiện của CAP1 loại bỏ các tình trạng viêm do resistin gây ra ở cả trạng thái

“in vitro” lẫn “in vivo” Vì vậy CAP-1 là thụ thể thực sự của resistin có vai

trò trong tình trạng “viêm mạn tính” ở người, một yếu tố quan trọng trongkhởi phát đề kháng insulin ở người [66]

Các vị trí phân bố resistin ở người: Resistin phân bố tại nhiều cơ quanvà các mô trong cơ thể người như: tuyến thượng thận, tuyến yên, vùng dướiđồi thị, mô mỡ dưới da (mỡ trắng), mỡ nâu, tế bào bạch cầu, lách, cơ vân,nhau thai, ống tiêu hóa, tụy, dịch khớp, huyết tương và nhiều cơ quan khác

Sự phân bố rộng khắp chứng tỏ vai trò tham gia điều hòa nội môi, vai trò sinhlý của resistin ở người cần được nghiên cứu trong tương lai [65]

1 2 2 2 Chức năng của resistin

- Vai trò của resistin đối với kháng insulin

Nghiên cứu trên động vật và các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mối liênquan giữa nồng độ resistin huyết thanh với kháng insulin ở các đối tượng béophì có hoặc không có kèm theo ĐTĐ, tuy nhiên có nhiều ý kiến trái chiều,một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ resistinvới kháng insulin, ngược lại một số nghiên cứu khác thấy sự thay đổi nồng độresistin không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân có kháng insulin và/hoặc có ĐTĐ týp 2, sự khác biệt này là do việc chọn mẫu không đồng nhất,cỡ mẫu và tình trạng mắc các bệnh kèm theo, việc sử dụng các phương phápchưa chuẩn hoá để định lượng nồng độ resistin

Quatanani và cs (2009) khi nghiên cứu trên chuột biến đổi mang genresistin người được cho ăn chế độ giàu chất béo, nhận thấy rằng resistin ngườicó thể là liên kết giữa tình trạng viêm và kháng insulin Hiện nay vẫn chưa rõcơ chế resistin gây kháng insulin thông qua dòng tín hiệu viêm [67] Nghiêncứu của Lazar và cs (2007) trên chuột mang gen Hum – Retn, nhận thấy rằngnồng độ resistin tăng lên đáng kể khi điều trị với LPS và trạng thái nhiễm độcnội độc tố mạn tính ở chuột mang gen Hum – Retn cảm ứng đề kháng insulin ởgan, có kèm tình trạng viêm tế bào gan và cơ vân, điều này ủng hộ giả thuyếtvề cơ chế bệnh sinh gây kháng insulin do viêm trong đó có vai trò của resistinResistin đồng thời gây rối loạn dòng tín hiệu insulin ở tế bào cơ thông qua việcức chế tân tạo, ức chế biệt hoá tế bào cơ, đồng thời cảm ứng đề kháng insulinthông qua cả hai con đường phụ thuộc và không phụ thuộc AMPK ở tế bào ganHepG2 [68]