Các gen gây ung thư (oncogenes) và phát sinh ung thư

Một phần của tài liệu Di truyền tế bào (Trang 160)

Vấn đềđặt ra là đột biến gen có phải là nguyên nhân gây ung thư không? và ung thư có di truyền không?.

Một thành tựu vĩđại của di truyền học phân tử của nửa sau thế kỷ XX là việc phát hiện ra các gen gây ung thư (oncogen). Nhờ các kỹ thuật gen hiện đại và sự hợp tác của nhiều nước, hiện nay người ta đã phát hiện và xác định được khoảng 70 gen gây ung thư và bước đầu làm rõ cơ chế tác động của chúng lên qúa trình tăng sinh của tế bào, lên chu kỳ phân bào, lên qúa trình tự chết theo chương trình của tế bào là những qúa trình có liên quan đến sự chuyển hóa tế bào lành thành tế bào ung thư.

Ngày nay người ta đã phát hiện là các ung thư bàng quang, ung thư xương, ung thư phổi và ung thư buồng trứng v.v. đều có liên quan đến các gen gây ung thư. Ví dụ người ta đã phát hiện bốn gen gây ung thư gây nên sự tiến triển của ung thư kết tràng và ung thư trực tràng ở ngườị Gen gây ung thư thứ nhất xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 5 gây nên u lành bé trong lớp biểu mô. Gen thứ hai xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 12 và gen thứ 3 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 18 và khi chúng hoạt hóa làm cho khối u lớn dần lên nhưng vẫn giữ là u lành. Gen gây ung thư thứ tư xuất hiện trong thể nhiễm sắc 17 và khi tế bào mang đủ cả bốn gen gây ung thư thì u lành biến thành u ác và các tế bào ung thư bắt đầu di căn.

Gen gây ung thư từđâu đến? Tùy theo nguồn gốc và cơ chế tác động, người ta phân biệt ba loại gen gây ung thư.

Gen gây ung thư xuất hiện có thể do sựđột biến gen xảy ra trong qúa trình tái bản gen mà không được sửa chữa, hoặc có thể là các gen điều chỉnh lúc đầu hoạt động bình thường nhưng do rối loạn cơ chếđiều chỉnh nên đã biến thành gen gây ung thư.

Gen gây ung thư xuất hiện do hiện tượng chuyển đoạn thể nhiễm sắc (ví dụ giữa thể

nhiễm sắc 14 và 18) gây ra dạng ung thư lymphoma nang.

Nếu các gen gây ung thư tồn tại trong bộ gen của tinh trùng và trứng thì các gen đó sẽ di truyền cho thế hệ saụ Các dạng ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt thường hay gặp trong các thành viên cùng một gia đình.

Các gen ung thư có thểđược xuất hiện từ virut gây ung thư.

8.3.4.1 Virut - tác nhân gây ung thư

- Các gen gây ung thư có nguồn gốc virut được gọi là v-oncogen.

Virut là cơ thể sống không có cấu tạo tế bào, chúng được cấu tạo gồm một lõi axit nucleic (ADN hoặc ARN) chứa thông tin di truyền của virut và một vỏ bọc bằng protein có vai trò bảo vệ hoặc tạo điều kiện cho virut xâm nhập vào tế bào vật chủ. Virut chỉ tồn tại và phát triển khi chúng sống ký sinh trong tế bào vật chủ. Khi virut xâm nhập vào tế bào có thể có hai khả năng:

- Virut sinh sản và phá huỷ tế bàọ

- ADN của virut (hoặc ARN của virut được phiên mã ngược cho ra ADN) sẽ biến nạp và gắn vào ADN của tế bào vật chủ và chúng sẽđược tái bản cùng với ADN của tế bàọ Chính ở

trạng thái biến nạp này mà các gen virut biến thành các gen gây ung thư và các tế bào mang các gen này sẽ bị chuyển hóa thành tế bào ung thư. Các virut gây ung thư có thể là virut ADN như virut SV40, virut polio, virut Epstein-Barr và cũng có thể là virut ARN. Ví dụ virut B, virut C gây ung thư gan, virut papilloma gây ung thư cổ tử cung v.v.. Từ lâu người ta đã biết một số lớn virut ARN (retrovirrut) là nguyên nhân gây nên ung thưđối với động vật và cả con ngườị Từ những năm 70 của thế kỷ XX người ta đã biết rõ cơ chế tác động của virut trong tế

bào chủ: chúng có thểđược nhân lên thành nhiều virut và phá hủy tế bào, hoặc chúng có thểở

trạng thái tiềm tàng bằng cách xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ. Hai nhà virut học là Temmin và Baltimore đã chứng minh khi retrovirut xâm nhập vào tế bào chủ thì ARN của chúng được phiên mã ngược thành ADN nhờ một loại enzym được gọi là enzym revertaza, sau đó ADN của chúng sẽ xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ. (Hai ông đã được giải thưởng Noben về công trình này). Các ADN lạ này sẽ gây đột biến cho ADN chủ và chính các gen đột biến này đã trở thành gen gây ung thư: đó chính là các v- oncogen. Ngày nay người ta đã phát hiện được hàng chục loại adenovirut (virut chứa ADN)

và retrovirut có thể gây ung thư cho động vật và người thông qua các v- oncogen. Đối với người, các retrovirut như virut viêm gan B, C v.v. không chỉ gây bệnh viêm gan siêu vi mà còn gây nên ung thư gan.

Các nghiên cứu về lai tế bào soma đã chứng minh ADN của virut SV40 khi biến nạp vào ADN của tế bào trong thể nhiễm sắc số 7 của người đã biến thành các gen gây ung thư và là tác nhân gây chuyển hóa tế bào lành thành tế bào ung thưin vivo cũng nhưin vivo.

Những gen ung thư (oncogenes) do virut gay nên được gọi là v-oncogen để phân biệt với các gen gây ung thư tồn tại ngay trong bản thân hệ gen của tế bào - được gọi là c-oncogen hay còn gọi là proto-oncogen.

8.3.4.2 Các proto-oncogen

Các gen gây ung thư có nguồn gốc từ đột biến trong ADN của tế bào được gọi là c- oncogen.

Các c- oncogen là dạng đột biến của gen được gọi là proto- oncogen (gen tiền ung thư). Các gen tiền ung thư vì lý do nào đấy (có thể do ngẫu nhiên, hoặc do tác động của các tác nhân gây đột biến như hóa chất, phóng xạ v.v.) biến đổi thành gen gây ung thư. Các sai lệch thể nhiễm sắc gây nên ung thưđã biết ở phần trên đây chính là đã tạo nên các oncogen. Ngày nay các nhà ung thư học đã phát hiện và xác định được hàng chục loại c- oncogen gây nên các dạng ung thư khác nhaụ

Người ta đã phát hiện được trong tế bào tồn tại nhiều protein có vai trò quan trọng trong cơ chế điều chỉnh hoạt tính phân bào, giống với protein do các v-oncogen mã hóạ Những protein đó được mã hóa bởi các gen của bản thân của hệ gen của tế bào được gọi là các proto- oncogen và khi chúng đột biến sẽ trở thành c-oncogen. Những c-oncogen này sai khác với các v-oncgen (tức là các gen ung thư có nguồn gốc từ virut) ở chỗ chúng có chứa các đoạn intron; trong lúc đó các v-oncogen không chứa intron. Nhưng điểm sai khác quan trọng nhất thể hiện

ở chỗ các v-oncogen khi hoạt hóa sẽ sản xuất một lượng lớn protein có tác động gây nên sự

sinh sản không kiểm soát được của tế bào do đó biến tế bào lành thành tế bào ung thư trong lúc đó các c-oncogen bình thường không gây ung thư mà chỉ trong trường hợp chúng bị đột biến mới dẫn tới phát triển ung thư. R. Weinberg khi nghiên cứu ung thư bóng đái ở người đã phát hiện thấy c-oncogen đột biến có liên quan đến phát triển ung thưđó là gen c-H.ras bịđột biến (được gọi là c-H.ras vì nó tương ứng với v-H.ras). Gen c-H.ras đột biến đã sản xuất một số lượng lớn protein đột biến có tác dụng hoạt hóa và kích thích sự tăng sinh tế bào không kiểm soát do đó dẫn tới ung thư hóạ

Các dạng ung thư khác nhau ở người như ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư kết tràng, ung thư bóng đái, v.v. đều có liên quan đến đột biến trong các v- oncogen của tế bào somạ

Tác động gây ung thư của các v- oncogen và c- oncogen thể hiện ở chỗ: khi chúng hoạt

động (nghĩa là chúng được phiên mã dịch mã) chúng sẽ sản sinh ra các protein và enzym có tác động làm rối loạn nhịp điệu tăng sinh của tế bào trong các mô và cơ quan từđây dẫn đến phát triển ung thư.

8.3.4.3 Các gen ức chế ung thư (Tumor suppressor genes)

Các gen ức chế ung thư là các gen có trong ADN của tế bào mã hóa cho nhiều loại protein có vai trò kiểm soát (thường là ức chế) chu kỳ tế bào ở các mô và cơ quan đã trưởng

thành để duy trì một nhịp điệu tăng sinh tế bào nhất định, hoặc kiểm soát sự tự chết theo chương trình của tế bàọ Khi các gen này bịđột biến hay thay đổi cách hoạt động dẫn đến làm sai lệch trong các protein và enzym có vai trò ức chế sự tăng sinh tế bào, do đó tế bào không bị kiểm soát sẽ tự do phân bào và dẫn tới làm tăng sinh khối lượng mô của cơ quan gây ra ung thư.

Ngày nay người ta đã phát hiện được trên 20 gen ức chế ung thư.

Bình thường các gen ức chế ung thư khi hoạt hóa sẽ sản xuất các protein đóng vai trò quan trọng trong các qúa trình như phân bào, biệt hóa tế bào, chết của tế bào, sửa chữa ADN v.v.. Các nhà di truyền phân tử đã phát hiện hàng loạt gen ức chế ung thư như: gen RB-mã hóa cho protein pRB, khi bị đột biến sẽ gây ra ung thư võng mạc (retinoblastoma), ung thư

xương, ung thư bóng đái, ung thư cổ dạ con, ung thư tuyến tiền liệt, vì protein pRB có vai trò trong sựđiều chỉnh chu kỳ tế bàọ

Được nghiên cứu nhiều nhất là protein p53 (được gọi như vậy vì protein có khối lượng 53 kilodalton) được mã hóa bởi gen ức chế ung thư là TP53. Sự đột biến soma xảy ra trong gen

TP53 dẫn tới phát triển nhiều dạng ung thư.

Người ta đã chứng minh sựđột biến trong gen TP53 đều có liên quan đến đa số dạng ung thư ở ngườị Protein p53 đóng vai trò chủ đạo trong qúa trình đáp ứng của tế bào đối với stress. Trong các tế bào bình thường mức p53 rất ít nhưng khi bị xử lý bởi các nhân tố gây ung thư, ví dụ phóng xạ ion hóa, thì mức p53 tăng lên đột ngột và chúng trở nên rất bền và hoạt hóa và chúng có vai trò ngăn chặn chu kỳ tế bào hoặc gây nên tự hoại tế bào (apoptosis) (tuỳ vào các nhân tố trung gian). Sự đột biến bất hoạt của p53 là tiền đề chính dẫn tới phát triển ung thư.

Nguyên nhân gây đột biến có thể do các tác nhân gây ung thư như: các hóa chất, phóng xạ, hoặc do virut, hoặc do sự sai nhầm trong tái bản ADN không được sửa chữa, hoặc do các nguyên nhân khác mà người ta chưa biết rõ. Các tác nhân gây ung thư có thể tạo nên các gen

đột biến từ gen lành, hoặc làm hoạt hóa các gen gây ung thư. Ví dụ, khói thuốc lá có thể gây biến đổi gen lành thành gen đột biến gây ung thư phổi, nhưng khói thuốc lá cũng là nguyên nhân làm hoạt hóa các gen gây ung thư phổi đã sẵn có của cơ thể. Biết như vậy để thấy rằng dù trong trường hợp nào chúng ta tuyệt đối không được hút thuốc lá, chứ đừng như một số

người cho rằng ta cứ hút, ta không có gen ung thư thì không việc gì, hay bi quan tin vào số

mệnh cho rằng đã mang gen ung thư thì thế nào cũng bị ung thư ta cứ hút trước sau gì cũng chết.

Như ta đã nói ở phần trên, bệnh ung thư là bệnh của tế bào soma nghĩa là xảy ra ở các tế

bào và mô của các cơ quan sinh dưỡng như gan, phổi, da, máu v.v.. Những đột biến này có thể xảy ra khi phôi và thai nhi còn ở trong bụng mẹ và như vậy, khi em bé sinh ra đã mang gen ung thư trong cơ thể. Ta thường gọi các trường hợp này là bệnh bẩm sinh. Như vậy bệnh bẩm sinh khác với bệnh di truyền ở chỗ bệnh di truyền được truyền lại từ bố mẹ (gen đột biến

đã có sẵn trong tinh trùng hoặc trứng) chứ không phải xuất phát từ giai đoạn phát triển phôi và thai nhị Trên cơ sở lý luận này thì rõ ràng là bệnh ung thư không di truyền qua các thế hệ

con cháụ Tuy nhiên, không loại trừ trường hợp nếu các đột biến gen gây ung thư xảy ra ở

dòng tế bào sinh dục và tồn tại trong giao tử thì rõ ràng là chúng sẽ được di truyền cho đời con thông qua hợp tử. Khi hợp tử phân bào để cho ra các tế bào của cơ thể trưởng thành thì các tế bào con cháu đều mang gen đột biến gây ung thư. Các điều tra thống kê cho biết nhiều dạng ung thư như ung thư vú, ung thư kết tràng, trực tràng, ung thư tuyến tiền liệt đều mang tính gia đình nghĩa là được di truyền từđời này qua đời khác.

Sau đây chúng ta xem xét một số bệnh ung thư điển hình và các gen có liên quan của bệnh.

Một phần của tài liệu Di truyền tế bào (Trang 160)

Tải bản đầy đủ (PDF)

(174 trang)