KẾT QUẢ ÁP DỤNG QUI TRÌNH TDM CỦA DIGOXIN

- Đo mỗi 3 ngày đối với BN chức năng thận ổn định

6.4.2.KẾT QUẢ ÁP DỤNG QUI TRÌNH TDM CỦA DIGOXIN

6. Đề nghị điều chỉnh liều trường hợp suy thận

6.4.2.KẾT QUẢ ÁP DỤNG QUI TRÌNH TDM CỦA DIGOXIN

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nội trú có chỉ định dùng digoxin để điều trị suy tim hoặc rung nhĩ từ 7 ngày trở lên tại các khoa: Tim Mạch, Nội Tổng Quát, Khoa Chẩn Đoán và Điều Trị

Kỹ Thuật Cao, Bệnh viện Cấp Cứu Trưng Vương. Tiêu chuẩn loại trừ

Phụ nữ có thai, trẻ em dưới 15 tuổi.

Biệt dược - Liều dùng - Đường sử dụng

- Biệt dược: Digoxin, viên nén 0,25 mg. - Nhà sản xuất: Gedeon Richter Ltd.

- Liều dùng: 0,125 mg x 1 lần/ngày (vào buổi sáng), đường uống

Thời điểm lấy mẫu

Mẫu máu đểđịnh lượng nồng độ digoxin được lấy ngay trước khi dùng liều kế tiếp: - Nhóm I: Gồm 32 bệnh nhân được lấy mẫu lần 1 vào ngày thứ 7 sau khi dùng thuốc. - Nhóm II: Gồm một số bệnh nhân của nhóm I có T1/2 > 1,5 ngày và thời gian nằm viện từ 10 ngày trở lên được lấy mẫu đo nồng độ digoxin lần 2 vào thời điểm đạt trạng thái ổn định.

Định lượng nồng độ digoxin bằng phương pháp vi hạt miễn dịch men (MEIA) trên máy AxSym DigoxinII® của hãng Abbott

Ghi nhận thông tin về bệnh nhân

- Lý do chỉđịnh digoxin (suy tim, rung nhĩ). - Tuổi, giới tính, trọng lượng.

- Sinh hiệu: mạch, huyết áp, thân nhiệt, nhịp thở.

- Ghi nhận các kết quả xét nghiệm sinh hóa máu ( giảm K+, tăng Ca 2+ làm tăng độc tính của digoxin, giảm Ca 2+ làm giảm tác dụng của digoxin).

- Ghi nhận nồng độ creatinine huyết thanh của bệnh nhân. Độ thanh thải creatinin

được tính dựa trên cân nặng và creatinine huyết thanh của bệnh nhân theo công thức Cockroft-Gault.

Khoảng nồng độ digoxin mục tiêu

- Suy tim: 0,5 - 0,8 ng/ml

- Rung nhĩ: 0,8 - 2,0 ng/ml

Kết quả về tuổi và Clcr

- Số bệnh nhân từ 61 - 80 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (46,88%), kếđến là nhóm bệnh nhân có độ tuổi từ 41 - 60 tuổi (31,25%). Có 5 bệnh nhân từ 81 tuổi trở lên (chiếm 15,63%) và chiếm tỷ lệ thấp nhất là độ tuổi từ 21 - 40 (6,25%).

- Đa số bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có độ thanh thải creatinin ≤ 50 ml/phút (84,38%). Số bệnh nhân có độ thanh thải > 50 ml/phút chiếm 15,63%.

Kết quả về tình trạng điện giải

- Xét trên nồng độ của hai ion ảnh hưởng đáng kể đến tác dụng của digoxin (K+ và Ca2+), bệnh nhân có điện giải bình thường chiếm đa số (56,25%), có 5 bệnh nhân bị

giảm Ca2+ (chiếm 15,63%), 4 bệnh nhân bị tăng Ca2+ (chiếm 12,50%) và 3 bệnh nhân giảm K+ (chiếm 9,38%). Có 2 bệnh nhân đồng thời bị tăng Ca2+ và giảm K+ (chiếm 6,25%).

Sự thay đổi vềđiện giải ảnh hưởng đến tác dụng hay độc tính của digoxin, đặc biệt là hai ion K+ và Ca2+, nếu chỉ số K+ thấp hay Ca2+ cao sẽ tăng sự nhạy cảm của cơ tim với digoxin, nhưng nếu Ca2+ thấp lại làm giảm tác động của digoxin. Kết quả về nồng độ digoxin ™ KẾT QUẢ CỦA NHÓM I Bảng 6.34. Kết quả về nồng độ digoxin của nhóm I Nồng độ digoxin (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) < 0,5 14 46,67 0,5 - 0,8 12 40 > 0,8 - 1,2 4 13,33 > 1,2 - 2,0 0 0 Tổng cộng 30 100

Nhận xét:

- Bệnh nhân có nồng độ digoxin đo lần 1 thấp hơn 0,5 ng/ml chiếm đa số ( 46,67%), 12 bệnh nhân có nồng độ digoxin từ 0,5 - 0,8 ng/ml (40%) và 4 bệnh nhân có nồng

độ lớn hơn 0,8 đến 1,2 ng/ml (13,33%). Không bệnh nhân nào có nồng độ thuốc > 1,2 ng/ml.

o Xét về lý do chỉ định, nồng độ digoxin trong từng trường hợp có kết quả như

sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

Trị suy tim: (nồng độ mục tiêu 0.5-0.8 ng/ml ). Có 15 chỉđịnh trị liệu. Bảng 6.35. Nồng độ digoxin của nhóm bệnh nhân bị suy tim

Nồng độ digoxin (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) < 0,5 5 33,33 0,5 - 0,8 8 53,33 > 0,8 - 1,2 2 13,33 Tổng cộng 15 100 Nhận xét:

Có 8 bệnh nhân dùng digoxin để điều trị suy tim có nồng độ digoxin nằm trong khoảng 0,5 - 0,8 ng/ml (53,33%), 5 bệnh nhân có nồng độ thấp hơn 0,5 ng/ml (33,33%) và 2 bệnh nhân có nồng độ digoxin nằm trong khoảng > 0,8 - 1,2 ng/ml. - Nồng độ trung bình: 0,54 ± 0,21 ng/ml.

- Nồng độ thấp nhất: 0,17 ng/ml. - Nồng độ cao nhất: 0,96 ng/ml.

Trị rung nhĩ: 11 trường hợp

Bảng 6.36. Nồng độ digoxin của nhóm bệnh nhân bị rung nhĩ

Nồng độ digoxin (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

< 0,5 7 63,64

0,5 - 0,8 4 36,36

Tổng cộng 11 100

Nhận xét:

- Có 7/11 bệnh nhân được chỉ định digoxin để kiểm soát rung nhĩ có nồng độ

Nồng độ trung bình: 0,47 ± 0,16 ng/ml. - Nồng độ thấp nhất: 0,21 ng/ml. - Nồng độ cao nhất: 0,77 ng/ml.

Trị suy tim kèm rung nhĩ: 4 trường hợp

Bảng 6.37. Nồng độ digoxin của nhóm bệnh nhân bị suy tim kèm rung nhĩ

Nồng độ digoxin (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) < 0,5 2 50 0,5 - 0,8 0 0 > 0,8 - 1,2 2 50 Tổng cộng 4 100 Nhận xét:

- Có 2/4 bệnh nhân được chỉđịnh digoxin để trị suy tim kèm với rung nhĩ có nồng độ

digoxin < 0,5 ng/ml, 2 bệnh nhân có nồng độ digoxin trong khoảng > 0,8 - 1,2 ng/ml. Không bệnh nhân nào có nồng độ trong khoảng 0,5 - 0,8 ng/ml.

- Nồng độ thấp nhất: 0,34 ng/ml. - Nồng độ cao nhất: 1,11 ng/ml

™ KẾT QUẢ CỦA NHÓM II

Trong 32 bệnh nhân của nhóm nghiên cứu, một số bệnh nhân có thời gian bán thải digoxin > 1,5 ngày và nằm viện từ 10 ngày trở lên được lấy mẫu đo nồng độ digoxin huyết thanh lần 2 vào thời điểm đạt được trạng thái ổn định.

Kết quả về tuổi và Clcr

Số bệnh nhân có độ tuổi từ 61 - 80 chiếm tỷ lệ cao nhất (62,5%), có 2 bệnh nhân có

độ tuổi từ 41- 60 và 1 bệnh nhân ≥ 81 tuổi.

Có 7/8 bệnh nhân của nhóm II có ClCr nằm trong khoảng 10 - 50 ml/phút (chiếm 87,5%), chỉ có 1 bệnh nhân có ClCr nằm trong khoảng > 50 - 125 ml/phút.

Kết quả về tình trạng điện giải

Có 4/8 bệnh nhân có tình trạng điện giải bình thường, các bệnh nhân còn lại đều có bất thường về nồng độ K+ hay Ca2+ hoặc cả hai.

Kết quả về nồng độ digoxin ở trạng thái ổn định (Css) Bảng 6.38. Kết quả Css của digoxin của nhóm II Nồng độ digoxin (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) < 0,5 4 50 0,5 - 0,8 1 12,5 > 0,8 - 1,2 1 12,5 > 1,2 - 2,0 1 12,5 >2,0 1 12,5 Tổng cộng 8 100 Nhận xét:

- 4/8 bệnh nhân có nồng độ digoxin đo được ở lần 2 thấp hơn 0,5 ng/ml, 1 bệnh nhân có nồng độ cao hơn 2,0 ng/ml.

So sánh nồng độ digoxin giữa lần đo thứ nhất (ngày thứ 7) và lần đo thứ hai (tại trạng thái ổn định) Bảng 6.39. Kết quả nồng độ digoxin ở nhóm II Bệnh nhân Nồng độ lần 1 (ng/ml) Nồng độ lần 2 (ng/ml) 1 0,21 0,34 2 0,33 0,44 3 0,45 0,18 4 0,57 0,52 5 0,59 0,35 6 0,61 1,86 7 1,11 1,04 8 2,03 2,58 Nhận xét: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

- So với nồng độ đo vào ngày thứ 7, có 4 trường hợp nồng độ tại trạng thái ổn định (Css) cao hơn và 4 trường hợp có Css thấp hơn.

- Trường hợp Css cao hơn lần đo đầu: ở các bệnh nhân lần đầu tiên dùng digoxin và bắt đầu ngay với liều duy trì. Trong lần đo thứ 1, bệnh nhân chưa đạt đến trạng thái cân bằng. Thuốc sẽ tích lũy nhiều hơn khi đạt đến Css nên nồng độ lần 2 cao hơn.

- Trường hợp Css thấp hơn lần đo đầu: có thể do việc dùng liều loading lúc đầu hay do việc giảm liều khi nhập viện (từ 0.250mg còn 0.125mg)

™ Kết luận về áp dụng qui trình digoxin tại BV :

o Quy trình đề nghị có thể áp dụng đối với các chỉ định của digoxin, nhằm theo dõi nồng độ digoxin, kịp thời điều chỉnh liều khi có sự thay đổi nồng độ ngòai dựđoán,

đặc biệt ở các bệnh nhân cao tuổi. Từ nghiên cứu thực tế tại Bệnh viện Cấp Cứu Trưng Vương, chúng tôi xin bổ sung vào qui trình và lưu ý một sốđiểm sau:

- Do các BN suy tim thường cao tuổi kèm theo suy thận, nên sựđào thải thuốc chậm lại so với người trẻ tuổi và thời gian bán thải của digoxin bị kéo dài. Vì vậy, để xác

định thời điểm đạt nồng độ ổn định của digoxin, cần tính lại thời gian bán thải khi chức năng thận suy giảm .

Sử dụng công thức tính TimeCss dựa trên ClCr và cân nặng của bệnh nhân, ta tính

được thời gian mà bệnh nhân cần để thuốc đạt trạng thái ổn định từ lúc bắt đầu hay thay đổi liều duy trì. Kết quả cho thấy hầu hết bệnh nhân đều có thời gian đạt trạng thái ổn định từ 10 ngày trở lên. Điều này cho thấy được sự cần thiết của việc giám sát chức năng thận để đưa ra được thời gian lấy mẫu hợp lý, không thể mặc định là 7 ngày nhưđối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

- Thời gian đạt trạng thái ổn định có thể tính dựa trên công thức [16]: Time Css = 4 x T1/2

Trong đó:

Thời gian bán thải của digoxin trên từng bệnh nhân: 0,693 x Vd T1/2 =

Cldigoxin

Độ thanh thải digoxin của bệnh nhân:

Cldigoxin (l/ngày) = (0,33 x cân nặng + 0,9 x ClCr) x 1,44 Thể tích phân bố digoxin của bệnh nhân:

Vd (l) = 3,8 x cân nặng + 3,1 x ClCr

Mẫu máu được lấy ngay trước khi bệnh nhân uống liều kế tiếp, vào ngày đạt trạng thái ổn định (theo Time Css tính được ở trên).

- Thời gian bán thải cũng như sự hiệu chỉnh liều của digoxin cũng có thể tính dựa theo phần mềm Martindale Calculators On line Center hay GlobalPhR.com.

- Cần chú ý duy trì lượng Kali trong dinh dưỡng,đề phòng sự suy giảm Kali huyết có thể làm tăng nguy cơđộc tính đối với tim.

- Trong nghiên cứu, tương tác thuốc với digoxin gặp nhiều nhất là furosemid (26 trường hợp), kế đến là spironolacton (23 trường hợp). Đây là các thuốc lợi tiểu gây mất kali, làm tăng nguy cơ ngộ độc digoxin. Tuy nhiên, với bệnh nhân suy tim việc chỉ định thuốc lợi tiểu là cần thiết (giảm phù và điều chỉnh điện giải). Vì vậy, những trường hợp này cần kiểm soát nồng độ kali chặt chẽ. Trong 26 trường hợp có chỉ định thuốc lợi tiểu furosemid, 22 trường hợp được bù trừ kali bởi thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (spironolacton) và 4 được kiểm sóat tốt kali (3.5-5.1mmol/L).

7. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ SAU KHI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

Trong điều kiện dược lâm sàng chỉ ở bước phát triển ban đầu, chúng tôi đã cố gắng thực hiện đề tài với mong muốn góp phần vào việc nâng cao tính an toàn hiệu quả

trong sử dụng thuốc, cũng là mục tiêu chủ yếu của Dược lâm sàng. Chúng tôi xin nêu một số kết luận vềđề tài nghiên cứu như sau:

+ Sự theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong vịệc tri liệu bằng các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp là rất quan trọng, cần có sự quan tâm đúng mức của các nhà lâm sàng tại các bệnh viện trong nước.

+ Các qui trình theo dõi nồng độ trong trị liệu mà chúng tôi đưa vào nghiên cứu

để khảo sát và rút kinh nghiệm trong điều trị tại các bệnh viện là các qui trình chuẩn trên thế giới, nên vấn đề của chúng ta là chọn lựa các bước khả thi của mỗi qui trình để có thể áp dụng trong điều kiện thực tiễn của cơ sởđiều trị. Việc chứng minh sự tính đúng các qui trình không phải là mục tiêu chính của đề tài nghiên cứu mà mục tiêu chính là chứng minh sự cần thiết áp dụng các qui trình trong điều trị và tính khả thi của việc áp dụng qui trình.

+ Trong 5 qui trình đề xuất áp dụng cho BN trưởng thành (cho nhóm Aminoglycosid, Vancomycin, Theophyllin và Digoxin) đều cần sử dụng trang thiết bị đểđo nồng độ thuốc trong máu, tuy nhiên với cơ sở chưa có đủđiều kiện, thì vẫn có thể áp dụng một số khuyến cáo dựa theo qui trình (Aminosid, vancomycin) để nâng cao tính an toàn khi sử dụng các thuốc này trong điều trị. Thí dụ: sự hiệu chỉnh liều ban đầu dựa trên Clcr của bệnh nhân, sự tính toán

khoảng cách giữa 2 liều dựa trên phần mềm online, sự theo dõi triệu chứng độc tính trên lâm sàng,…

o Một sốđề nghị cụ thể của chúng tôi như sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

Với các Aminoglycosid: cần có sự cá thể hóa liều dùng dựa trên cân nặng, trên chức năng thận (Clcr), trên mức độ nhiễm trùng theo nhưđề nghị của qui trình.

- Đối với người cao tuổi hay có chức năng thận suy giảm, cần theo dõi nồng độđáy, theo dõi độc tính trên tai và thận.

- Áp dụng chếđộ liều đơn nếu không thuộc các tiêu chuẩn loại trừ.

- Sự hiệu chỉnh, hay chọn liều ban đầu có thể dựa trên tài liệu tham khảo, theo phần mềm online.

Với Vancomycin: cũng cần cá thể hóa liều dùng dựa trên cân nặng, trên chức năng thận (Clcr), trên mức độ nhiễm trùng và sự đề kháng thuốc. Trường hợp dùng liều cao hay cho người có chức năng thận suy giảm, cần theo dõi nồng độ đỉnh và lưu ý

đến độc tính trên tai.

Với Theophylin:

- Chỉ cần theo dõi nồng độđỉnh.

- Nên nghiên cứu lại chế độ liều sử dụng thường xuyên (200mg/ngày) vì kết quả

nghiên cứu đã cho thấy ở mức liều cao hơn (theo chỉ định thuộc quy trình) vẫn an toàn và nồng độ thuốc vào được khoảng trị liệu, bệnh nhân có đáp ứng tốt.

Với Digoxin:

- Nên tính lại thời gian bán thải digoxin ở người suy thận hay cao tuổi để có thể xác

định đúng thời điểm lấy mẫu.

- Cần chú ý tới tương tác thuốc, đặc biệt các thưốc lợi tiểu gây mất Kali để có biện pháp bù trừ.

Sự nhân rộng kết quả nghiên cứu nếu có thể, bằng báo cáo của các cá nhân đã trực tiếp tham gia đề tài tại các cơ sởđiều trị khác.