Niêm mạc mũi xoang là nơi tương tác với chất kích thích trong khí hít vào, dị ứng nguyên thể khí, vi sinh vật và chất gây bệnh hội sinh. Sự thanh thải nhầy, các hoạt động loại thải cơ học, các đáp ứng miễn dịch di truyền và thụ đắc hoạt động như hàng rào bảo vệ ký chủ. Các tác nhân gây bệnh trong môi trường đã được nói đến trong viêm mũi xoang mạn, nhưng vai trò của chúng trong bệnh lý học vẫn còn chưa rõ ràng. Ở người bình thường, các tác nhân này thường được làm sạch, không gây phá hủy mô và không dẫn đến viêm mũi xoang mạn tính. Nhiều tác giả cho rằng các thay đổi trong đáp ứng miễn dịch của ký chủ dẫn đến sự tiến triển của viêm mũi xoang mạn. Thuyết này đề cao quan điểm không quá tập trung vào các yếu tố môi trường hoặc vi sinh vật đơn thuần, mà cho rằng sự nhạy cảm của ký chủ mới là yếu tố chính trong sinh bệnh học của viêm mũi xoang mạn. Gần đây, một hội đồng chuyên gia đã đưa ra kết luận rằng các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có sự thiếu hụt miễn dịch về mặt nào đó[1],[10],[65]
. Ngoài ra, chúng ta nên lưu ý rằng phần lớn các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn vô căn không bị bệnh lý viêm mạn tính gì khác ngoài hệ hô hấp. Sự liên quan của bệnh hen suyễn và viêm mũi xoang mạn đã được chứng minh rõ ràng, trong khi tần suất của các bệnh viêm mãn tính khác không đáng kể ở hầu hết bệnh nhân viêm mũi xoang mạn.
Những quan sát này hậu thuẫn cho giả thuyết hệ quả: bất thường về miễn dịch được hoạt hóa bởi các quá trình miễn dịch ở niêm mạc đường hô hấp[23]. Hơn nữa sự khác nhau giữa hai thể bệnh có polyp và không có polyp đã được chấp nhận rộng rãi. Sự khác nhau này cho thấy con đường miễn dịch khác nhau trong viêm mũi xoang mạn. Phân biệt các con đường phân tử đặc trưng cho mỗi thể viêm mũi xoang mạn có giá trị trong việc xác định sinh lý bệnh, làm
rõ hơn các phân nhóm của viêm mũi xoang mạn và cuối cùng, hướng dẫn phương pháp điều trị mới[10].
Các hàng rào cơ học
Các hàng rào cơ học của niêm mạc mũi xoang bao gồm chất nhầy, lông chuyển và các tế bào biểu mô hô hấp liên kết với nhau bởi các phức hợp liên kết chặt ở đỉnh tế bào. Hoạt động nhầy lông chuyển là chặng đầu tiên của quá trình bảo vệ, bắt giữ các vật ngoại lai trong thảm chất nhầy và chuyển nó ra khỏi mũi và xoang về phía họng mũi. Nguồn gốc của dịch tiết mũi xoang là các chất tiết của tuyến dưới biểu mô, các tế bào đài, protein của tế bào biểu mô, chất tiết của bộ lệ và chất tiết xuyên mạch. Chất nhầy đường hô hấp bao gồm lớp sol độ nhớt thấp ở phía trong và lớp gel độ nhớt cao bên ngoài, trượt trên các lông chuyển. Thành phần protein chủ yếu của dịch tiết đường hô hấp là các glycoprotein với khung peptide và các chuỗi bên oligosaccharide. Các glycoprotein đóng vai trò quan trọng trong tổ chức các lớp nhầy, thứ phát ảnh hưởng đến tương tác ký chủ-vi sinh vật. Ngoài ra, chất nhầy bọc lấy các chất kết dính trên bề mặt vi sinh vật, hạn chế khả năng xâm nhập vào các tế bào biểu mô và tạo điều kiện vận chuyển ra khỏi mũi xoang[9].
Sự suy giảm của các phân tử bảo vệ ký chủ trong viêm mũi xoang mạn cho thấy giả thuyết rằng một khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh mũi xoang nguyên phát góp phần vào sự phát triển của vi sinh vật tại chỗ và sự phát triển của viêm mũi xoang mạn[64]. Có một số bằng chứng là các cytokines của Lymphocyte TH2 có thể khiến các tế bào biểu mô mũi xoang điều chỉnh giảm sản xuất của các phân tử miễn dịch bẩm sinh như beta-defensin 2 và protein bề mặt A ở người. Điều này cho thấy giả thuyết khác là phản ứng của hệ Lymphocyte TH2 không phù hợp ở bề mặt niêm mạc có thể gây ra sự thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh. Các nghiên cứu về cơ chế nhằm phát hiện xem giảm phản ứng miễn dịch bẩm sinh của tế bào biểu mô trong viêm mũi xoang mạn
là có sẵn và tồn tại trước khi viêm mũi xoang mạn khởi phát hay là hậu quả của phản ứng viêm do Lymphocyte TH2 vẫn còn chưa nhiều[59].
Tóm lại, tế bào biểu mô mũi xoang đóng vai trò tích cực trong cả hai loại phản ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải.
Đáp ứng của tế bào biểu mô-Các cytokines và chemokines
Các tế bào biểu mô sản xuất một loạt các cytokine gây viêm để đáp ứng với sự kích thích các thụ thể: Pattern Recognition Receptor (PRR) và Protease-Activated Receptor (PAR). Các cytokine này bao gồm: IL-1, Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, interferon (IFN) α/β, granulocyte-macrophage colony-stimulating-factor (GM-CSF), eotaxins, Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (RANTES), IL-10, IL-6, IL-8, Growth- Related Oncogen alpha (GRO-α), Stem cell factor (SCF), Thymus and activation-regulated chemokine (TARC), Monocyte chemoattractant protein-4 (MCP-4), B-cell activating factor (BAFF), osteopontin, IL-25, IL-32, IL-33 và Thymic Stromal-Derived Lymphopoietin (TSLP). Ngoài gây đau, sưng, giãn nở mạch máu và rỉ dịch và các dấu hiệu khác của viêm, nhiều cytokine trong số này có tính chất chemokine thu hút nhiều loại bạch cầu khác nhau bao gồm bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tế bào đuôi gai và bạch cầu Lympho. Các cytokine của tế bào biểu mô cũng được cho là đóng một vai trò quan trọng trong phân cực tế bào đuôi gai, định hình bản chất của các phản ứng bạch cầu Lympho T đối với kháng nguyên[1],[32],[41],[46],[55]
Bạch cầu ái toan và polyp mũi
Bạch cầu ái toan là bạch cầu hạt lưu hành trong hệ tuần hoàn. Chức năng của chúng ở bề mặt niêm mạc là bảo vệ miễn dịch, chủ yếu là chống lại ký sinh trùng đa bào. Ngoài ra, bạch cầu ái toan đóng vai trò quan trọng trong tái cấu trúc mô, sửa chữa mô bình thường lẫn mô bệnh. Tuy nhiên, sự hiện diện với số lượng lớn bạch cầu ái toan trong niêm mạc hô hấp lại liên quan
đến bệnh, nổi bật nhất là hen phế quản và viêm mũi dị ứng. Bạch cầu ái toan cũng là một loại tế bào quan trọng trong viêm mũi xoang mạn và viêm mũi xoang mạn cũng được nhiều thầy thuốc công nhận là bệnh liên quan đơn thuần đến bạch cầu ái toan. Tổn thương do bạch cầu ái toan trong niêm mạc mũi xoang được cho là cơ chế sinh bệnh chính của viêm mũi xoang mạn và là nền tảng của bệnh. Đáng chú ý, mức độ tổn thương do bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn độc lập với bệnh viêm mũi dị ứng, cho thấy các quá trình sinh lý bệnh riêng biệt, nhưng có thể chồng lên nhau. Ngoài ra, mức độ bạch cầu ái toan trong mô tương quan với mức độ nặng của viêm mũi xoang mạn và bệnh hen kèm theo[16].
Tuy nhiên, dạng polyp mũi không bạch cầu ái toan cũng tồn tại, rõ ràng nhất là trong trường hợp bệnh xơ nang. Bệnh này đã được coi là một ngoại lệ.
Đáng chú ý, sự khác nhau trong mẫu mô của bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có polyp và không polyp là số lượng bạch cầu ái toan trong mô polyp cao hơn rất nhiều. Sự liên quan chặt chẽ giữa viêm mũi xoang mạn có polyp và số lượng bạch cầu ái toan trong mô polyp cao cùng với sự độc lập với phản ứng dị ứng chứng tỏ bạch cầu ái toan có vai trò rất quan trọng đối với sự hình thành polyp. Tuy nhiên, mối liên quan giữa viêm mũi xoang mạn có polyp và sự ưu thế bạch cầu ái toan trong mô không được thấy ở bệnh nhân người châu Á cũng như một số ít bệnh nhân da trắng. Trong khi khoảng 85% polyp ở người da trắng là loại ưu thế bạch cầu ái toan, khoảng 50% polyp ở người châu Á cho thấy bạch cầu ái toan trong mô polyp không khác gì mô chứng[21],[40]. Mặc dù có sự khác nhau về ưu thế bạch cầu ái toan ở các chủng tộc, các nghiên cứu mới đây chứng minh rằng ưu thế bạch cầu ái toan liên quan trực tiếp với sự cần thiết phải phẫu thuật lại. Do đó, trong khi bạch cầu ái toan còn chưa được công nhận ưu thế tuyệt đối trong viêm mũi xoang mạn
có polyp, chúng vẫn là một dấu ấn sinh học cho thấy bệnh nặng, khó chữa, ít nhất là ở người da trắng, và vẫn là yếu tố cho thấy tiên lượng xấu[48].
Cơ chế tập trung và hoạt hóa các bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn gồm 3 quá trình chính:
Sự biểu hiện tại chỗ của chemokine sản xuất bởi biểu mô thu hút bạch cầu ái toan và các loại tế bào khác.
Tác động mồi và cải thiện sự sống còn bạch cầu ái toan của các cytokine như GM-CSF và IL-5.
Hoạt động của phân tử kết dính của tế bào nội mô, đặc biệt là Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1).
Các chemokine có liên quan là RANTES, Eotaxin 1-3, MCP 1-4, tất cả được tiết ra bởi các tế bào biểu mô mũi và tất cả đều làm việc thông qua Chemokine Receptor 3 (CCR3). Trong viêm dị ứng, nguồn tế bào khác, chẳng hạn như các tế bào đuôi gai và các đại thực bào, có thể là nguồn quan trọng nhất của eotaxin và phân tử kết hợp với các kênh Chemokine Receptor 3 khác.
Điều hòa biểu hiện chemokine của biểu mô phức tạp, trong đó các cytokine IL-4 và IL-13 do tế bào Lympho TH2 đóng một vai trò quan trọng, hoạt động thông qua yếu tố NF-κβ. Ngoài ra, bạch cầu ái toan tiết RANTES, Eotaxin 1-3 cho thấy một hiệu ứng khuếch đại để tăng cường thu hút bạch cầu ái toan tại mô. Các cytokine có liên quan là GM-CSF và IL-5 gây tăng di cư, độ bám dính và sự sống còn của bạch cầu ái toan trong mô polyp mũi. GM- CSF đã được xác định đầu tiên, và được sản xuất đặc biệt, bởi các tế bào biểu mô. IL-5 cũng là một yếu tố mồi và yếu tố sống còn quan trọng đối với bạch cầu ái toan trong mô polyp mũi. Trước đây, mức độ IL-5 trong mô polyp mũi được cho là liên quan với tình trạng dị ứng, nhưng nhiều nghiên cứu theo dõi
chỉ ra rằng tình trạng IL-5, và các ảnh hưởng hệ lụy trên bạch cầu ái toan, không liên quan đến với dị ứng toàn thân.
Phân tử kết dính liên quan nhiều nhất là VCAM-1. Chất này đóng vai trò trung gian giúp bạch cầu ái toan cuộn lại, bám dính và di chuyển xuyên nội mô trong phòng thí nghiệm. Nhiều nhóm nghiên cứu đã chứng minh sự gia tăng biểu hiện phân tử này trong polyp mũi và nồng độ tương quan với mức độ hiện diện của bạch cầu ái toan. Một nghiên cứu gần đây chỉ ra nồng độ VCAM-1 cao có tương quan với nguy cơ tái phát sau phẫu thuật. P- selectin là một phân tử kết dính phụ cũng có thể đóng một vai trò trong sự tập trung bạch cầu ái toan trong polyp mũi.
Toàn bộ quá trình thu hút, kích hoạt và sống còn của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn chủ yếu là do các cytokine của tế bào Lympho TH2 qua các cơ chế đã nói ở trên.
Trong viêm mũi xoang mạn có polyp mũi, có bằng chứng là siêu kháng nguyên tụ cầu gây ra tình trạng ái toan ở niêm mạc chủ yếu bằng việc tăng phóng thích cytokine TH2 tại chỗ thông qua hoạt động trên các tế bào Lympho TH2 này. Bằng chứng gần đây tiếp tục đề nghị rằng các “màng sinh học của tụ cầu” có thể đóng vai trò phụ làm tăng tình trạng ái toan trong viêm mũi xoang mạn, không liên quan đến tình trạng có polyp hoặc siêu kháng nguyên hay không. Cơ chế của hiện tượng tiềm ẩn này chưa được biết rõ ràng và cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận giả thuyết này[52].
Sự ra đời của “giả thuyết nấm” tăng cường vai trò của bạch cầu ái toan.
Các hóa chất trung gian độc hại được phóng thích bởi bạch cầu ái toan nhằm tiêu diệt nấm được cho là con đường chung cho tất cả các dạng viêm mũi xoang mạn. Như đã đề cập bên trên, chủ yếu dựa vào dữ liệu in vitro, các 'giả thuyết nấm' cho thấy rằng nấm Alternaria thúc đẩy tình trạng ái toan của mô thông qua các cytokine TH2 phóng thích từ các tế bào Lympho T. Tuy nhiên
có 2 nghiên cứu dọc đã không thành công trong việc xác định giả thuyết này bằng những quan sát in vitro, và độ nặng của bằng chứng không ủng hộ giả thuyết nấm trong hầu hết các dạng của viêm mũi xoang mạn cho đến nay[18].
Các yếu tố khác bao gồm IL-33, IL-25, TSLP, các thụ thể PAR, protein bổ thể, eicosanoids,... có thể đóng vai trò thúc đẩy tình trạng ái toan của mô trong bệnh viêm mũi xoang mạn, nhưng bằng chứng hiện nay còn rất hạn chế.
Sau khi xuất hiện và được hoạt hóa, bạch cầu ái toan được cho là gây tổn hại niêm mạc thông qua quá trình giải phóng hạt và phóng thích các chất trung gian gây độc với kết quả bong tróc biểu mô và phù mô kẽ. Ngoài tác động gây độc trực tiếp, bạch cầu ái toan trong polyp mũi còn tiết Chemokine Ligand 23 (CCL23) để huy động đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Sản phẩm của đại thực bào và bạch cầu đơn nhân cũng có thể đóng góp vào hiện tượng viêm nhiễm trong viêm mũi xoang mạn có polyp. Cơ chế của quá trình mất hạt của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn chưa rõ ràng, nhưng dữ liệu từ các mô khác gợi ý là sự liên kết chéo nhau của các thụ thể IgA là một yếu tố kích hoạt viêm quan trọng. Tác dụng trên bạch cầu ái toan do IgA có thể xảy ra ngay cả khi không có gắn kết kháng nguyên. Nồng độ cao của IgA được xác định trong polyp mũi đã được cho là loại globulin miễn dịch này có thể đóng một vai trò quan trọng trong bệnh lý. Cuối cùng, khi các hàng rào biểu mô trong viêm mũi xoang mạn đã bị suy yếu, quá trình giải phóng hạt của bạch cầu ái toan làm nặng thêm quá trình viêm. Ngoài các tác động bệnh lý đã nói ở trên, trong bệnh đường hô hấp dưới, bạch cầu ái toan còn thúc đẩy hiện tượng xơ hóa của lớp dưới niêm bằng sự lắng đọng các protein ngoại bào. Sản phẩm của bạch cầu ái toan Platelet Derived Growth Factor (PDGF) cũng như TGFα1 và β1 có thể làm thay đổi cấu trúc của niêm mạc mũi bị bệnh. Nghiên cứu siêu cấu trúc trên các polyp mũi được điều trị bằng kháng IL-5 được đòi hỏi phải chỉ ra chính xác hơn vai trò của bạch cầu ái toan trong quá trình tái
cấu trúc mô mũi xoang viêm mạn tính (xem bên dưới). Sự kết hợp của hiện tượng ái toan với tính chất khó chữa làm cho bạch cầu ái toan trở thành một mục tiêu tiềm ẩn quan trọng trong viêm mũi xoang mạn.
Bạch cầu ái toan đáp ứng với steroids và điều này có thể giải thích một số tác dụng điều trị của steroids trong viêm mũi xoang mạn. Phần lớn tài liệu chỉ ra rằng steroids có thể ức chế sự thu hút, tồn tại và hoạt hóa của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn. Một thử nghiệm mù đôi sử dụng corticosteroid uống chứng minh hiệu quả lâm sàng cũng như việc giảm nồng độ IL-5 và ECP trong dịch tiết mũi. Liệu pháp nhắm trúng đích bằng cách sử dụng kháng IL-5 cũng cho thấy hứa hẹn trong điều trị viêm mũi xoang mạn có polyp. IL-5 và thụ thể của nó đều tăng ở polyp mũi ái toan của người da trắng. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng kháng thể kháng IL-5 đã đưa ra bằng chứng giảm bạch cầu ái toan trong polyp cũng như hiệu quả lâm sàng.
Bạch cầu trung tính và polyp mũi
Bạch cầu trung tính là những tế bào đáp ứng miễn dịch có vai trò trong thực bào giai đoạn sớm và giết chết các vi khuẩn ngoại bào. Sự thu hút bạch cầu trung tính tới niêm mạc được thúc đẩy đặc hiệu bởi sự kích thích của vi khuẩn, với việc phóng thích các cytokine kích hoạt biểu hiện nội mô của selectin, các kênh integrin và chemokine. Các chemokine chính thúc đẩy bạch cầu trung tính hoạt hóa trong viêm mũi xoang mạn là IL-8, một phần được phóng thích bởi các tế bào biểu mô mũi để đáp ứng với kích thích thụ thể PAR-2. Vai trò của bạch cầu trung tính trong viêm mũi xoang mạn vẫn chưa rõ, nhưng nồng độ trong mô mũi xoang cao nhất được thấy ở bệnh nhân xơ nang. Đối với các dạng khác của viêm mũi xoang mạn, sự khác biệt có vẻ phụ thuộc vào dân tộc và sự có mặt hay không của polyp mũi. Ở người da trắng, thấm nhập bạch cầu trung tính có thể được thấy trong viêm mũi xoang mạn không polyp, và một ít trong viêm mũi xoang mạn có polyp. Các nghiên cứu