Theo thống kê trong EPOS 2012, cho đến nay có 8 nghiên cứu đánh giá sự giảm độ polyp mũi sau điều trị nội khoa với steroids. Các nghiên cứu này đều khuyến khích sử dụng steroids trong điều trị polyp mũi[30].
Chúng tôi chọn 2 nghiên cứu gần đây nhất để so sánh kết quả với chúng tôi.
Bảng 4.4. So sánh tỉ lệ giảm độ polyp mũi sau điều trị steroids Chúng tôi
(%)
Stjarne, 2006 (%)
Vickova, 2009 (%)
Nhóm bệnh 73,2 41,1 57,4
Phân nhóm bệnh
Ưu thế BCAT 95,6 Ưu thế BCTT 46,9 Tăng hỗn hợp 88,2
Kết quả tỉ lệ giảm độ polyp trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn của Stjarne và Vickova. Chúng tôi sử dụng thang điểm 5 độ nên mức giảm độ được đánh giá chi tiết hơn. Hai tác giả nói trên sử dụng thang điểm 3 độ theo Lund- Kennedy và 4 độ theo Munich[63],[66].
Mặc dù các phân nhóm bệnh đều cho thấy đáp ứng với điều trị steroids, phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” và “Tăng hỗn hợp” có tỉ lệ đáp ứng cao, có thể cho tiên lượng tốt với điều trị nội khoa bằng steroids. Các tác giả trên không phân loại bệnh nhân theo phân nhóm tế bào viêm nên không có sự so sánh giữa các phân nhóm bệnh.
4.4.2. Đánh giá theo điểm số SNOT-22
Theo tài liệu tổng hợp của EPOS 2012, cho đến nay có 7 nghiên cứu đánh giá sự cải thiện triệu chứng SNOT-22 sau điều trị nội khoa với steroids.
Các nghiên cứu này đều khuyến khích sử dụng steroids trong điều trị polyp mũi[30].
Chúng tôi chọn 2 nghiên cứu gần đây nhất của Johansson, 2002 và Jorissen, 2009 để so sánh kết quả với chúng tôi[36],[37].
Bảng 4.5. So sánh điểm SNOT-22 trước và sau điều trị steroids Chúng tôi (hiệu
sau- trước steroids)
Johansson, 2002 (hiệu sau-
trước steroids)
Jorissen, 2009 (hiệu sau- trước steroids) Nhóm
bệnh -11,03 -11,41 -16,13
Phân nhóm
bệnh
Ưu thế BCAT -10,89 Ưu thế BCTT -11,20 Tăng hỗn hợp -10,89
Hiệu số trung bình điểm sau điều trị - trước điều trị là chỉ số được dùng để so sánh các kết quả của các nghiên cứu theo dõi điều trị. Chỉ số này của chúng tôi gần giống với kết quả của Johansson, 2002 và thấp hơn kết quả của Jorissen, 2009 nhưng không nhiều.
Sau điều trị steroids, bệnh nhân của cả 3 nhóm đều có điểm trung bình SNOT-22 giảm đáng kể, tương đồng với nhóm bệnh nói chung, nhưng không có sự khác nhau về mặt thống kê giữa các phân nhóm.
Các tác giả trên không phân loại bệnh nhân theo phân nhóm tế bào viêm, nên không có kết quả đánh giá theo từng phân nhóm bệnh.
4.4.3. Đánh giá theo sự thấm nhập tế bào viêm
Hiện tại, có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới khảo sát về kiểu hình tế bào viêm trong polyp mũi trước khi điều trị steroids hoặc phẫu thuật. Tuy nhiên số nghiên cứu về sự thay đổi của tế bào viêm trong polyp mũi trước và sau điếu trị steroids còn ít[30].
Số lượng bạch cầu ái toan
Số nghiên cứu về sự thay đổi của bạch cầu ái toan trong polyp mũi trước và sau điều trị steroids hiện không nhiều. Chúng tôi chọn 3 nghiên cứu gần giống với chúng tôi nhất của Hamilos, 1999, Burgel, 2004 và Li, 2012 để so sánh.số lượng bạch cầu ái toan trước- sau điều trị steroids[13],[31],[44]
Bảng 4.6. So sánh số lượng bạch cầu ái toan trước- sau điều trị steroids
Chúng tôi N=68 (hiệu sau-
trước steroids)
Hamilos, 1999 N=20 (hiệu sau-
trước steroids)
Burgel, 2004
N=9 (hiệu sau-
trước steroids)
Li, 2012 N=29 (hiệu sau-
trước steroids) Nhóm
bệnh
-19,06 p<0,001
-11,90 p<0,05
-22
p<0,01 -9 p<0,01 Phân
nhóm bệnh
Ưu thế BCAT -50,00 Ưu thế BCTT -1,16 Tăng hỗn hợp -50,26
Tất cả các nghiên cứu nói trên đều cho thấy sự giảm thấm nhập bạch cầu ái toan trong polyp mũi sau điều trị steroids từ 10 ngày đến 3 tuần, có ý nghĩa thống kê. Khi so sánh chung nhóm bệnh nhân polyp mũi giữa các nghiên cứu này thì kết quả giảm thấm nhập bạch cầu ái toan gần giống nhau.
Tuy nhiên, khi phân nhóm ưu thế tế bào viêm như của chúng tôi, sự giảm thấm nhập bạch cầu ái toan mới được thấy rất đáng kể trong phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” và “Tăng hỗn hợp”, gián tiếp nói lên hiệu quả cao hơn của steroids trong 2 phân nhóm bệnh này.
Sự giảm thấm nhập bạch cầu ái toan sau điều trị steroids cũng được tìm thấy trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản. Benson, 2000, khi nghiên cứu trên 60 bệnh nhi viêm mũi dị ứng đã kết luận là steroids đã làm giảm rất rõ, có ý nghĩa thồng kê, số lượng bạch cầu ái toan cũng như các cytokine thuộc tế bào Lympho TH2[12]. Basyigit Ilknur, 2004, nghiên cứu số lượng bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính và các chất đánh dấu tương ứng trong đảm của 45 bệnh nhân hen phế quản mạn, đã kết luận steroids đã làm giảm rõ rệt số lượng
và các chất đánh dấu tiêu biểu cho bạch cầu ái toan trong nhóm tăng bạch cầu ái toan. Số lượng và các chất đánh dấu tiêu biểu cho bạch cầu trung tính giảm không đáng kể trong nhóm tăng bạch cầu trung tính[11].
Số lượng bạch cầu trung tính
Số nghiên cứu về sự thay đổi của bạch cầu trung tính trong polyp mũi trước và sau điếu trị steroids hiện tương đối ít. Nguyên nhân có lẽ do hiện tượng tăng thấm nhập bạch cầu trung tính chỉ được phát hiện gần đây[30]. Hơn nữa hiện tượng này xảy ra trên người châu Á, nơi mà các nghiên cứu về hiện tượng này bắt đầu vài năm gần đây và các nghiên cứu về polyp mũi cũng ít hơn ở châu Âu, Hoa Kỳ.
Hamilos, 1999 không khảo sát bạch cầu trung tính[31], nên chỉ còn 2 nghiên cứu gần giống với chúng tôi là của Burgel, 2004 và Li, 2012[20],[44].
Bảng 4.7. So sánh số lượng bạch cầu trung tính trước- sau điều trị steroids Chúng tôi
(hiệu sau- trước steroids)
N=68
Burgel, 2004 (hiệu sau-
trước steroids)
N=9
Li, 2012 (hiệu sau-
trước steroids)
N=29 Nhóm
bệnh
-22,99 p<0,01
-7 p=0,65
-6 p=0,20 Phân
nhóm bệnh
Ưu thế BCAT -3,70 Ưu thế BCTT -35,82 Tăng hỗn hợp -31,75
Nghiên cứu của 2 tác giả trên cho thấy có sự giảm thấm nhập bạch cầu trung tính trong polyp mũi sau điều trị steroids. Tuy nhiên, sự thay đổi không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị.
Trong khi đó kết quả của chúng tôi cho thấy có sự cải thiện về số lượng bạch cầu trung tính sau điều trị steroids so với trước điều trị ở phân nhóm
“Ưu thế bạch cầu trung tính” và phân nhóm “Tăng hỗn hợp”, có ý nghĩa thống kê. Do vậy chúng tôi phải kiểm tra lại số liệu của phân nhóm này và nhận thây rằng sự giảm thấm nhập xảy ra ở 23/49 bệnh nhân (46,9%) của phân nhóm này có khoảng dao động khá lớn, có trường hợp hiệu sau - trước tăng đến -90. Sự sai biệt khá lớn này ở các bệnh nhân đáp ứng điều trị làm cho trị số chung của phân nhóm giảm có ý nghĩa thống kê.
Sự thấm nhập bạch cầu trung tính trước và sau điều trị steroids cũng được nghiên cứu trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản. Benson, 2000, ở nghiên cứu trên 60 bệnh nhi viêm mũi dị ứng đã kết luận là điều trị steroids đã làm giảm số lượng bạch cầu ái toan trong khi bạch cầu trung tính không đáng kể về mặt thồng kê. Ở các bệnh nhi có số lượng bạch cầu trung tính cao sau điều trị steroids, bạch cầu ái toan cũng còn cao sau điều trị. Benson cho rằng bạch cầu trung tính đã tương tác với bạch cầu ái toan bằng các cytokine[12]. Basyigit Ilknur, 2004, ở nghiên cứu trên 45 bệnh nhân hen phế quản mạn, đã kết luận có 1 phân nhóm bệnh có số lượng bạch cầu trung tính tăng rất rõ và steroids không những không làm giảm số lượng bạch cầu trung tính, mà cũng không làm giảm được bạch cầu ái toan trong đàm phế quản của bệnh nhân thuộc phân nhóm này[11].
Từ các nghiên cứu trên, chúng tôi thấy bạch cầu trung tính có 1 vai trò quan trọng trong viêm mạn tính của đường hô hấp, và thường liên quan đến những trường hợp khó chữa.
Số lượng tế bào TH2 và TH1
Trong y văn thế giới có rất ít nghiên cứu về sự đáp ứng của tế bào Lympho sau điều trị steroids.
Ở phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan”, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy steroids có hiệu quả làm giảm thấm nhập cả tế bào Lympho TH2 lẫn TH1.
Tuy nhiên số lượng cả 2 loại tế bào này sau điều trị vẫn còn. Điều này nói lên mô polyp mũi vẫn còn tiềm ẩn phản ứng viêm, với sự thấm nhập các tế bào Lympho, do đó cần được theo dõi điều trị lâu dài hơn.
Trong khi đó ở 2 phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” và “Tăng hỗn hợp”, steroids làm giảm thấm nhập tế bào Lympho TH1 nhưng lại tăng TH2. Đây là 2 phân nhóm có tăng bạch cầu trung tính trong mô. Có thể bạch cầu trung tính đã có một vai trò tác động đến phản ứng viêm nào đó trong mô của các bệnh nhân này. Hiện tượng giảm tế bào TH1, tăng tế bào TH2 cần được xem xét tiếp trong khảo sát về tế bào T-reg là tế bào điều hòa TH1 và TH2. Chúng tôi cũng lưu ý là dù số lượng tế bào Lympho TH1 có giảm sau điều trị steroids, chúng vẫn còn cao hơn số lượng của loại này trong phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” sau điều trị. Điều này nói lên mô polyp mũi của bệnh nhân thuộc 2 nhóm này vẫn còn tiềm ẩn phản ứng viêm, với sự thấm nhập các tế bào Lympho và cũng cần được theo dõi điều trị lâu dài.
Kết quả nghiên cứu của Li, 2012 có phần nào khác với chúng tôi. Li nhuộm hóa mô miễn dịch để khảo sát chung tế bào Lympho CD4+ của nhóm bệnh, và thấy không bị ảnh hưởng bởi steroids. Chúng tôi thì thấy phân nhóm
“Ưu thế bạch cầu ái toan” có đáp ứng với steroids cả về tế bào Lympho TH2 lẫn TH1.
Số lượng tế bào T-reg
Ở phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan”, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy steroids có hiệu quả làm giảm thấm nhập cả tế bào Lympho T-reg. Tuy nhiên số lượng tế bào này sau điều trị steroids vẫn chưa mất hẳn. Điều này nói lên mô polyp mũi vẫn còn cần các tế bào Lympho T-reg để điều hòa miễn dịch.
Trong khi đó ở 2 phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” và “Tăng hỗn hợp”, các tế bào Lympho T-reg tăng sau điều trị steroids. Có thể T-reg đã tăng vai trò tác động gây ra hiện tương giảm tế bào TH1, tăng tế bào TH2.
Như đã đề cập ở trên, kết quả nghiên cứu của Li, 2012 ở bệnh nhân polyp mũi cho là tế bào Lympho T-reg của nhóm bệnh không bị ảnh hưởng bởi steroids[21]. Tương tự, Curotto, 2008, nghiên cứu trên bệnh nhân viêm mũi dị ứng đã kết luận rằng steroids không làm giảm được số lượng tế bào cũng như các chỉ số chất đánh dấu T-reg[26].
Ngược lại, Smyth, 2010, nghiên cứu trên bệnh nhân hen phế quản cho thấy số lượng tế bào T-reg tăng cao tại chỗ, chứng tỏ có một hiện tượng điều hòa viêm rất mạnh ở các bệnh nhân này, và steroids khí dung tại chỗ đã lảm giảm số lượng tế bào T-reg, dù sự giảm số lượng này không có ý nghĩa thống kê[61]. Chúng tôi cũng thấy có sự thay đổi số lượng T-reg trong mô sau điều trị steroids, và đều có ý nghĩa thống kê. Cần lưu ý là phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” có đáp ứng tốt với steroids, thể hiện qua việc giảm tế bào Lympho T-reg.
Hiện tượng tăng giảm các tế bào Lympho T-reg trong mô sau điều trị steroids cần được khảo sát thêm bằng các chỉ số gen liên quan để đánh giá các tế bào Lympho T-reg hoạt động như thế nào.
4.4.4. Đánh giá theo chỉ số biểu hiện gen Chỉ số biểu hiện gen FOXP3
Chúng tôi đánh giá chỉ số biểu hiện gen FOXP3 sau điều trị steroids vì sự thay đổi của FOXP3 nói lên sự ảnh hưởng đến chức năng, thời gian sống và phát triển của tế bào T-reg[29],[38]
Li, 2012, cho rằng steroids đã không làm thay đổi số lượng tế bào T-reg lẫn hoạt động của gen FOXP3, biểu hiện qua chỉ số biểu hiện gen FOXP3.
Tác giả giải thích rằng có thể steroids đã làm giảm số lượng bạch cầu ái toan qua con đường điều hòa khác với con đường T-reg-TH2[21].
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi, xét theo chỉ số chung của cả nhóm bệnh thì kết quả gần giống với Li. Đó là sự thay đổi chỉ số biểu hiện gen trước và sau điều trị steroids không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên nếu xét theo từng phân nhóm thì phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” có chỉ số biểu hiện gen FOXP3 sau điều trị steroids giảm có ý nghĩa thống kê. Như vậy, steroids đã làm giảm hoạt động của gen FOXP3, tương đồng với sự giảm độ của polyp mũi có ý nghĩa thống kê. Nói cách khác là steroids đã phát huy hiệu quả ở phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan”.
Phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” và “Tăng hỗn hợp” thì ngược lại, tăng chỉ số biểu hiện gen FOXP3 sau điều trị steroids, và hiện tượng này cũng có sự khác biệt thống kê. Như vậy, steroids đã không làm giảm được hoạt động của gen FOXP3. Hiện tượng không hiệu quả này có thể được hiểu là gen FOXP3 vẫn hoạt động liên tục dù đã sử dụng steroids do hiện tượng viêm vẫn còn dai dẳng ở 2 phân nhóm này.
Phân tích sâu hơn về sự khác biệt chỉ số gen FOXP3 trước điều trị giữa bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với Steroids trong từng phân nhóm bệnh, chúng ta thấy chỉ có phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” có chỉ số biểu hiện gen FOXP3 trước điều trị giữa các bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với Steroids khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,037). Hiện tượng này có thể được lý giải là chỉ số gen phân bố rải ra tương đối rộng trong phân nhóm.
Các bệnh nhân không đáp ứng với Steroids có chỉ số gen nằm tập trung về phía chỉ số lớn, trong khi các bệnh nhân đáp ứng với Steroids có chỉ số gen nằm tập trung về phía chỉ số nhỏ Nói cách khác là chỉ số gen FOXP3 có thể tiên lượng được sự đáp ứng với Steroids trong phân nhóm này: các bệnh nhân
có chỉ số gen này cao hơn thì không giảm độ sau điều trị. Trong khi các bệnh nhân có chỉ số gen này thấp thì giảm độ tốt hơn sau điều trị.
Nghiên cứu của Li, 2012 không phân tích chỉ số gen FOXP3 trong từng phân nhóm[44].
Chỉ số biểu hiện gen hGRα
Các bệnh nhân thuộc phân nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” có chỉ số gen hGRα mRNA/β-actin mRNA giảm có ý nghĩa thống kê, với p<0,001;
trong khi phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” có chỉ số này tăng lên sau điều trị. Chỉ số hGRα mRNA/β-actin mRNA trung bình sau điều trị steroids vẫn còn cao so với nhóm “Ưu thế bạch cầu ái toan” sau điều trị (M= 1,72 so với M= 1,09).
Các bệnh nhân đều được sử dụng cùng loại, cùng liều steroids, nhưng sự biểu hiện hoạt động của gen hGRα vẫn còn cao trong 2 phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” và “Tăng hỗn hợp”. Điều này nói lên hiện tượng viêm không giảm hoặc dai dẳng làm tăng sao chép của gen hGRα trong các phân nhóm này.
Bo-Ra Choi, 2006, đã so sánh chỉ số hGRα mRNA sau điều trị steroids của 21 bệnh nhân polyp mũi đáp ứng với steroids và 12 bệnh nhân không đáp ứng với steroids. Nhóm tác giả đã nhận thấy chỉ số gen này giảm đáng kể ở nhóm đáp ứng với steroids, p<0,05. Rất tiếc nghiên cứu này không có số liệu sau điều trị của nhóm không đáp ứng với steroids để so sánh[25].
So Watanabe, 2008, nghiên cứu chỉ số hGRα mRNA ở 10 bệnh nhân polyp mũi có kèm viêm mũi dị ứng hoặc hen phế quản, và 10 bệnh nhân chỉ có polyp mũi đơn thuần. Nhóm bệnh nhân kèm viêm mũi dị ứng hoặc hen phế quản có chỉ số hGRα mRNA cao hơn nhóm polyp mũi đơn thuần, có ý nghĩa thống kê p<0,05. Sau điều trị steroids, nhóm bệnh nhân polyp mũi có kèm viêm mũi dị ứng hoặc hen phế quản có chỉ số hGRα mRNA giảm rõ rệt so với
trước điều trị. Trong nghiên cứu này, nhóm polyp mũi đơn thuần không được điều trị steroids nên không có số liệu sau điều trị. Tác giả kết luận rằng gen hGRα đã đóng vai trò chính trong bệnh lý polyp mũi, và chỉ số hGRα mRNA có thể được xem như chỉ số hữu ích về hiệu quả của điều trị steroids[67].
Cùng với các nghiên cứu trên, chúng tôi thống nhất rằng sự khác nhau trong biểu hiện gen hGRα ở các phân nhóm bệnh phù hợp với đánh giá lâm sàng, điểm nội soi và đặc điểm tế bào viêm..
Phân tích sâu hơn về sự khác biệt chỉ số gen hGRα trước điều trị giữa bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với Steroids trong từng phân nhóm bệnh, chúng ta thấy chỉ có phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” có chỉ số biểu hiện gen hGRα trước điều trị giữa các bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với steroids khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,029). Hiên tượng này có thể được lý giải là chỉ số gen phân bố rải ra tương đối rộng trong phân nhóm.
Các bệnh nhân không đáp ứng với steroids có chỉ số gen nằm tập trung về phía chỉ số lớn, trong khi các bệnh nhân đáp ứng với steroids có chỉ số gen nằm tập trung về phía chỉ số nhỏ Nói cách khác là chỉ số gen hGRα có thể tiên lượng được sự đáp ứng với steroids trong phân nhóm này: các bệnh nhân có chỉ số gen này cao hơn thì không giảm độ sau điều trị. Trong khi các bệnh nhân có chỉ số gen này thấp thì giảm độ sau điều trị.
Trong phân nhóm “Ưu thế bạch cầu trung tính” này, chỉ số biểu hiện gen hGRα trước điều trị giữa các bệnh nhân không đáp ứng và đáp ứng với steroids khác biệt có ý nghĩa thống kê mạnh hơn so với chỉ số biểu hiện gen FOXP3 (p=0,029 so với 0,037).