Theo EPOS 2012, nhiều gen đã được công bố có liên quan đến viêm mũi xoang mạn có và không có polyp. Cho đến nay, có 2 gen liên quan đến viêm mũi xoang mạn có polyp đã được tìm ra lặp lại nhiều lần trong các nghiên cứu. Đó là các gen IL1 và TNF[14],[28],[50]
.
Nghiên cứu đầu tiên về sự liên quan của gen IL1α, IL1β và TNF ở bệnh nhân polyp mũi được thực hiện tại Thổ Nhĩ Kỳ vào năm 2007[28]. Sự liên quan của gen IL1 với viêm mũi xoang mạn nặng được báo cáo trong nghiên cứu lặp lại ở 206 bệnh nhân. Các bệnh nhân này đã từng được phẫu thuật nội soi ít nhất 1 lần và các triệu chứng vẫn còn dai dẳng. Polyp mũi là chẩn đoán ngay lần đầu của 74,8% số bệnh nhân trong nghiên cứu này.
Sự liên quan của gen TNF với polyp mũi đã được lặp lại trong 1 nghiên cứu ở 170 bệnh nhân polyp mũi và 153 bệnh nhân nhóm chứng không có polyp mũi[14]. Một công trình tổng hợp y văn trên trang web PubMed từ tháng 1 năm 1950 đến tháng 7 năm 2010 được thực hiện bởi Platt và cộng sự.
Phân tích theo kỹ thuật mạng lưới gen thì thấy TNF (tumor necrosis factor) là phân tử trung tâm của mạng lưới có điểm cao nhất (p = 1 x 10-41) so với các mạng lưới khác[58].
Công trình tổng hợp y văn của Platt và cộng sự nói trên cũng cho thấy sự biến đổi của rất nhiều gen trong viêm mũi xoang mạn. Phân tích liên đồ của các chất đánh dấu trong polyp mũi thì thấy 554 gen có điều chỉnh tăng hoặc giảm từ 3 lần trở lên so với bình thường, và có tỉ lệ sai số <0,1. Trong số này, 365 gen đã được điều chỉnh tăng và 189 đã được điều chỉnh giảm.
Liên đồ phổ biến nhất của các gen này là đáp ứng viêm, hoạt động tế bào, hình thành và phát triển hệ thống huyết học, di chuyển tế bào miễn dịch, bệnh đường hô hấp[58].
Nhiều gen liên quan đến viêm mũi xoang mạn đã được báo cáo nhưng không được công bố lặp lại trong nghiên cứu khác, bao gồm gen IL-22, alpha-1-antitrypsin (AAT), IL-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), MET, Toll-like receptor 2 (TLR2),…[22],[57]
EPOS 2012 đã ghi nhận gần đây ngày càng có nhiều nghiên cứu về hoạt động và biến đổi gen liên quan đến các con đường miễn dịch trong viêm mũi xoang mạn[30]. Các nghiên cứu này được thực hiện theo kiểu liên đồ gen, ví dụ ưu thế BCAT (gen Eotaxin, IL-5,...)- biến đổi hoạt động tế bào Lympho TH2 (gen IL-4, CCL18,...)- biến đổi hoạt động tế bào Lympho regulatory (gen FOXP3, TGFB1,...). Các nghiên cứu theo hướng này là rất thực tế và cho cái nhìn toàn diện hơn trong bệnh lý viêm mũi xoang mạn. Do đó, nhiều tác giả cho rằng ở người bệnh đã có các thay đổi trong đáp ứng miễn dịch của ký
chủ dẫn đến sự tiến triển của viêm mũi xoang mạn. Thuyết này không tập trung vào các yếu tố môi trường hoặc vi sinh vật đơn thuần, mà cho rằng yếu tố bệnh sinh tự thân là chính. Gần đây, một hội đồng chuyên gia đã đưa ra kết luận rằng các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có sự thiếu hụt miễn dịch về mặt nào đó. Những quan sát này hậu thuẫn cho giả thuyết hệ quả: bất thường về miễn dịch được hoạt hóa bởi chính các quá trình miễn dịch ở niêm mạc đường hô hấp.
Hơn nữa, sự khác nhau giữa hai thể bệnh có polyp và không có polyp trong viêm mũi xoang mạn, sự khác nhau về tế bào viêm ưu thế trong polyp mũi giữa người da trắng và người châu Á đã được chấp nhận rộng rãi. Hai sự khác nhau này cho thấy con đường miễn dịch khác nhau trong viêm mũi xoang mạn. Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là ở các nước phương Tây, viêm mũi xoang có polyp mũi đặc trưng bởi tăng thấm nhập BCAT trong hơn 80% các trường hợp. Sự tăng thấm nhập này liên quan đến tăng hoạt động của hệ Lymphocyte TH2 Tuy nhiên gần đây, một số nghiên cứu ở người châu Á đã cho thấy có thấm nhập của BCTT cao hơn BCAT trong mô polyp mũi ngưới châu Á. Do vậy, các tác giả EPOS 2012 đã nhìn nhận lại rằng: cần lưu ý là polyp mũi ở người châu Á có thể hoàn toàn khác với người da trắng về tế bào và các gen liên quan. Phân biệt các liên đồ tế bào và phân tử đặc trưng cho mỗi thể viêm mũi xoang mạn có giá trị trong việc xác định sinh lý bệnh, làm rõ hơn các phân nhóm của viêm mũi xoang mạn và cuối cùng, hướng dẫn phương pháp điều trị mới[21],[30],[35],[40]
Ngoài ra, trong hầu hết các nghiên cứu đã được công bố, sự liên quan của các gen bất thường với cơ chế sinh bệnh của polyp mũi vẫn còn đang được nghiên cứu. Sự biểu thị các sản phẩm của gen được điều chỉnh ở nhiều mức độ khác nhau trong quá trình sao chép, tạo mRNA, phiên dịch gen,
phosphoryl hóa, thoái hóa. Mặc dù vài nghiên cứu đã công bố sự liên quan chắc chắn giữa polyp mũi và gen, số liệu hiện nay vẫn còn rời rạc[30].
Nhiều bệnh nhân polyp mũi có cùng độ nặng lâm sàng, cùng môi trường sống, nhưng đáp ứng với điều trị Steroids lại khác nhau, do biểu hiện khác nhau của thụ thể Glucocorticoids và gen hGRα. Brian, 2004, đã tổng hợp đầy đủ cơ chế hoạt động thụ thể GC ở tế bào viêm và tế bào sinh dưỡng khác (tế bào gan, nơ-ron,…). Trong phần liên quan đến các tế bào viêm, tác giả đã nhấn mạnh vai trò của các phân tử được tạo ra bởi các tế bào viêm ảnh hưởng đến loại thụ thể này. Các tế bào viêm được nhắc đến là bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tình, dưỡng bào, đại thực bào, tế bào Lympho. Trong đó, tế bào Lympho được cho là rất quan trọng vì ảnh hưởng đến hoạt động các dòng tế bào viêm khác và phóng thích nhiều phân tử gây viêm và kháng viêm sau khi thụ thể GC được hoạt hóa[54].
Như vậy, chúng ta thấy việc khảo sát sự tương quan giữa hoạt động của thụ thể GC và hoạt động của các tế bào Lympho, đậc biệt là tế bào Lympho điều hòa (T-reg) là rất cần thiết. Gen quy định yếu tố phiên mã FOXP3 của T- reg hiện đang được các nhà nghiên cứu đề cập đến[45],[54],[69]
Gen FOXP3 và polyp mũi
Hiện nay, yếu tố phiên mã FOXP3 được xem là chất đánh dấu đặc hiệu nhất cho tế bào Lympho T-reg, bởi vì nó rất quan trọng đối với chức năng, thời gian sống và phát triển của tế bào Lympho T-reg. Gen FOXP3 thực hiện chức năng ức chế sự sao chép của các gen tiền viêm của các tế bào Lympho T- helper. Cơ chế của sự ức chế liên quan đến các cytokines như TGF and Interleukins-10 và ức chế chuyển hóa các purines như adenosine, adenosine- monophosphate[29],[38].
Gen FOXP3 của người chứa 11 exon mã hóa. Bằng kỹ thuật giải trình tự gen, gen FOXP3 hiển thị ở nhánh p của nhiễm sắc thể X (Xp11.23). Ngoài
sự có mặt chủ yếu ở tế bào Lympho T-reg, một số nghiên cứu gần đây cho biết gen này còn hiện diện ở tế bào máu dòng tủy và biểu mô[44].
Li, năm 2012, khảo sát số lượng tế bào T-reg lẫn yếu tố sao chép FOXP3 của T-reg, đã thấy rằng cả 2 đều tăng trong polyp mũi so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê[44]. Kết quả nghiên cứu của Li, 2012 gần giống với kết quả nghiên cứu trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản. Smyth, năm 2010, và Curotto, năm 2008, đều cho thấy sự gia tăng số lượng tế bào T-reg lẫn hiện tượng tăng điều chỉnh của gen FOXP3 trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản[26],[61]
Tuy nhiên, một vài nghiên cứu khác cho rằng polyp mũi có sự suy giảm chức năng tế bào T-reg dựa vào chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của T-reg[21],[65]
Gen quy định thụ thể Glucocorticoid và polyp mũi
Steroids là một trong các thuốc chủ yếu trong điều trị các bệnh lý viêm.
Trong bệnh lý polyp mũi, đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của steroids trong điều trị.
Vì polyp mũi là biểu hiện của tình trạng thoái hóa do viêm mạn ở niêm mạc mũi xoang, các bệnh nhân có polyp mũi được điều trị giống như cách điều trị bệnh viêm mũi xoang mạn tính. Steroids là thuốc đầu tay được đề nghị theo EPOS 2012. Steroids xịt mũi được đề nghị cho tất cả các mức độ polyp mũi. Trong trường hợp bệnh nhân có polyp mũi to, nên bắt đầu bằng việc điều trị với steroids đường uống nhằm đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị ban đầu. Tổng quan của Cochrane 2011 cho thấy: thời gian sử dụng steroids trung bình từ 2 đến 4 tuần và không có tác dụng phụ nào của steroids được ghi nhận[30]. Trong trường hợp bệnh nhân bị viêm đa xoang có polyp mũi to, nên bắt đầu điều trị với steroids đường uống nhằm đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị ban đầu[3],[30].
Mặc dù hầu hết đáp ứng với điều trị, một số bệnh nhân vẫn còn phản ứng viêm dai dẳng dù đã được điều trị liều cao steroids. Bởi vì sự đề kháng steroids gây khó khăn trong việc điều trị các bệnh nhân này, cơ chế của hiện tượng này đã được nghiên cứu ở mức độ phân tử ngày càng nhiều hơn trong thời gian gần đây. Tác dụng của steroids trên mô đích được thực hiện qua thụ thể Glucocorticoid alpha (hGRα). hGRα thuộc gia đình thụ thể các chất có nhân steroid bao gồm: mineralocorticoids, hormone tuyến giáp, retinoic acid, vitamin D[19].
Gen hGRα có chức năng điều chỉnh yếu tố sao chép hGRα trong quá trình điều hòa sự biểu hiện của các gen liên quan đến phản ứng viêm. Gen này nằm trên cánh dài của NST số 5 (vùng 5q31p). Gen chứa 9 exon, với các vùng mã hóa protein trong exon 2-9. Ba đoạn khởi động (1A, 1B và 1C) đã được xác định cho gen hGRα. Gen hGRα có biểu hiện trong hầu hết các mô và tế bào như mô gan, nơ-ron thần kinh, biểu mô,… Khi tế bào chưa tiếp xúc với Steroids, hGR nằm trong tế bào chất như là một phần của phức hợp multiprotein lớn. Phức hợp này bao gồm hGR, hai phân tử heat shock protein (hsp90), và nhiều bộ phận phụ khác. Khi Steroids gắn với receptor, phức hợp multiprotein được phân tách, giải phóng hGR. hGR di chuyển vào trong nhân, hình thành phức hợp nhị phân hGR và gắn với các thành phần đáp ứng steroids ở vùng điều chỉnh của gen mục tiêu. Phức hợp nhị phân hGR tương tác với yếu tố sao chép cơ bản gây ra sự sao chép của gen mục tiêu[25].
Leung, 2003, thực hiện nghiên cứu ở bệnh nhân hen phế quản được điều trị với steroids. Nhóm nghiên cứu nhận thấy là sự đề kháng với steroids đi cùng với tình trạng thiếu về số lượng và chất lượng hGRα[43].
Tương tự, các nghiên cứu trong mũi xoang đã tìm thấy hGRα có mặt chủ yếu ở các tế bào viêm thấm nhập trong lớp dưới niêm của niêm mạc mũi, có sự gia tăng của hGR protein trong mô viêm[39]. Chỉ số biểu hiện gen hGRα
ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng gấp 2 lần, và có sự hoạt động mạnh của các cytokine, gây ra sự tăng điều chỉnh của gen hGRα. Các cytokine gây viêm là IL-1, IL-4, TNF,...[68].