Tốc độ phản ứng được quyết định bởi năng lượng tự do hoạt hóa G‡, là chênh lệch mức năng lượng giữa chất nền và trạng thái chuyển tiếp. Sự thay đổi điều kiện phản ứng sẽ ảnh hưởng đến G‡ do sự thay đổi mức năng lượng chất nền hoặc mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp. Chất nền có mức năng lượng thấp hay mức năng lượng của trạng thái chuyển tiếp được nâng lên sẽ làm tăng G‡ và do đó làm giảm tốc độ phản ứng. Sự gia tăng năng lượng chất nền hay làm giảm năng lượng trạng thái chuyển tiếp sẽ làm giảm G‡ và do đó làm tăng tốc độ phản ứng.
Đồ thị a: sự gia tăng năng lượng chất nền (đường màu đỏ) làm tăng tốc độ phản ứng;
đồ thị b: mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp tăng, làm giảm tốc độ phản ứng.
2.4.1. Lập thể của chất nền
2.4.1.1. Sự phân nhánh tại carbon alpha và beta
Trạng thái chuyển tiếp của SN2 có sự hình thành một phần liên kết giữa nucleophile với nguyên tử carbon của alkyl halide. Do đó, chất nền cồng kềnh sẽ ngăn cản sự tiến đến của nucleophile, làm cho sự hình thành liên kết càng trở nên khó khăn. Có thể hình dung trong trạng thái chuyển tiếp của chất nền nếu có chướng ngại lập thể, ở đó nguyên tử carbon trung tâm sẽ được che chắn bởi các nhóm thế xung quanh khỏi sự tấn công của nucleophile đang tiến đến, làm tăng năng lượng của trạng thái chuyển tiếp, tốc độ phản ứng giảm so với trường hợp chất nền có ít chướng ngại lập thể.
Có sự khác biệt lớn trong tốc độ phản ứng của các alkyl halide: methyl, 1o, 2o và 3o trong phản ứng thế nucleophile. Chẳng hạn trong phản ứng giữa RBr với LiI
-22-
trong dung môi acetone, tốc độ phản ứng chậm hơn 106 lần khi đi từ chất nền CH3Br đến (CH3)3CBr.
Yếu tố chướng ngại lập thể trong tốc độ phản ứng SN2 cũng phản ánh mức năng lượng trạng thái chuyển tiếp. So sánh giữa phản ứng OH- với hai alkyl halide khác nhau, CH3Br và (CH3)2CHBr. Chướng ngại lập thể trong chất nền (CH3)2CHBr lớn hơn, do đó sự tấn công của tác nhân nucleophile sẽ kém hơn, làm kém bền trạng thái chuyển tiếp. Điều này được chỉ ra trong giản đồ năng lượng dưới đây.
Tại sao chướng ngại lập thể lại làm kém bền trạng thái chuyển tiếp? Góc liên kết giữa các nhóm thế và nhóm xuất giảm từ góc tứ diện ~ 109o trong chất nền xuống 90o trong trạng thái chuyển tiếp. Trong chất nền, có ba tương tác 109o28’ giữa nhóm xuất X với ba nhóm thế xung quanh. Trong trạng thái chuyển tiếp, có sáu tương tác 90o bao gồm ba tương tác giữa nhóm xuất X với 3 nhóm thế xung quanh và ba tương tác giữa Nu với ba nhóm thế xung quanh. Chú ý rằng so với chất nền có ba tương tác 109o28’ giữa các nhóm thế xung quanh với nhau thì trong trạng thái chuyển tiếp, góc tương tác này được mở rộng ra 120o, do đó làm giảm đi sự tương tác, tuy nhiên sự đền bù này không đáng kể.
Tốc độ phản ứng SN2 tăng dần
-23-
- Độ phân nhánh tại carbon tâm phản ứng làm giảm tốc độ phản ứng.
R Tốc độ tương đối CH3- 1.00
CH3CH2- 1.3.10-2 (CH3)2CH- 1.4.10-4 (CH3)3C- 3.9.10-5
Nucleophile hydroxide HO- tấn công vào chất nền methyl chloride, ethyl chloride, isopropyl chloride, tert-butyl chloride:
-24-
Độ dài chuỗi tăng thêm một hoặc hai carbon so với chất đầu sẽ làm giảm tốc độ phản ứng, ví dụ 1-chloropropane phản ứng với I- với tốc độ chỉ bằng một nửa so với chloroethane. Khuynh hướng này không tăng thêm với các chuỗi dài hơn, ví dụ như 1-chlorobutane và 1-chloropentane phản ứng với cùng tốc độ như 1- chloropropane. Trong hình ảnh bên dưới, một trong những nguyên tử hydrogen trong carbon methyl của chloroethane cản trở hướng tấn công của nucleophile đang tiến đến. 1-halopropane có thêm nhóm methyl gần tâm phản ứng carbon. Nếu phản ứng xảy ra từ dạng anti bền nhất của chất nền, nucleophile tiến đến sẽ gặp chướng ngại lập thể gay gắt. Tuy nhiên, sự quay thành cấu trạng gauche trước khi nucleophile tấn công đưa đến trạng thái chuyển tiếp SN2 tương tự như dẫn xuất haloethane. Với những chuỗi dài hơn, không có ảnh hưởng này bởi vì việc thêm vào các nguyên tử carbon sẽ không làm gia tăng chướng ngại lập thể xung quanh tâm carbon phản ứng trong trạng thái chuyển tiếp.
Độ phân nhánh tại carbon kế cận carbon tâm phản ứng cũng làm giảm tốc độ phản ứng.
Mặc dù neopentyl bromide là RX 1o nhưng độ phản ứng tương tự như RX 3o là tert-butyl bromide.
-25- 2.4.1.2. Chất nền là allyl halide và benzyl halide
Carbon trung tâm phản ứng trong trạng thái chuyển tiếp ở trạng thái lai hóa sp2 liên kết với cả nhóm xuất và nucleophile. Do có sự tiếp cách xảy ra giữa orbital p của carbon trung tâm với hệ thống điện tử sẽ giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp.
So với allyl chloride, benzyl chloride có sự tiếp cách xa hơn nên vận tốc phản ứng lớn hơn. Benzyl halide cho phản ứng SN2 rất nhanh ngoại trừ các benzyl halide bậc 3, điều này cũng đúng cho các allyl halide do chướng ngại lập thể.
-26-
Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng giữa ion iodine và vinyl chloride:
Vận tốc tương đối của phản ứng allyl chloride và benzyl chloride với ion I- ở 60 oC trong acetone so với n-propyl chloride.
CH3-CH2-CH2-Cl CH2=CH-CH2-Cl C6H5-CH2-Cl Tốc độ tương đối 1 83 250
2.4.1.3. Chất nền là hợp chất -bromo carbonyl
Với hợp chất là -bromo carbonyl, sự thế đưa đến hai nhóm eletrophile nằm gần các nguyên tử carbon. Mỗi nhóm có orbital trống năng lượng thấp, * từ C=O và
* từ C-Br (làm cho chúng có tính electrophilic); chúng có thể kết hợp với nhau để hình thành orbital phân tử mới LUMO (* + *) có năng lượng thấp hơn so với từng trường hợp trên. Nucleophile sẽ tấn công dễ dàng vào orbital mới này (màu cam):
-27-
Vùng màu cam ở trên nhóm carbonyl và ở vị trí xảy ra sự tấn công phía sau của liên kết C-Br. Mỗi nhóm trở nên có tính electrophilic cao hơn bởi sự có mặt của nhóm khác: nhóm C=O giúp liên kết C-Br trở nên hoạt tính hơn và Br giúp cho nhóm C=O cũng trở nên hoạt tính hơn. Nguyên nhân này do nhóm carbonyl làm bền trạng thái chuyển tiếp bởi sự xen phủ của orbital * với orbital p chất đầy của nguyên tử carbon.
Có khá nhiều ví dụ của kiểu phản ứng này. Phản ứng với amine xảy ra rất tốt và sản phẩm amino-ketone được dùng rộng rãi trong tổng hợp thuốc:
2.4.1.4. Chất nền là cycloalkyl halide
Với các vòng nhỏ (cyclopropyl, cyclobutyl, n =3, 4), phản ứng xảy ra rất khó khăn. Với các vòng lớn hơn (n 5), phản ứng thế nucleophile xảy ra bình thường.
Giải thích: trong trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN2, carbon trung tâm ở trạng thái lai hóa sp2, còn trong chất nền là sp3. Do đó, góc liên kết sẽ thay đổi từ 109.5o đến 120o. Với cyclopropyl, góc liên kết là 60o, nhỏ hơn góc liên kết của carbon sp3 nhiều (đến 49.5o) nên phân tử rất căng; trong trạng thái chuyển tiếp, sức căng này còn tăng thêm vì góc liên kết nhỏ hơn góc liên kết của carbon sp2 đến 60o; do vậy làm gia tăng năng lượng hoạt hóa của trạng thái chuyển tiếp, phản ứng xảy ra chậm hơn. Với các vòng lớn hơn, sức căng giảm do góc liên kết được mở rộng hơn, do đó vận tốc phản ứng gia tăng.
-28-
Hằng số vận tốc của một vài phản ứng SN2 của cycloalkyl bromide với I- trong acetone ở 70 oC:
R Cyclopropyl Cyclobutyl Cyclopentyl k x 107 < 0.01 1.0 208
2.4.2. Nhóm xuất
Nhóm xuất phải đáp ứng hai yêu cầu trong phản ứng SN2:
- Làm phân cực liên kết C-X, gây ra tính electrophilic cho nguyên tử carbon.
- Khi nó xuất đi, mang theo đôi điện tử mà trước đây đã liên kết với nguyên tử carbon electrophilic.
Để đáp ứng các yêu cầu trên, một nhóm xuất tốt nên là:
- Nhóm rút điện tử: để tạo ra điện tích dương một phần trên nguyên tử carbon, làm cho carbon có tính electrophilic. Nhóm xuất rút điện tử cũng làm bền điện tích âm của nhóm xuất trong trạng thái chuyển tiếp. Các nguyên tử halogen là những nguyên tử có độ âm điện mạnh, vì vậy các alkyl halide là những chất nền thường gặp trong phản ứng SN2. Oxygen, nitrogen, sulfur cũng tạo thành liên kết phân cực với carbon.
- Có tính bền (không phải là base mạnh): nhóm xuất nên được làm bền trước
khi nó ra đi cùng với đôi điện tử dùng để liên kết với carbon. Nhóm xuất trong trạng thái chuyển tiếp đang rời đi. Nhóm xuất hoạt động mạnh sẽ nâng cao năng lượng trạng thái chuyển tiếp, do đó làm chậm phản ứng. Năng lượng của nhóm xuất sẽ phản ánh năng lượng của sản phẩm. Nhóm xuất hoạt động mạnh sẽ nâng mức năng lượng của sản phẩm lên, đưa đến trạng thái cân bằng nghiêng về phía tác chất.
-29-
Nhóm xuất tốt là các base yếu, do đó chúng là các base liên hợp của acid mạnh. Các acid halogenic như HCl, HBr, HI là các acid mạnh, tất cả base liên hợp của chúng Cl-, Br-, I- đều là base yếu. Các base yếu khác như ion sulfate, ion sulfonate, ion phosphate cũng đều là các nhóm xuất tốt.
Ion hydroxide (HO-), ion alkoxide (RO-), ion amide (NH2-) và các base mạnh khác đều là những nhóm xuất kém cho phản ứng SN2. Ví dụ, nhóm –OH trong alcohol là nhóm xuất kém vì nó khi ra đi sẽ tạo thành ion hydroxide.
Năng lượng cắt đứt liên kết C-X:
Bảng sau đây liệt kê ra một số nhóm xuất tốt. Các phân tử trung hòa cũng có thể là nnhóm xuất theo kiểu điện tích dương. Ví dụ, alcohol nếu đặt trong dung dịch acid, nhóm hydroxyl sẽ bị proton hóa, nước sau đó sẽ đóng vai trò là nhóm xuất. Cần chú ý rằng tính acid phải thích hợp để proton hóa alcohol, vì với những nucleophile là base mạnh, sẽ bị proton hóa bởi acid, làm mất hoạt tính của nucleophile.
-30-
- Nhóm xuất tốt phải có khả năng cực hóa: điều này giúp duy trì một phần liên kết với nguyên tử carbon trong trạng thái chuyển tiếp. Liên kết này giúp cho làm bền trạng thái chuyển tiếp và làm giảm năng lượng hoạt hóa. Sự ra đi của nhóm xuất giống nhiều với sự tấn công nucleophile. Cả nucleophile và nhóm xuất có khả năng cực hóa sẽ làm bền trạng thái chuyển tiếp bằng việc tham gia vào liên kết nhiều hơn tại khoảng cách xa hơn. Ion iodine, một trong những ion có khả năng cực hóa mạnh nhất, là nucleophile mạnh cũng như nhóm xuất tốt. Trái ngược là ion flourine, là ion nhỏ và có tính cứng, do đó là một nucleophile yếu và là nhóm xuất kém.
Bảng sau đây cho biết độ mạnh của các nhóm xuất:
-31-
Giá trị vận tốc tương đối của một số nhóm xuất:
Giản đồ năng lượng biểu diễn tiến trình phản ứng trong hai trường hợp ứng với nhóm xuất tốt và nhóm xuất kém:
2.4.3. Nucleophile và dung môi
Nucleophile mạnh là những ion hay phân tử trung hòa có độ phản ứng nhanh hơn so với nucleophile yếu trong cùng điều kiện. Nucleophile mạnh có tính hiệu quả cao hơn so với nucleophile yếu khi tấn công vào nguyên tử carbon electrophilic. Ví dụ, cả phân tử CH3OH và ion CH3O- cùng có nguyên tử oxygen chứa cặp điện tử cô lập nhưng ion methoxide trong phản ứng SN2 sẽ phản ứng nhanh hơn phân tử methanol một triệu lần.
Trong trạng thái chuyển tiếp, điện tích âm được phân bố trên nguyên tử oxygen của ion methoxide và bởi nhóm xuất halide. Với nucleophile là methanol, không mang điện tích; tuy nhiên, trong trạng thái chuyển tiếp, có một phần điện tích âm nằm trên nguyên tử halide và một phần điện tích dương nằm trên nguyên tử oxygen của methanol. Như vậy, có thể nói một cách khái quát:
Base luôn là nucleophile mạnh hơn acid liên hợp của nó
-32-
Nhìn chung, thứ tự tính nucleophile cho cơ chế SN2 (dung môi phân cực proton) được đưa ra bởi Edward và Pearson: RS- > ArS- > I- > CN- > OH- > N3- > Br-
> ArO- > Cl- > pyridine > AcO- > H2O. Mối quan hệ định lượng (cân bằng Swain- Scott) được cho trong phương trình sau:
trong đó n đặc trưng cho tính nucleophile của nhóm cụ thể, s đặc trưng cho độ nhạy của chất nền đối với sự tấn công của tác nhân nucleophile, k0 là tốc độ cho H2O, được lấy làm tiêu chuẩn và n khi đó được gán cho giá trị bằng 0, thông số s được xác định là bằng 1 cho CH3Br. Bảng giá trị sau cho biết giá trị n của một số nucleophile thường gặp:
Độ mạnh của nucleophile là một thuộc tính động học, được đo lường bằng tốc độ tương đối của phản ứng khi thay thế nhóm xuất halide bằng một loạt các tác nhân nucleophile khác nhau trong cùng điều kiện. Độ mạnh yếu của nucleophile được liệt kê ở bảng dưới.
-33-
Vì tất cả nucleophile cũng là các base Bronsted, do vậy ta tìm hiểu về mối tương quan giữa tính nucleophile vả tính base. Tính base và nucleophile có liên hệ với nhau vì chúng cùng chứa đôi điện tử tự do cô lập có thể tạo liên kết với nguyên tử khác. Trong trường hợp là base, đôi điện tử tạo liên kết với proton trong khi với nucleophile đôi điện tử thường dùng để tạo liên kết với nguyên tử carbon electrophilic. Nhìn chung, những base mạnh không có chướng ngại lập thể đều là những nucleophile mạnh. Ví dụ, anion oxygen như hydroxide, methoxide đều là những nucleophile mạnh vì chúng có tính base rất mạnh. Các base yếu hơn chứa oxygen cũng có tính nucleophile yếu hơn; ví dụ anion carboxylate RCOO- được xếp vào nhóm có tính nucleophile trung bình. Người ta sắp xếp các nucleophile mà acid liên hợp của nó có pKa trên 11 là các nucleophile mạnh, ở khoảng 11 là nucleophile trung bình và dưới 11 là các nucleophile yếu.
-34-
Giản đồ năng lượng mô tả tiến trình phản ứng trong trường hợp nucleophile mạnh và yếu:
Tốc độ tương đối của phản ứng (nước = 1) của các nucleophile sau với MeBr:
2.4.3.1. Tóm tắt về tính nucleophile
Cùng một tâm nguyên tử đóng vai trò là nucleophile, tiểu phân có mang điện tích âm sẽ có tính nucleophile mạnh hơn là phân tử trung hòa. Đặc biệt là base có tính nucleophile mạnh hơn acid liên hợp của nó.
Tính nucleophile giảm khi đi từ trái qua phải trong bảng hệ thống tuần hoàn theo chiều tăng độ âm điện. Nguyên tử càng âm điện, mật độ điện tử càng chặt chẽ do đó sẽ làm giảm khả năng hình thành liên kết.
Tổng quát, tính nucleophile gia tăng khi đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, theo chiều tăng kích thước và khả năng cực hóa và theo chiều giảm độ âm điện. Tuy nhiên, trong những dung môi khác nhau, tính nucleophile của chúng có thể không tuân theo quy luật này nữa.
-35-
Câu hỏi được đặt ra là tại sao các ion halide như Cl-, Br-, I- đều là những base rất yếu nhưng chúng lại là những nucleophile khá mạnh? Người ta cho rằng tính nucleophile không chỉ phụ thuộc vào tính base mà còn bị chi phối bởi dung môi, loại nucleophile (kích thước và khả năng cực hóa). Trong yếu tố loại nucleophile, chúng ta hãy xét đến tính chất cứng-mềm của chúng.
Yếu tố kích thước và sự cực hóa phản ánh khả năng nguyên tử tham gia vào sự hình thành một phần liên kết với nguyên tử carbon electrophilic. Đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, các nguyên tử có kích thước lớn hơn, mật độ điện tử ở khoảng cách xa hơn so với hạt nhân. Các điện tử trở nên lỏng lẻo hơn và nguyên tử trở nên cực hóa hơn: các điện tử có thể di dời dễ dàng hơn về phía điện tích dương, kết quả là liên kết hình thành chặt chẽ hơn trong trạng thái chuyển tiếp.
Xét mô hình sau, với nucleophile là F- và I- cùng tấn công vào chất nền là methyl halide. Lớp vỏ ở ngoài của ion fluoride là lớp vỏ thứ hai, các điện tử ở lớp vỏ này khá chặt chẽ, gần với hạt nhân. Fluoride là nucleophile “cứng” (khả năng cực hóa thấp), do đó hạt nhân của nó phải tiến đến hạt nhân của carbon liên tục trước khi các điện tử bắt đầu xen phủ để hình thành liên kết. Trái ngược lại là ion iodine, lớp vỏ ngoài cùng là lớp vỏ thứ năm, các điện tử ở lớp vỏ này khá lỏng lẻo, do đó iodine là nucleophile “mềm” (khả năng cực hóa cao), các điện tử bắt đầu di chuyển và xen phủ với nguyên tử carbon từ phía xa hơn. Liên kết giữa iodine và carbon trong trạng thái chuyển tiếp được tạo thành nhiều hơn, làm năng lượng của trạng thái chuyển tiếp giảm đi.
-36-
Có thể tóm tắt đặc trưng của hai loại nucleophile như sau: