Đây là phản ứng thế nucleophile nội phân tử giữa alcohol và thionyl chloride (SOCl2). Phản ứng đưa đến kết quả sản phẩm có sự lưu giữ cấu hình mà không có sự tham gia của nhóm kề.
Ví dụ: xét phản ứng của alcohol triền quang với thionyl chloride trong diethyl ether. Động học của phản ứng là bậc 2: v = k[ROH][SOCl2]. Tuy nhiên cơ chế không xảy ra theo kiểu SN2 vì không thu được sản phẩm nghịch chuyển cấu hình.
- Ban đầu, phản ứng tạo thành alkyl chlorosulfite (có đời sống ngắn, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cô lập được, ngoại trừ cholesterol và alcohol bậc 3).
Phản ứng này không có sự thay đổi cấu hình vì liên kết C-O không bị phá vỡ.
- Tiếp theo, do Cl trong SO2Cl ở rất gần tâm phản ứng ở phía trước, tấn công vào tâm carbon cùng với sự đứt liên kết C-O. Giai đoạn này được trợ giúp bởi sự cung cấp nhiệt.
Có thể giải thích cơ chế phản ứng này theo cơ chế đôi ion:
- Sau khi tạo thành alkyl chlorosulfite, giai đoạn tiếp theo gần giống giai đoạn đầu trong phản ứng SN1, ở đó nhóm xuất và phần còn lại hình thành cặp ion chặt (giai đoạn chậm). Tốc độ tại đó chất trung gian alkyl chlorosulfite bị phân hủy tạo thành sản phẩm gia tăng cùng với sự tăng tính phân cực của dung môi cũng như tính bền của carbocation. Điều này cho thấy cơ chế đi ngang qua cặp ion.
-94-
- Giai đoạn cuối cùng, một phần của nhóm xuất rất gần ở tâm phản ứng phía trước (không thể đi từ phía sau) tấn công vào carbocation mới hình thành, dẫn đến kết quả cấu hình của sản phẩm được giữ nguyên so với chất nền. Có thể giải thích theo cách khác: anion –OSOCl sẽ phân tích nhanh thành SO2 và ion Cl-; carbocation và ion Cl- tạo thành cặp ion chặt mới, tức là cặp ion có sự solvate hóa điện tích dương và âm mà giữa chúng không có phân tử dung môi chen vào; khi đó Cl sẽ dễ dàng kết hợp với tâm carbon.
hay:
Khi có mặt của amine bậc 3 như TEA (triethylamine) hay pyridine, phản ứng đi đến sự nghịch chuyển Walden (SN2) theo cơ chế sau:
Các nghiên cứu sau này còn cho thấy, phản ứng có thể xảy ra với sự nghịch chuyển cấu hình hoặc racemic hóa tùy thuộc vào dung môi sử dụng và các điều kiện khác. Trong trường hợp carbocation tạo thành dễ dàng, phản ứng xảy ra theo cơ chế SN1 với hỗn hợp racemic và một phần nghịch chuyển.
Dung môi dioxane và tetrahydrofurane có khả năng solvate tốt hơn diethyl ether vì hai nhóm ethyl có chướng ngại lập thể lớn, làm giảm khả năng của các đôi điện tử không liên kết tiến đến hợp chất để solvate. Khi phản ứng thực hiện với dung môi dioxane, ion oxonium với sự nghịch chuyển cấu hình tạo thành từ dung môi và chlorosulfite ester. Ion oxonium sau đó xảy ra phản ứng thế bởi Cl- theo SN2. Như vậy, kết quả là có hai lần nghịch chuyển cấu hình dẫn đến cuối cùng là sự lưu giữ cấu hình.
-95-
Trường hợp phản ứng thực hiện không có sự tham gia của dung môi hoặc loại dung môi như isooctane, acetone, acetonitrile,…sản phẩm có sự nghịch chuyển cấu hình được gia tăng, thậm chí lên đến 100%. Như vậy, hóa học lập thể của sản phẩm rất nhạy với điều kiện phản ứng. Bảng sau cho biết độ tinh khiết quang học của sản phẩm khi phân tách 2-butyl chlorosulfite trong một số loại dung môi khác nhau:
Dung môi Kết quả hóa học lập thể Độ tinh khiết quang học
Dioxane Lưu giữ cấu hình 96%
Tetrahydropyrane 98%
Ethylene chloride 45%
Isooctane Nghịch chuyển cấu hình 12%
Cyclohexanone 36%
Acetonitrile 64%
Toluene 95%
Không dung môi 93%
Sự nghịch chuyển cấu hình được tìm thấy trong các dung môi như isooctane, toluene được cho rằng có sự thay thế sulfur dioxide bằng ion chloride trong cặp ion.
Đây là ví dụ của sự nội hồi.
Hughes, Ingold và các cộng sự đề nghị rằng, phản ứng phân tách với trạng thái chuyển tiếp nằm ở dạng trung gian giữa alkyl chlorosulfite và sản phẩm. Lewis và Boozer phát biểu rằng, nếu sự phân tách alkyl chlorosulfite trung gian xảy ra theo cơ chế phối hợp, các cấu trúc A-D nên được xem xét vào sự đóng góp trong trạng thái chuyển tiếp:
-96-
Nghiên cứu về hóa học lập thể của quá trình phân tách alkyl chlorosulfite bởi Donald J. Cram vào năm 1953 cho thấy vấn đề khá phức tạp. Ông đề nghị cơ chế có thể xảy ra một trong các trường hợp sau đây:
(a): Cơ chế SNi, một giai đoạn, sản phẩm có sự lưu giữ cấu hình:
(b): cơ chế SN2, một giai đoạn, sản phẩm có sự nghịch chuyển cấu hình:
(c): cơ chế SN1, hai giai đoạn, sản phẩm tiêu triền được tạo thành (có thể có một ít nghịch chuyển):
(d): phản ứng SNi, một giai đoạn, có sự chuyển vị và do đó có sự nghịch chuyển cấu hình tại mỗi tâm carbon:
(e): hai giai đoạn, giai đoạn đầu hình thành cặp ion cầu (tính hình học quyết định), giai đoạn sau có sự chuyển vị và đưa đến sự nghịch chuyển cấu hình ở mỗi tâm carbon.
-97-
(f): có thể là hai hoặc ba giai đoạn. A là một ion cầu phức tạp, B là một ion cầu đơn giản. Phản ứng có thể chỉ đi qua ion cầu A rồi tạo thành sản phẩm hoặc đi qua cả hai ion cầu A và B. Dù trường hợp nào, sản phẩm đều giống nhau.
Ranh giới giữa các trường hợp này rất khó để phân biệt. Từ kết quả thực nghiệm, người ta mới có thể suy ngược lại cơ chế xảy ra theo hướng nào.
Phản ứng SNi rất ít gặp, ngoại trừ phản ứng giữa alcohol và phosgene (tạo alkyl chloroformate alkyl chloride + CO2), alcohol (1-phenylethanol) + HBr khí (khô) ở -80oC (có liên kết H trong trạng thái chuyển tiếp).