PHẢN ỨNG TÁCH LOẠI
2. PHẢN ỨNG TÁCH E2 (Elimination Bimolecular)
2.1. Cơ chế, động học và hóa học lập thể
2.1.1. Cơ chế phản ứng và động học
Độ phản ứng: 3o > 2o > 1o, trái ngược với phản ứng SN2. Chất nền RX bậc 1 cũng có thể cho phản ứng tách E2 nhanh.
Khi isopropyl bromoide được đun nóng với sodium ethoxide trong ethanol để tạo thành propene, tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào nồng độ của isopropyl bromoide và nồng độ của ion ethoxide. Động học của phản ứng là bậc 2:
v = k[CH3CHBrCH3][C2H5O-]
Từ bậc của phản ứng, ta có thể dự đoán được trạng thái chuyển tiếp cho giai đoạn quyết định tốc độ phải có sự tham gia của cả chất nền alkyl halide lẫn ion alkoxide. Phản ứng phải là lưỡng phân tử.
Các bằng chứng thực nghiệm (sẽ phân tích ở dưới) cho thấy phản ứng diễn ra theo cơ chế như sau:
- Phản ứng xảy ra qua một giai đoạn duy nhất: ion ethoxide có tính base, bắt đầu tách proton từ carbon , sử dụng đôi điện tử cô lập để tạo liên kết với nó. Trong cùng một thời điểm, đôi điện tử của liên kết C-H bắt đầu di chuyển và tạo thành liên kết của liên kết đôi, khi đó bromine bắt đầu xuất đi cùng với đôi điện tử mà nó đã liên kết với nguyên tử C.
-114-
- Trong trạng thái chuyển tiếp, một phần liên kết đang dần được hình thành hoặc phá vỡ trải rộng từ nguyên tử oxygen của base đang tách H ngang qua khung sườn carbon đến nhóm xuất.
- Kết thúc phản ứng, liên kết đôi đã hoàn toàn được hình thành và alkene có dạng hình học là tam giác phẳng tại mỗi tâm carbon. Các sản phẩm khác là phân tử ethanol và ion bromoide.
Phản ứng tách E2 có năng lượng gần giống với phản ứng SN2. Phản ứng E2 là kết hợp, cho nên năng lượng hoạt hóa cần thiết để phản ứng xảy ra sẽ ít hơn phản ứng E1 (xảy ra liên tục). Giản đồ năng lượng trong phản ứng tách E2:
-115- Các bằng chứng thực nghiệm
Biểu thức tốc độ cho phản ứng theo đúng động học bậc 2.
Phản ứng biểu hiện hiệu ứng đồng vị rõ rệt. Khi quá trình tách loại được thực hiện bởi sự thay thế hydrogen bằng đồng vị deuterium, tốc độ phản ứng giảm. Sự phá vỡ liên kết C-D khó khăn hơn liên kết C-H (hiệu ứng đồng vị động học). Giá trị kH/kD khoảng 3-8. Nếu liên kết C-H bị cắt đứt sau giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng, giá trị kH/kD = 1-2. Phản ứng sau có kH/kD = 6.7:
Kết quả này hoàn toàn phù hợp cho cơ chế trong đó có sự phân cắt liên kết C- H trong trạng thái chuyển tiếp chứ không phải giai đoạn theo sau đó.
Phản ứng cũng có hiệu ứng nguyên tố. Độ phản ứng của 2-phenylethyl halide với ion ethoxide theo thứ tự:
C6H5CH2CH2I > C6H5CH2CH2Br > C6H5CH2CH2Cl > C6H5CH2CH2F Hiệu ứng này nói lên rằng có sự phân cắt liên kết C-X trong trạng thái chuyển tiếp. Do đó, 2-phenylethyl iodine phản ứng nhanh nhất do liên kết C-I yếu nhất, 2- phenylethyl fluorine phản ứng chậm nhất do liên kết C-F mạnh nhất.
Trong cơ chế E2, nhìn chung không có sự chuyển vị. Điều này phù hợp cho cơ chế không có sự hình thành carbocation.
Bằng chứng thuyết phục nhất cho cơ chế E2, đó là kết quả hóa học lập thể. Cơ chế này có tính đặc thù lập thể (xét ở phần sau).
-116- 2.1.2. Hóa học lập thể
2.1.2.1. Phản ứng E2 có cấu trạng anti-đồng phẳng trong trạng thái chuyển tiếp Sự định hướng của nguyên tử hydrogen đang bị tách ra và nhóm xuất không phải tùy ý mà có sự ràng buộc, ở đó chúng nằm trong cùng một mặt phẳng, theo như hình vẽ bên dưới. Có hai cấu trạng có thể thỏa mãn điều kiện này, một trong số đó có H và X nằm cùng phía trong một mặt phẳng (syn-đồng phẳng), cấu trạng còn lại có H và X nằm ngược phía trong mặt phẳng (anti-đồng phẳng). Cấu trạng anti-đồng phẳng có tính bền cao hơn do H và X ở vị trí đối lệch, trong khi syn-đồng phẳng là che khuất. Quan trọng hơn, chỉ có cấu trạng anti-đồng phẳng có các liên kết (cho nên có các orbital) thật sự song song, là điều kiện tốt nhất cho sự xen phủ.
-117-
Chú ý rằng, hóa học lập thể trong phản ứng E2 cũng tương tự như trong phản ứng SN2. Trong phản ứng SN2, nucleophile đẩy nhóm xuất ra ngoài từ phía đối diện.
Còn trong phản ứng E2, cặp điện tử của liên kết C-H đẩy nhóm xuất ra xa từ phía đối diện khi base đang tách lấy proton. Độ phản ứng của phản ứng E2 trái ngược với phản ứng SN2, chất nền bậc 3 không thể cho phản ứng SN2 vì chướng ngại lập thể.
Trong phản ứng tách E2, liên kết mới được hình thành là kết quả của sự xen phủ của liên kết C-H với orbital phản liên kết * C-X (orbital trống). Khi base tách proton, có thể xem hai điện tử trong orbital chất đầy C-H có sự xen phủ với orbital phản liên kết C-Lv (Lv: Leaving group, nhóm xuất) và theo cách đó sẽ phá vỡ liên kết C-Lv.
-118-
Vì sao phản ứng tách E2 thường xảy ra với cấu trạng anti-đồng phẳng mà ít xảy ra cho cấu trạng syn-đồng phẳng?
Có thể giải thích theo cách khác ngoài yếu tố cấu trạng che khuất kém bền như đã nói ở trên. Khi base tiến đến gần proton và do đó sẽ tới gần nhóm xuất, nếu nhóm xuất có kích thước lớn, sẽ có tương tác đẩy giữa nhóm xuất và base. Nhóm xuất khi đó sẽ ngăn chặn base và đẩy base ra xa.
Xét phản ứng tách E2 trên chất nền 2-chloro-2-methylpropane:
-119- 2.1.2.2. Phản ứng tách syn-E2
Một số phân tử cứng ngắc không thể nhận cấu trạng anti gần phẳng của các nhóm bị tách. Phản ứng thế do đó bị ngăn chặn và phải xảy ra theo kiểu cơ chế khác.
Sự sắp xếp trong đó các nhóm bị tách phải đồng phẳng nằm cùng một phía của phân tử có thể chịu phản ứng tách phối hợp. Những nhóm như vậy gọi là syn gần phẳng và tiến trình xảy ra đại diện cho cơ chế tách syn.
Trong ví dụ sau, hệ norbonyl deuterium hóa tạo thành gần như 100% sản phẩm không chứa deuterium. Trong trường hợp này, nhóm tosylate exo không thể nhận anti gần phẳng, tức góc nhị diện 180o với hydrogen endo vì cấu trúc cứng ngắc, khó xoay của phân tử, trong khi đó góc nhị diện tách anti trong trường hợp này chỉ 120o, cách xa góc lý tưởng. Do đó, nhóm xuất chuyển sang kiểu tách syn với góc nhị diện gần 0o.
-120-
Khi ether crown thích hợp được thêm vào, phản ứng tách syn trở nên độc quyền hoặc ưu đãi. Ether crown có thể buộc chặt cation như K+ trong khoang chứa của nó, làm cho ion alkoxide trở nên tự do. Do đó, cơ chế đề nghị rằng cặp ion xúc tiến phản ứng tách syn bởi việc lấy hydrogen và đẩy nhóm xuất X ngang qua sự tạo phức với K+.
Phản ứng tách syn cũng được quan sát trong phản ứng tách Hofmann của N, N, N-trimethylcyclobutylammonium hydroxide. Phản ứng tách trên hợp chất tương tự bị deuterium hóa cho thấy có tới 90% phản ứng tách xảy ra theo kiểu syn. Vòng cyclobutane phẳng có các liên kết che khuất nhau. Mặc dù hình học thực tế thì có tính không phẳng một phần để làm nhẹ bớt sức căng xoắn nhưng nó có thể chấp nhận vòng cyclobutane chịu tính hình học che khuất cần thiết cho sự tách syn hơn là nhận tính hình học không phẳng để có N và H ở vị trí anti.
Góc nhị diện cho phản ứng tách anti là 180o. Nếu như góc này không đạt được, phản ứng tách anti sẽ chậm hoặc bị ngăn chặn. Phản ứng tách syn không thể xảy ra trừ khi phản ứng tách anti bị cấm.
Phản ứng tách syn ít gặp trong vòng sáu. Cycloalkyltrimethylammonium hydroxide thực hiện phản ứng tách cho % các sản phẩm tách syn như sau: vòng bốn 90%, vòng 5 46%, vòng 6 4%, vòng 7 từ 31-37%. Có thể thấy nhóm -+NMe3 có xu hướng cho phản ứng tách syn cao hơn các nhóm xuất thông thường khác như OTs, Cl, Br.
-121-
Các đồng phân cis và trans của dẫn xuất cyclopentane hình thành cùng một alkene theo phản ứng tách E2, đồng phân trans xảy ra phản ứng tách syn trong khi đồng phân cis xảy ra phản ứng tách anti. Phản ứng tách anti xảy ra hơi nhanh hơn phản ứng tách syn. Điều này dễ hiểu vì trong cyclopentane, chỉ có một sự xoắn nhỏ của vòng gần như mềm dẻo cần thiết đạt đến sự sắp xếp syn của các nhóm cis với nhau. Trong sự tách anti, mối quan hệ các nhóm trans với nhau sẽ có chút khó khăn vì các nhóm này sẽ có khuynh hướng cách nhau đủ xa càng tốt.
Ảnh hưởng nhóm xuất: những nhóm xuất kém, kích thước lớn như ammonium, sulfonium gia tăng phản ứng tách syn vì tránh được tương tác đẩy giữa nhóm xuất với các nhóm R (tương tác bán lệch).
Với phản ứng tách E2, đồng phân E tạo thành ưu đãi. Với các nhóm xuất tốt, kích thước nhỏ, đồng phân E cũng chiếm ưu đãi. Với sự gia tăng kích thước, đồng phân Z bắt đầu hình thành nhiều hơn.
Ví dụ: chất nền arylsulfonate sẽ hình thành sản phẩm Z nhiều hơn khi gia tăng kích thước các nhóm Ar, R’.
-122-
Ảnh hưởng chất nền: chất nền càng cồng kềnh, sản phẩm tách syn sẽ ưu đãi do tránh được các tương tác bán lệch. Ví dụ:
Phản ứng tách syn có thể được thúc đẩy ngang qua trạng thái chuyển tiếp với phức kim loại (tương tự như ví dụ đã xét ở trên).
Ảnh hưởng của base: sự gia tăng kích thước base sẽ ưu đãi phản ứng tách syn. Giải thích tương tự như ảnh hưởng nhóm xuất và chất nền.
-123-
Ảnh hưởng của nhóm xuất và dung môi: nhóm xuất tốt, phản ứng tách syn giảm, gia tăng phản ứng tách anti. Dung môi phân cực làm bền nhóm xuất, ưu đãi phản ứng tách anti; dung môi kém phân cực như benzene ưu đãi cặp ion và phức trạng thái chuyển tiếp, ưu đãi phản ứng tách syn.
2.1.2.3. Phản ứng E2 có tính chọn lọc lập thể
Phản ứng chọn lọc lập thể (stereoselective reaction): là phản ứng từ một chất ban đầu trong điều kiện xác định tạo thành ưu đãi một đồng phân lập thể (so với những đồng phân lập thể khác).
Ví dụ:
-124-
Với cùng cấu trạng anti-đồng phẳng, có thể có các sản phẩm khác nhau do phụ thuộc vào sự sắp xếp của các nhóm còn lại.
Xét ví dụ sau: 2-bromobutane phản ứng với NaOEt có thể cho 81% but-2-ene và 19% but-1-ene. Trong but-2-ene, có hai đồng phân lập thể với (E)-alkene là sản phẩm chính và (Z)-alkene là sản phẩm phụ. Có thể giải thích kết quả này là do trong trạng thái chuyển tiếp (TS1a) đưa đến sản phẩm phụ, có hai nhóm methyl bán lệch tương tác với nhau, làm cấu trạng kém bền; trong khi trạng thái chuyển tiếp (TS1b) đưa đến sản phẩm chính không có tương tác này nên bền hơn (cả hai cấu trạng cùng có tương tác bán lệch Me-Br). Từ chất nền ban đầu, có hai vị trí H có thể bị tách, ứng với mỗi trường hợp sẽ cho một sản phẩm khác nhau, trong đó but-2-ene ưu đãi hơn với 81%.
Như vậy có thể nói phản ứng E2 có tính chọn lọc lập thể (vấn đề này sẽ được phân tích trong các phần sau).
-125- 2.1.2.4. Phản ứng E2 có tính đặc thù lập thể
Phản ứng đặc thù lập thể: theo định nghĩa của IUPAC, phản ứng có tính đặc thù lập thể (stereospecific reaction) khi chất nền ban đầu chỉ khác nhau tại cấu hình của chúng được chuyển thành các đồng phân lập thể sản phẩm. Theo định nghĩa này, quá trình đặc thù lập thể phải có tính chọn lọc lập thể nhưng không phải quá trình chọn lọc lập thể nào cũng có tính đặc thù lập thể. Tính đặc thù lập thể có thể đạt tối đa 100% hoặc một phần. Khái niệm này cũng được áp dụng trong trường hợp ở đó phản ứng chỉ có thể thực hiện với chỉ một đồng phân lập thể, chẳng hạn sự hình thành trans-1,2-dibromocyclohexane khi bromo hóa cyclohexene là có tính đặc thù lập thể vì phản ứng này không xảy ra với đồng phân (E)-cyclohexenee.
Xét ví dụ: khác với ví dụ đã nói trong phần 2.1.2 c/, ở ví dụ sau chỉ có một proton tham gia phản ứng tách, không có sự lựa chọn của trạng thái chuyển tiếp anti- đồng phẳng. Dù sản phẩm là E hay Z, phản ứng E2 chỉ có một tiến trình như sau. Và kết quả phụ thuộc vào xuyên lập thể phân của chất nền được sử dụng. Khi xuyên lập thể phân đầu được vẽ với H và Br ở vị trí anti-đồng phẳng, trong hai nhóm phenyl có một nằm ở trước và một nằm ở sau mặt phẳng tờ giấy, sản phẩm là alkene trans hay alkene (E). Xuyên lập thể phân thứ hai có hai nhóm phenyl nằm cùng phía với mặt phẳng H-C-C-Br, sản phẩm là alkene cis hay alkene (Z).
Trong ví dụ này, mỗi xuyên lập thể phân cho ra một sản phẩm khác nhau, vì vậy tốc độ phản ứng sẽ khác nhau. Phản ứng đầu tiên xảy ra trong khoảng 10 phút và nhanh hơn phản ứng thứ hai. Trong cấu trạng xảy ra phản ứng thứ hai, có tương tác bán lệch của các nhóm thế lớn Ph-Ph, đưa đến trạng thái chuyển tiếp kém bền, do đó tốc độ phản ứng giảm, trong khi ở phản ứng thứ nhất tránh được tương tác này.
Có thể định nghĩa lại: Phản ứng tại đó hóa học lập thể của sản phẩm được quyết định bởi hóa học lập thể của chất nền được gọi là đặc thù lập thể.
-126-
Chọn lọc lập thể hay đặc thù lập thể?
Phản ứng chọn lọc lập thể đưa ra một sản phẩm ưu đãi vì tiến trình phản ứng có sự lựa chọn. Phản ứng sẽ đi theo hướng làm giảm năng lượng hoạt hóa (khống chế động học-kinetic control) hay tạo thành sản phẩm bền hơn (khống chế nhiệt động học-thermodynamic control).
Phản ứng đặc thù lập thể đưa đến sự hình thành chỉ một đồng phân như là kết quả cơ chế của phản ứng và hóa học lập thể của chất nền. Không có sự lựa chọn. Phản ứng đưa ra các xuyên lập thể phân khác nhau của sản phẩm từ mỗi đồng phân lập thể của chất nền.
-127-
2.1.2.5. Phản ứng tách E2 trong hợp chất cyclohexane
Đặc thù lập thể của phản ứng sau là bằng chứng thuyết phục cho cơ chế phản ứng tách E2 đưa đến trạng thái chuyển tiếp anti-đồng phẳng. Với cyclohexyl halide không thế, liên kết xích đạo C-X ở vị trí anti-đồng phẳng chỉ với liên kết C-C và do đó không thể tham gia phản ứng tách điều này là một vấn đề cần giải quyết, mặc dù cấu trạng trục kém bền hơn, vẫn có một lượng đáng kể để phản ứng tách xảy ra trên cấu trạng này.
Phản ứng tách E2 trong cyclohexane, liên kết C-H và C-X phải ở vị trí trục.
Ví dụ: hai xuyên lập thể phân cyclohexyl chloride dẫn xuất từ menthol phản ứng rất khác nhau dưới cùng điều kiện. Base sử dụng là sodium ethoxide, cả hai phản ứng đều tách loại HCl nhưng xuyên lập thể phân A phản ứng rất nhanh tạo thành hỗn hợp sản phẩm, trong khi xuyên lập thể phân B chỉ đưa ra một sản phẩm alkene nhưng phản ứng chậm hơn nhiều.
- Có thể giải thích kết quả này như sau: cả hai xuyên lập thể phân đều có cấu trạng ghế, nhìn chung cấu trạng có nhóm thế lớn nhất phải ở vị trí xích đạo (hay số lượng lớn nhất các nhóm thế ở vị trí xích đạo) thì sẽ bền hơn. Trong trường hợp này, nhóm isopropyl có ảnh hưởng lớn, nó phân nhánh và sẽ có tương tác 1,3-nhị trục gay gắt nếu nhận vị trí trục.
- Trong cả hai xuyên lập thể phân, i-Pr ở vị trí xích đạo cũng có nghĩa nhóm Me cũng sẽ ở xích đạo, chỉ khác nhau ở vị trí của chlorine. Trong xuyên lập thể phân A, chlorine bị ép buộc phải ở vị trục trong cấu trạng chính, không có sự lựa chọn nào khác. Chỉ có cấu trạng này mới xảy ra phản ứng tách E2, có hai proton có thể bị tách bởi base và do đó đưa đến hai sản phẩm.
-128-
- Trong xuyên lập thể phân B, chlorine ở vị trí xích đạo trong cấu trạng có năng lượng thấp. Nhưng nhóm xuất xích đạo không thể xảy ra phản ứng tách E2, cấu trạng này không có proton anti-đồng phẳng. Điều này dẫn đến sự khác biệt về tốc độ của xuyên lập thể phân B so với A. Đối với đồng phân A, chlorine ở vị trí trục trong suốt thời gian xảy ra phản ứng. Với đồng phân B có cả ba nhóm thế ở vị trí trục xảy ra phản ứng chỉ hiện diện với một tỉ lệ nhỏ trong thời gian phản ứng xảy ra; cấu trạng này có năng lượng rất cao, nhưng chỉ có cấu trạng đó thì chlorine mới bị tách, nồng độ các phân tử thấp nên tốc độ phản ứng thấp, cấu trạng này chỉ có một proton ở vị trí anti-đồng phẳng nên chỉ có một sản phẩm alkene hình thành. Tuy nhiên, lúc này phản ứng tách E1 chiếm ưu thế hơn rất nhiều so với E2.