3. PHẢN ỨNG S N 1 (Substitution Nucleophile Unimolecular)
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng
Tiên đề Hammond-Leffler: có tính tổng quát cao và có thể được phát biểu như sau: Cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp gần với cấu trúc của tiểu phân bền khi ở gần nó nhất trên giản đồ năng lượng. Trên hình vẽ bên dưới, giai đoạn thu nhiệt mạnh (đường màu xanh), trạng thái chuyển tiếp nằm gần sản phẩm theo mức năng lượng và do đó nó có cấu trúc gần giống với sản phẩm. Trái lại, giai đoạn tỏa nhiệt mạnh (đường màu đỏ), trạng thái chuyển tiếp nằm gần tác chất theo mức năng lượng và do đó nó có cấu trúc gần giống với tác chất.
Giai đoạn ion hóa là giai đoạn tạo ra carbocation, quyết định tốc độ phản ứng.
Cho nên bất kì yếu tố nào làm bền carbocation như sự phân tán điện tích dương bằng những nhóm cho điện tử sẽ làm bền carbocation, tăng tốc độ phản ứng.
-56- 3.3.1. Chất nền
Cấu trúc của chất nền là yếu tố quan trọng quyết định đến tốc độ phản ứng SN1. Hầu hết các methyl halide bậc 1 và 2 đều là những chất nền có độ phản ứng kém vì chúng không có khả năng ion hóa dễ dàng để tạo thành carbocation 1o và 2o có năng lượng cao. Điều này trái ngược hẳn so với phản ứng SN2.
Độ phản ứng: RX 3o > 2o (các RX 1o và CH3X ít có khả năng phản ứng) Ngoài ra, người ta có thể thêm AgNO3 vào RX, ion Ag+ tách ion halide để đưa đến sự hình thành carbocation. Phương pháp này giúp một số chất nền khó phản ứng có thể bị ion hóa dễ dàng hơn, thường đưa đến sự chuyển vị.
3.3.1.1. Độ bền carbocation
Độ bền carbocation có thể được biểu thị bằng pKR+ theo phương trình:
trong đó HR là tiêu chuẩn để đánh giá tính acid của dung môi (= pH trong dung dịch nước).
Để so sánh tính bền của cation, có thể dùng mối quan hệ anion hydride:
Mối quan hệ G (kcal/mol) tạo thành hydride cho phép so sánh độ bền các cation:
-57- a/ Sắp xếp tính bền
Giai đoạn quyết định tốc độ của phản ứng SN1 là giai đoạn ion hóa để hình thành carbocation, là tiến trình thu nhiệt mạnh. Trạng thái chuyển tiếp đầu gần giống với carbocation (tiên đề Hammond). Do đó, tốc độ phản ứng SN1 phụ thuộc gần như hoàn toàn vào độ bền carbocation.
Các nhóm alkyl làm bền carbocation bằng sự đóng góp điện tử thông qua:
- Các liên kết sigma (hiệu ứng cảm ứng, inductive effect).
- Sự xen phủ các orbital chất đầy với orbital p trống của carbocation (hiệu ứng siêu liên hợp, hyperconjugation).
Do đó, carbocation càng mang nhiều nhóm thế, tính bền sẽ cao. Tính bền của carbocation có thể sắp xếp như sau: 3o > 2o > 1o > CH3. Thứ tự này ngược lại với phản ứng SN2.
-58-
Số liệu tốc độ phản ứng tương đối của phản ứng thủy phân trong acid formic:
Hiệu ứng siêu liên hợp bao gồm sự định chỗ điện tử (ngang qua sự xen phủ một phần orbital) từ orbital liên kết chất đầy đến orbital trống kề bên.
Làm cách nào để nhóm alkyl giúp làm bền điện tích dương của carbocation?
Xét mô hình sau, trong đó mật độ điện tử từ một trong những liên kết sigma carbon- hydrogen sẽ “bổ sung” vào orbital p trống của carbocation vì các orbital này có thể xen phủ với nhau một phần. Sự dịch chuyển mật độ điện tử theo cách này giúp cho tâm carbon lai hóa sp2 của carbocation sẽ giảm bớt điện tích dương tập trung và các nguyên tử hydrogen của nhóm methyl sẽ mang một phần điện tích dương. Sự phân tán điện tích theo cách này đưa đến tính bền cao hơn (so với hiệu ứng cảm). Tương tác của orbital liên kết với orbital p trống được gọi là hiệu ứng siêu liên hợp.
Trong trường hợp carbocation, orbital không chất đầy là orbital p trống của carbocation, orbital chất đầy là các liên kết sigma C-H hoặc C-C tại carbon kế cận với orbital p trống. Sự chia sẻ mật độ điện tử từ các liên kết sigma C-H hoặc C-C với orbital p trống giúp phân tán điện tích dương.
Carbocation bậc 3 có ba nguyên tử carbon kế cận với chín liên kết C-H có thể xen phủ với orbital p trống. Carbocation bậc 2 có hai nguyên tử carbon kế cận với sáu liên kết C-H. Carbocation bậc 1 có một nguyên tử carbon kế cận với ba liên kết C-H. Carbocation methyl không có liên kết C-H kế cận orbital p trống. Do đó, tính bền carbocation được sắp xếp theo thứ tự:
-59-
Trong một số trường hợp, carbocation bền có thể được cô lập. Chẳng hạn, cation tert-butyl có độ bền đủ để cô lập được nó và đã được chứng minh bằng phương pháp nhiễu xạ tia X. Bằng phương pháp tia X, người ta xác định cấu trúc của cation tert-butyl, trong đó bốn nguyên tử carbon nằm trong cùng một mặt phẳng với góc C-C-C là 120o, độ dài liên kết C-C là 1.44Å, ngắn hơn liên kết đơn bình thường là 1.54Å là do kết quả của hiệu ứng siêu liên hợp.
Tuy nhiên, không phải trường hợp nào carbocation bậc 3 cũng có thể hình thành dễ dàng. Trường hợp carbocation tạo thành không có khả năng phẳng, nó sẽ không được hình thành. Ví dụ sau cho thấy carbocation có dạng hình học là tứ diện:
-60-
Khuynh hướng trên dễ dàng được mô tả theo phương pháp biểu đồ thế tĩnh điện (electrostatic potential map). Theo biểu đồ này, khuynh hướng làm bền carbocation giảm dần từ trái sang phải. Màu xanh dương ít hơn chỉ ra sự phân tán điện tích dương càng ngày càng kém hơn. Các cấu trúc này được vẽ lên cùng một mức của thế tĩnh điện để dễ dàng so sánh).
Xét mô hình orbital phân tử của cation ethyl: một trong các orbital phân tử của CH3CH2+ bao quanh nhóm CH3 và trung tâm điện tích dương của carbon. Đó là MO liên kết và chứa hai điện tử.
b/ Một số hợp chất cầu
Các hợp chất có halogen ở đầu cầu cho phản ứng SN1 lẫn SN2 đều khó khăn.
Trong phản ứng SN1, trung gian carbocation hình thành có tính phẳng, carbon đầu cầu khó đạt đến trạng thái phẳng do hệ thống cầu cứng ngắc, sức căng lớn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, nếu kích thước hệ vòng đủ lớn thì sức căng giảm và khi đó carbocation hình thành dễ dàng hơn.
Xét ví dụ: hệ bicycloheptyl, cụ thể là hệ [2.2.1]norbonyl với nguyên tử Br ở đầu cầu không có khả năng hình thành carbocation.
-61-
Carbocation đầu cầu 1-bicyclo[3.2.2]nonyl sau hình thành dễ dàng. Nó tồn tại được trong dung dịch với SbF5-SO2ClF dưới 50 oC.
Giá trị vận tốc tương đối ethanol giải các hợp chất sau ở 25 oC cho thấy, kích thước hệ vòng càng lớn thì vận tốc càng tăng. Tuy nhiên, giá trị này vẫn thấp hơn nhiều khi so sánh với hợp chất mạch hở cùng bậc.
Các hợp chất đầu cầu cho phản ứng SN2 rất khó khăn vì sự tấn công sau của tác nhân nucleophile bị cản trở lớn về mặt lập thể. Ngoài ra hệ thống này khó đạt trạng thái chuyển tiếp mà ở đó các liên kết với carbon đầu cầu đều phải phẳng.
Với các vị trí khác trên cầu, phản ứng SN1 và SN2 xảy ra bình thường.
c/ Một số carbocation khác
Nguyên tử fluorine ở vị trí đối với carbocation sẽ làm bền nó. 6 điện tử không liên kết nằm trên các orbital 2p có kích thước phù hợp để xen phủ với orbital 2p của carbocation bằng hiệu ứng cộng hưởng. Trái lại, nếu fluorine nằm ở vị trí , nó sẽ làm giảm tính bền của carbocation bởi hiệu ứng cảm ứng âm. Với các halogen khác nằm ở vị trí , tác dụng làm bền carbocation kém đi do kích thước orbital 2p của chúng tăng dần khi đi từ Cl đến I.
-62- Xét ví dụ: cation triphenyl
Khi thay đổi X, giá trị pKR được tính toán như sau (pKR càng dương, tính bền cation càng lớn):
X pKR X pKR X pKR
H -6.6 CH3 -3.6 NO2 -16.2 OCH3 +0.8 (CH3)2N +9.4 PhCH2 -20 Ph2CH -13.3 F -17.7 CF3 -26
Nhóm –CN ở vị trí hay đều làm giảm tính bền của carbocation. So với vị trí thì vị trí ở làm giảm tính bền mạnh hơn. Ví dụ tốc độ thủy phân của các hợp chất sau cho thấy so với vị trí , vị trí –CN ở làm giảm tốc độ đến 100 lần:
Carbocation methoxymethyl: trường hợp MeOCH2Cl, mất ion chloride trong dung môi phân cực proton, có thể chuyển thành cation bền với hiệu suất đến 89%
bằng phương pháp của Olah. Mặc dù là carbocation bậc 1 nhưng nó lại xảy ra theo cơ chế SN1.
-63-
Xét cơ chế thủy phân acetal, phản ứng theo cơ chế SN1 qua trung gian ion oxonium chứ không theo cơ chế SN2. Điều này được giải thích do một phần chất nền có chướng ngại lập thể, tuy nhiên nguyên nhân chính là do hiệu ứng nhóm kề -OMe làm cơ chế ưu đãi theo SN1.
Trường hợp tổng quát: cơ chế SN1 xảy ra với sự thay thế nhóm có độ âm điện cao bằng nucleophile mà ở đó, cũng có một nhóm âm điện khác gắn trên cùng nguyên tử carbon. Nhóm xuất tốt như halogen không cần có xúc tác acid nhưng những nhóm xuất kém hơn như của N, O, S thường cần có acid.
Nếu Y là RCO, HCO, NH2CO, NC, F3C sẽ làm giảm tốc độ phản ứng SN1.
Carbocation allyl và benzyl:
- Cation allyl có tính bền cao hơn đáng kể khi so sánh với các cation alkyl vì có sự phân tán điện tích bởi hiệu ứng cộng hưởng giữa điện tích dương của carbon và liên kết kế cận. Cation allyl có hai công thức cộng hưởng.
-64-
Đối với cation allyl đối xứng, phản ứng SN1 chỉ tạo thành một sản phẩm duy nhất. Ví dụ, cation cyclohexenyl có hai cấu trúc cộng hưởng đều giống nhau và liên kết được lan truyền đến cả ba nguyên tử.
Trường hợp cation allyl không đối xứng, hỗn hợp sản phẩm được hình thành.
Chẳng hạn, hỗn hợp butenol khi phản ứng với HBr tạo thành cùng carbocation, carbocation này đưa đến hỗn hợp sản phẩm là butenyl bromide.
-65-
Trong một số trường hợp, cation allyl không đối xứng chỉ cho hầu như duy nhất một sản phẩm. Chẳng hạn, alcohol allylic bậc 3 là 2-methylbut-3-en-2-ol khi phản ứng với HBr chỉ tạo thành prenyl bromide vì ion bromide chỉ tấn công vào phía ít bị chướng ngại lập thể nhất.
Phản ứng của cation allyl xét đến ở trên còn được gọi là cơ chế SN1’.
- Cation benzyl có tính bền cao vì nó có đến năm cấu trúc cộng hưởng giúp phân tán điện tích dương tốt hơn. Mặc dù điện tích dương được phân tán quanh vòng benzen nhưng cation benzyl chỉ phản ứng ở nhóm methylene là do nếu tác nhân nucleophile gắn trên carbon vòng benzene, khi đó tính thơm của vòng sẽ bị phá vỡ.
-66-
Tổng quát, độ bền của cation allyl và benzyl bậc 1 tương đương với cation alkyl bậc 2. Độ bền của cation allyl và benzyl bậc 2 tương tự với cation alkyl bậc 3.
Alkenyl, Alkynyl và aryl halide không có khả năng cho phản ứng SN1 lẫn SN2.
Phản ứng SN1 đòi hỏi phải có sự ion hóa để hình thành cation alkenyl, alkynyl và aryl, cả hai cation này đều kém bền hơn cation alkyl. Mặt khác, carbon của liên đôi và ba có tính hút điện tử mạnh hơn là liên kết đơn (độ âm điện Csp > Csp2 > Csp3). Với phản ứng SN2, sự tấn công sau là khó khăn vì có sự tương tác điện tử với hệ liên kết
xảy ra. Mặt khác, do sự cộng hưởng p-- xảy ra, liên kết C-X mang tính chất nối đôi một phần và do đó liên kết bền vững và khó bị cắt đứt hơn.
-67-
Tuy nhiên, trong trường hợp có nhóm xuất rất tốt như trifluoromethanesulfonate, cation ethenyl có thể được tạo thành:
Cyclopropyl halide cho phản ứng SN1 rất kém tương tự như alkenyl halide mặc dù là RX bậc 2. Điều này được giải thích là do carbocation cyclopropyl rất không bền, sức căng lớn.
Trái lại, các dẫn xuất của cyclopropyl methyl lại cho phản ứng SN1 khá tốt, tương tự như allyl halide. Cation cyclopropyl methyl có độ bền còn cao hơn cation benzyl. Kết quả này có được là do sự cộng hưởng giữa orbital của vòng với orbital p kề bên của carbon cation.
Xét ví dụ, dẫn xuất tosylate của cyclopropyl methyl khi dung môi giải trong acid acetic thu được ba sản phẩm:
-68-
Ngoài ra, còn có một số cation được làm bền ngang qua hệ thống vòng thơm, ví dụ như cation tropylium hay cyclopropenyl.
Một số trường hợp khác:
- Hợp chất -carbonyl RCO-CH2-X: phản ứng SN2 cho phản ứng rất tốt (trình bày ở phần trước) nhưng hầu như không cho phản ứng theo cơ chế SN1.
- Hợp chất -alkoxy RO-CH2-X và -amino R2N-CH2-X: tương tự như đã xét ở cation methoxymethyl. Ưu đãi cho cả SN2 lẫn SN1.
- Hợp chất 4-nitrobenzyl chloride ưu đãi theo cơ chế SN2 do nhóm nitro rút điện tử làm bền trạng thái chuyển tiếp. Trái lại, phản ứng SN1 kém ưu tiên do carbocation tạo thành kém bền.
-69-
Chú ý rằng, với các alkyl halide bậc 2, chúng có thể tham gia cả phản ứng SN1 lẫn SN2 tùy thuộc vào điều kiện thích hợp. Phản ứng SN1 và SN2 cạnh tranh nhau phụ thuộc vào dung môi, nhóm xuất và nucleophile. Nếu phản ứng với chất nền mang nhóm xuất tốt, nucleophile yếu và trong dung môi phân cực proton, phản ứng SN1 chiếm ưu thế. Nếu nucleophile mạnh hiện diện ở nồng độ cao, dung môi phân cực không proton, chất nền mang nhóm xuất thích hợp, phản ứng SN2 ưu đãi.
Tính chọn lọc lập thể khác thường của phản ứng thế SN1 trong tổng hợp thuốc kháng ung thư: thông thường, sự thế SN1 đưa đến kết quả là hỗn hợp các đồng phân lập thể của sản phẩm. Ví dụ sau cho thấy kết quả ngoài mong đợi:
haloalkane bậc 2, nhóm xuất tốt (bromide), dung môi phân cực proton nhưng nucleophile yếu (nước), điều kiện lý tưởng cho phản ứng SN1; tuy nhiên, kết quả lại cho thấy phản ứng tạo thành sản phẩm với hơn 90% sự nghịch chuyển cấu hình.
Kết quả này có thể được giải thích như sau: theo hình vẽ ở dưới, sự xuất hiện của tác nhân nucleophile về phía trước của orbital p trống sẽ bị ngăn chặn bởi nhóm ethyl và mức độ kém hơn là nhóm ester (do hai nhóm này ở cùng phía với nhau).
-70-
Hơn nữa, nhóm –OH ở phía mặt sau, các phân tử H2O tạo liên kết hydrogen với –OH ở phía sau, thuận lợi cho sự tác kích từ thùy dưới (phía sau) của orbital p. Hóa học lập thể của sản phẩm này đặc biệt quan trọng vì sản phẩm có tên gọi alkavinone, là thành phần của thuốc kháng ung thư có tác dụng mạnh, gọi là aclacinomycin A.
Trái ngược với phản ứng SN2, phản ứng SN1 được sử dụng giới hạn trong tổng hợp hữu cơ vì carbocation là tiểu phân phức tạp, có thể đưa đến sự chuyển vị. Do đó, sản phẩm là một hỗn hợp. Thêm vào đó, carbocation có thể xảy ra phản ứng khác rất quan trọng, đó là phản ứng tách (mất proton để hình thành liên kết đôi, sẽ được trình bày kĩ ở chương sau).
3.3.1.2. Sự chuyển vị carbocation
Carbocation thường có sự thay đổi cấu trúc để đưa đến dạng bền hơn, gọi là sự chuyển vị. Sự chuyển vị không xảy ra trong cơ chế SN2 vì không có trung gian carbocation hình thành.
Ví dụ, 2-bromo-3-methylbutane trong ethanol đun sôi sẽ tạo thành hỗn hợp sản phẩm, gồm 2-ethoxy-3-methylbutane (sản phẩm bình thường) và 2-ethoxy-3- methylbutane (sản phẩm chuyển vị). Có thể tóm tắt cơ chế như sau:
- Giai đoạn 1: sự ion hóa đưa đến carbocation bậc 2 (chậm)
-71-
- Giai đoạn 2: chuyển vị hydride (kí hiệu H) đưa đến carbocation bậc 3 bền hơn
Sự chuyển vị này liên quan đến sự di chuyển nguyên tử H với đôi điện tử liên kết của nó đến orbital p trống của carbocation.
Giai đoạn 3 là sự tấn công nucleophile vào carbocation tạo thành từ sự chuyển vị. Giai đoạn 4 là sự deproton hóa để tạo thành sản phẩm.
Neopentyl bromide khi đun sôi trong ethanol, nó chỉ tạo ra sản phẩm từ sự chuyển vị mà không có sản phẩm thế bình thường do carbocation bậc 1 rất kém bền.
Carbocation mới tạo ra từ sự chuyển vị methyl, sự di dời nhóm methyl xảy ra trong khi nhóm xuất đang dần đi ra.
-72-
Một số phản ứng khác cũng xảy ra sự chuyển vị carbocation: phản ứng thủy phân RX bậc 2 hoặc 3; phản ứng giữa alcohol với HX (chú ý với alcohol bậc 1 thì chỉ xảy ra theo cơ chế SN2, không có sự chuyển vị; trong trường hợp xảy ra sự chuyển vị, thường alkene có nhiều nhóm thế nhất là sản phẩm chính, ta nói phản ứng được kiểm soát về mặt nhiệt động học),…
Xét ví dụ sự chuyển vị xảy ra trong khung tetracyclic. Cation protosteryl sẽ chuyển thành lanosterol thông qua các lần chuyển vị: đầu tiên là sự chuyển vị hydride từ C17 đến C20, đưa đến cấu hình (R) tại C20; tiếp đến là sự chuyển vị hydride từ C13 đến C17 ở dưới mặt phẳng của vòng; cuối cùng là sự chuyển vị 2 nhóm methyl, trước tiên là từ C14 đến C13 ở trên mặt phẳng của vòng, sau đó là từ C8 đến C14 ở dưới mặt phẳng của vòng; điện tích dương xuất hiện ở C8. Base histidine còn lại trong enzyme sẽ tách loại proton tại C9 để đưa đến lanosterol.
Trạng thái chuyển tiếp của quá trình chuyển vị:
-73- 3.3.2. Nhóm xuất
Tương tự như phản ứng SN2, trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN1 có nhóm xuất đang mang một phần điện tích âm. Nhóm xuất đang dần đi ra trong trạng thái chuyển tiếp cùng đôi điện tử liên kết với carbon. Nhóm xuất nào có khả năng cực hóa cao sẽ giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp ngang qua một phần liên kết khi nó đi ra. Như vậy, những anion nào có tính bền cao sẽ là những nhóm xuất tốt.
Những base liên hợp với acid mạnh đều là các nhóm xuất tốt.
Hình vẽ sau mô tả trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN1. Liên kết C-X bị phá vỡ, nhóm xuất có khả năng cực hóa tốt sẽ giúp duy trì một phần sự xen phủ.
Các nhóm xuất tốt cho phản ứng SN2 cũng tốt cho phản ứng SN1. Bảng sau cho biết tốc độ tương đối của một số nhóm xuất trong phản ứng SN1.