Lưu lượng nước tiểu ở ống lượn xa là 20 ml/phút, quá trình vận chuyển natri từ lòng ống lượn xa vào trong tế bào nhờ hệ vận chuyển Na+/Cl- ở màng tế bào phía lòng ống. Quá trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ do “bơm Na+, K+-ATPaza thực hiện. Trong đoạn ống lượn xa, quá trình tái hấp thu natri được hormon aldosteron điều chỉnh.
Lòng ống Tế bào biểu mô ống lượn xa Dịch kẽ Na+
Na+ ATP Cl- K+
Thiazit
K+
+
Hình 5: Sơ đồ vận chuyển ion của tế bào ống lượn xa.
Trong lâm sàng, người ta dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazit là chất ức chế chất vận chuyển Na+/Cl- ở phần đầu của ống lượn xa để gây lợi tiểu. Vì tăng thải natri ở phần đầu của ống lượn xa nên thiazit làm tăng nồng độ NaCl tới phần còn lại của ống lượn xa, do đó gây tác động lên maculadensa. Tác động này gây ra hiệu quả liên hệ ngược cầu - ống thận, vì vậy làm giảm mức lọc cầu thận. Ngay cả khi đủ nước, mức lọc cầu thận vẫn giảm, do đó người ta cũng ít sử dụng thiazit ở bệnh nhân bị bệnh thận. ở đoạn cuối của ống lượn xa và ở ống góp, tái hấp thu ion natri trao đổi với bài tiết ion kali và ion hydro, vì vậy hypothiazit cũng là thuốc lợi tiểu gây mất kali (hình 5).
1.4. Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống góp:
Lòng ống Tế bào biểu mô ống góp Dịch kẽ Na+ ATP Na+
Amilorit
K+ K+
K+
+ Hình 6: Sơ đồ vận chuyển ion của tế bào ống góp.
Lưu lượng nước tiểu ở ống góp là 5ml/phút, ion natri được vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống góp vào trong tế bào qua kênh natri chọn lọc. Quá
trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ nhờ “bơm Na+, K+, ATPaza” (hình 6). Theo Burckhardt và Greger, ở đoạn này tiêu thụ một
- +
+ -
phân tử ATP chỉ tái hấp thu được 1 ion natri, do đó hiệu quả vận chuyển natri ở đây kém hơn các đoạn khác. Quá trình điều hòa tái hấp thu ion natri ở ống góp do hormon aldosteron chi phối, khi có cường aldosteron thì natri
được tái hấp thu tăng lên. ở đoạn này, tái hấp thu ion natri trao đổi với bài tiết ion kali và ion hydro, nên khi tăng aldosteron sẽ làm tăng tái hấp thu natri và làm tăng mất kali.
Trong lâm sàng, người ta sử dụng các chất kháng aldosteron để hạn chế tái hấp thu ion natri sẽ làm tăng bài niệu. Hạn chế tái hấp thu natri ở đoạn này sẽ làm giảm bài tiết kali, do đó những thuốc lợi tiểu kháng aldosteron là các thuốc lợi tiểu không gây mất kali. Các thuốc kháng aldosteron có công thức hóa học tương tự aldosteron, nên ức chế cạnh tranh với aldosteron.
Tái hấp thu ion natri ở ống góp còn bị ức chế bởi các thuốc amilorit và triamteren, hai thuốc này ức chế kênh natri ở màng tế bào phía lòng ống góp. Do ức chế kênh natri nên nó gián tiếp làm giảm bài tiết ion kali qua kênh kali, vì vậy chúng là thuốc lợi tiểu không gây mất kali, tác dụng lợi tiểu của các thuốc này ở mức trung bình.
2. Các loại thuốc lợi tiểu.
2.1. Nhóm thuốc lợi tiểu gây mất kali:
2.1.1. Thuốc lợi tiểu có thủy ngân:
+ Biệt dược: novurit, ống 1ml có 0,1g muối thủy ngân và 0,05g theophylin.
Thuốc tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch: 1ống/lần 1 - 2 lần/tuần (không dùng quá
0,1g/lần). Hiện nay thuốc này ít được dùng vì độc tính của thuốc cao (thuốc độc bảng B) và đã có các loại thuốc lợi tiểu mạnh và ít độc hơn thay thế.
+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu natri ở ống lượn gần.
+ Hấp thu và thải trừ: thuốc được hấp thu nhanh, gây bài niệu tối đa sau 1giờ, tác dụng kéo dài 5 - 6 giờ, thuốc được bài tiết qua thận 97%.
+ Chỉ định: phù do suy tim, xơ gan và các trường hợp cấp cứu khi các thuốc lợi tiểu mạnh khác không còn tác dụng.
+ Chống chỉ định: bệnh thận, suy gan nặng, hội chứng chảy máu.
+ Tác dụng phụ và độc tính:
- Ngộ độc: khi dùng liều cao có thể gây ngộ độc thủy ngân. Biểu hiện của ngộ
độc: bệnh nhân thấy có vị tanh kim loại ở miệng, viêm lợi, buồn nôn, nôn, ỉa chảy. Điều trị ngộ độc: dùng dung dịch BAL 10%, tiêm tĩnh mạch 3 -
4ml/ngày, trong 2 - 5 ngày.
- Không dung nạp thuốc: mẩn ngứa, nổi mề đay, ban dạng sởi, ban xuất huyết, phản ứng toàn thận (vã mồ hôi, rét run, chóng mặt).
- Rối loạn điện giải: giảm natri, kali, clo trong máu.
2.1.2. Nhóm thuốc ức chế men cacbonic anhydraza:
+ Biệt dược:
- Acetazolamit: dạng viên hàm lượng 0,25; dạng ống tiêm 5ml chứa 0,50g natri acetazolamit; tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 5 - 10mg/kg, cách 6giờ/lần.
- Funorit (diamox): dạng viên hàm lượng 0,25; cho uống 2 - 4 viên/ngày, trong 3 - 5 ngày. Nếu điều trị kéo dài thì thuốc sẽ bị mất tác dụng vì toan hóa máu.
+ Vị trí tác dụng: thuốc tác dụng lên ống lượn gần do ức chế men cacbonic anhydraza làm giảm tái hấp thu bicacbonat, do đó làm tăng đào thải cacbonic. Trong một số cấu tạo của mắt cũng có men cacbonic anhydraza, dưới tác dụng của acetazolamit thấy nhãn áp giảm nên thuốc còn được sử dụng trong điều trị những người tăng nhãn áp.
+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng tối đa sau uống 4 giờ, tác dụng kéo dài 8 giờ.
+ Chỉ định:
- Phù do suy tim.
- Bệnh tăng nhãn áp mạn tính.
- Chứng động kinh (động kinh cơn nhỏ, động kinh sau chấn thương) vì thuốc ức chế men cacbonic anhydraza nên làm giảm số lượng dịch não tủy.
+ Chống chỉ định:
- Suy thận, bệnh ống thận gây nhiễm axít có tăng clo.
- Xơ gan: thuốc gây toan máu nên dễ làm xuất hiện hôn mê gan.
- Bệnh tâm-phế mạn hoặc các bệnh phổi mạn tính, suy hô hấp... Các bệnh này gây tăng cacbonic máu, trong khi thuốc lại làm giảm tái hấp thu
bicacbonat (là chất cần để trung hòa trạng thái thừa cacbonic trong tổ chức) nên dễ gây nhiễm toan máu.
2.1.3. Các hợp chất của sulfonamit:
+ Biệt dược:
- Indapamit (fludex): dạng viên 2,5mg, cho uống 2,5 - 5mg/ngày.
- Natrilix: dạng viên 1,5mg, cho uống 1 - 2 viên/ngày.
+ Vị trí tác dụng: ức chế tái hấp thu natri ở ống lượn gần do đó gây lợi tiểu, ngoài ra thuốc còn gây giãn mạch. Thuốc không hoặc ít ảnh hướng đến lưu lượng máu qua thận, tuy nhiên tác dụng lợi tiểu giảm khi chức năng thận giảm. Thuốc làm giảm sức cản ngoại vi mà không ảnh hưởng đến cung lượng tim, không ảnh hưởng xấu lên nồng độ lipit huyết tương, làm giảm chiều dày thành thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp nên là thuốc được lựa chọn trong
điều trị tăng huyết áp.
+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng sau uống 1 - 2 giờ, kéo dài 18 giờ; thải trừ chủ yếu qua thận.
+ Tác dụng phụ:
- Giảm kali máu.
- Tăng axít uric máu, tăng glucoza máu.
- Dị ứng: mẩn ngứa, nổi mề đay.
- Chống chỉ định: người suy thận, suy gan nặng, tai biến mạch máu não mới.
2.1.4. Nhóm thuốc lợi tiểu quai:
+ Biệt dược:
- Furosemit (lasix, lasilix): dạng ống tiêm 20mg, dạng viên 40mg.
- Axít etacrynic (edecrin, uregit): dạng ống tiêm 50ml có 0,05g, dạng viên 0,05g.
+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu natri ở nhánh lên quai Henle, tác dụng lợi tiểu mạnh vì làm giảm tính ưu trương của dịch kẽ vùng tủy thận do
đó làm giảm tái hấp thu nước ở cả nhánh xuống của quai Henle và ống góp,
đồng thời tạo ra một lượng lớn dịch đi tới ống lượn xa vượt khả năng tái hấp thu natri và nước ở ống lượn xa.
+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng sau uống 30 phút, tác dụng tối đa sau 1 - 2 giờ, kéo dài 4 - 6 giờ. Đường tiêm tĩnh mạch tác dụng sau vài phút, kéo dài 2 giờ.
Thuốc được ống lượn gần bài tiết, do đó các chất khác được bài tiết ở ống lượn gần có tác dụng ức chế cạnh tranh với furosemit (chẳng hạn
allopurinol). Nếu tiêm tĩnh mạch, thuốc có tác dụng gây giãn tĩnh mạch do
đó làm giảm nhanh chóng tiền gánh, đặc điểm này rất có lợi khi điều trị suy tim nặng, hoặc phù phổi cấp.
+ Chỉ định: phù nặng do mọi nguyên nhân, đặc biệt các trường hợp cần lợi tiểu mạnh và nhanh (như phù phổi cấp, hen tim...).
+ Chống chỉ định:
- Dị ứng với sulfamit.
- Suy gan nặng.
- Có thai, nhất là ở tháng cuối vì nguy cơ mất nước và tai biến về máu ở thai nhi.
+ Tác dụng phụ: thuốc rất ít độc, nhưng nếu dùng liều cao và kéo dài, nhất là ở người già và những người có triệu chứng mất nước hay những người có suy giảm chức năng thận nặng có thể có một số tác dụng phụ sau:
- Tụt huyết áp: vì tác dụng lợi tiểu mạnh gây giảm thể tích tuần hoàn.
- Rối loạn điện giải: làm giảm kali, magie và canxi trong máu, do đó có thể gây triệu chứng chuột rút, tetani; khi phối hợp với corticoit có thể gây giảm kali máu nặng.
- Làm giảm clo nên có thể gây nhiễm kiềm kín đáo.
- Làm tăng axít uric máu, có thể gây khởi phát cơn Gút cấp tính ở người có bệnh Gút.
- Làm tăng glucoza máu, nhất là ở những người có rối loạn dung nạp glucoza hoặc đái tháo đường.
- Có thể gây điếc do làm tổn thương dây thần kinh số VIII, nhất là khi phối hợp với thuốc kháng sinh nhóm aminoglycozit (streptomycin, gentamycin,
kanamycin...) hoặc sử dụng liều cao ở người già hoặc ở người có triệu chứng mất nước.
- Giảm sản tủy xương: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
2.1.5. Nhãm thuèc thiazit:
+ Biệt dược:
- Hypothiazit: dạng viên có hàm lượng 0,025 và 0,1; cho uống 50 - 100mg/ngày.
- Chlorothiazit: dạng viên có hàm lượng 0,25; cho uống 250 - 500mg/ngày.
- Cyclothiazit: dạng viên có hàm lượng 0,001; cho uống 1 - 2mg/ngày.
- Polythiazit: dạng viên có hàm lượng 0,001; cho uống 1 - 4mg/ngày.
+ Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu natri ở phần đầu ống lượn xa.
+ Hấp thu và thải trừ: thuốc tác dụng tối đa sau uống 2 - 4 giờ, tác dụng kéo dài 18 giờ; bài xuất chủ yếu qua thận, khi mức lọc cầu thận < 25ml/phút thì
thuốc mất tác dụng. Thuốc còn được sử dụng trong điều trị đái tháo nhạt, thuốc có tác dụng giống như ADH, cơ chế chưa rõ.
+ Chỉ định:
- Phù do suy tim, xơ gan.
- Giữ nước do điều trị corticoit, oestrogen.
- Tăng huyết áp.
- Đái tháo nhạt.
+ Chống chỉ định:
- Suy thận vì thuốc làm giảm mức lọc cầu thận.
- Thai nghén và người cho con bú vì thuốc qua nhau thai và sữa.
- Dị ứng với sulfamit.
- Bệnh Gút và bệnh đái tháo đường vì nguy cơ làm bệnh nặng lên.
+ Tác dụng phụ:
- Không dung nạp thuốc: buồn nôn, ỉa chảy, mẩn ngứa, nổi mề đay, sốt.
- Rối loạn chức năng thận: giảm mức lọc cầu thận, tăng urê và creatinin máu ở người có bệnh thận.
- Rối loạn điện giải: gây giảm kali, magie và canxi máu.
- Gây tăng axít uric máu, tăng glucoza máu.
- Tăng lipit máu và tăng LDL - C.
2.2. Thuốc lợi tiểu không gây mất kali:
2.2.1. Nhóm thuốc kháng aldosterol:
+ Biệt dược:
- Spironolacton: dạng viên có hàm lượng 0,1; cho uống 4 - 8viên/ngày.
- Aldacton: dạng viên có hàm lượng 0,1; cho uống 4 - 8 viên/ngày.
+ Vị trí tác dụng: thuốc tác dụng lên phần cuối ống lượn xa và ống góp. Do có công thức gần giống với aldosterol nên thuốc ức chế cạnh tranh với aldosteron làm giảm tái hấp thu natri ở ống lượn xa và ống góp. Thuốc có
tác dụng tốt ở bệnh nhân có cường aldosterol như: xơ gan, hội chứng thận hư, suy tim ứ huyết.
+ Hấp thu và thải trừ: hấp thu và thải trừ chậm; tác dụng tối đa chỉ đạt
được sau khi uống thuốc 4 - 5 ngày.
+ Chỉ định:
- Bệnh tăng aldosterol nguyên phát.
- Tăng aldosterol do dùng các thuốc lợi tiểu khác.
- Phù kèm theo tăng aldosterol thứ phát như: xơ gan, hội chứng thận hư, suy tim ứ huyết.
+ Chống chỉ định:
- Suy thận cấp và suy thận mạn tính vì nguy cơ tăng kali máu.
- Tăng kali máu.
- Suy gan giai đoạn cuối.
- Người cho con bú và thai nghén.
+ Tác dụng phụ:
- Vì thuốc có tác dụng kéo dài nên có thể gây mất nước và tụt huyết áp nếu dùng thuốc tới khi hết hẳn phù, do đó phải ngừng thuốc trước khi hết hẳn phù.
- Thuốc không gây mất kali nên có thể gây tăng kali máu, tăng nồng độ urê máu ở bệnh nhân suy thận.
2.2.2. Nhãm triamteren:
+ Biệt dược: triamteren; thuốc có dạng viên 50mg, cho uống 50 - 150mg/ngày.
+ Vị trí tác dụng: thuốc trực tiếp ức chế trao đổi Na+, K+ và H+ ở ống lượn xa và ống góp theo cơ chế gần giống với aldosterol; nếu dùng đơn độc thì thuốc có tác dụng kém.
+ Chỉ định:
- Phù, đặc biệt là phù do xơ gan và hội chứng thận hư.
- Phối hợp với các thuốc lợi tiểu gây mất kali.
+ Chống chỉ định:
- Suy thận cấp và suy thận mạn vì có nguy cơ tăng kali máu.
- Các trường hợp có tăng kali máu.
2.2.3. Nhãm amilorit:
+ Biệt dược: amilorit; thuốc có dạng viên 5mg, cho uống 5 - 10mg/ngày.
+ Vị trí tác dụng: tương tự như triamteren.
+ Hấp thu và thải trừ: tác dụng sau uống 2 - 4 giờ; thuốc được đào thải nguyên dạng qua thận nên sử dụng tốt khi có suy chức năng gan nhưng chức năng thận bình thường.
+ Chỉ định và chống chỉ định: giống như triamteren.
Các thuốc lợi tiểu trên không gây mất kali nên không gây tăng đường máu hoặc axít uric máu, có thể dùng cho các bệnh nhân dễ bị các tác dụng phụ khi sử dụng các thuốc lợi tiểu gây mất kali. Phải cho thuốc trong thời gian ít nhất 2 tuần trước khi điều chỉnh liều lượng để đánh giá đúng kết quả.
+ Tác dụng phụ của nhóm thuốc lợi tiểu không gây mất kali: kích thích ống tiêu hóa, ngủ gà, vú to, liệt dương, mất kinh, kéo dài thời gian bán hủy của digoxin.