Hiện tại ở nước ta chỉ có các thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs, và PIs sẵn có chỉ là LPV/r (Aluvia)
Tính đến tháng 7/2010, cả nước đã điều trị cho 44.847 bệnh nhân AIDS, trong đó 42.449 bệnh nhân người lớn và 2.398 bệnh nhân trẻ em. Như vậy, ước tính mới chỉ có hơn 50% số bệnh nhân AIDS cần điều trị là đã được điều trị.
Theo báo cáo của Cục Phòng chống HIV/AIDS tháng 3 năm 2010 thì chỉ khoảng 3% bệnh nhân được điều trị theo phác đồ bậc 2, còn lại 97% bệnh nhân điều trị theo phác đồ bậc 1. ARV ở nước ta chủ yếu được cung cấp miễn phí cho bệnh nhân, do các chương trình tài trợ như Quỹ Quốc gia, chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton… Trong đó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng ARV, Quỹ Toàn cầu cung cấp khoảng 15%, Quỹ Quốc cung cấp khoảng 8%.
36
1.4. Các đặc tính dƣợc lý và các tác dụng phụ của AZT theo nhà sản xuất:
1.4.1. Đặc tính dƣợc lý học của AZT [6] [21] Mô tả:
Zidovudine (tên chính thức là Azidothymidine - AZT) là một chất đồng đẳng nucleoside của pyrimidine, chất này có hoạt tính kháng vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Danh pháp hoá học của AZT là 3‟- ZIDOVUDINE-3‟deoxythymidine. Công thức phân tử của AZT là C10H13N5O4
Zidovudine là một chất tổng hợp đồng đẳng với một nucleoside được tìm thấy trong tự nhiên là thymidine, trong đó nhóm 3‟-hydroxy (-OH) được thay thế bằng một nhóm Azido (-N3). Khi vào trong tế bào, Zidovudine được chuyển thành zidovudine 5‟-triphosphate (AztTP) do tác động của hàng loạt enzyme tế bào. Zidovudine 5‟-triphosphate ức chế hoạt động của men sao mã ngược HIV (RT) bằng cả hai cách, vừa cạnh tranh sử dụng với cơ chất tự nhiên deoxythymidine 5‟-triphosphate (dTTP) vừa xâm nhập vào AND của vi rút. Do phân tử nucleoside giả thiếu nhóm 3‟-OH xâm nhập vào AND của vi rút ngăn chặn việc tạo thành liên kết chính để kéo dài AND, đó là liên kết 3‟- 5‟ phosphodiester, nên sự phát triển AND của vi rút bị dừng lại. Chất chuyển hoá có hoạt tính AztTP cũng là một chất ức chế yếu đối với men AND polymerase α của tế bào và polymerase γ của ty thể và cũng được báo cáo là có xâm nhập vào AND của những tế bào khi nuôi cấy.
Hoạt tính kháng HIV in vitro của zidovudine đã được đánh giá bằng những dòng tế bào tạo lympho bào và tế bào gốc bạch cầu đơn nhân và lympho bào trong máu ngoại vi bị gây nhiễm bằng vi rút HIV phân lập trong phòng thí nghiệm và từ bệnh phẩm. Zidovudine thể hiện hoạt tính kháng vi
37
rút trên tất cả các dòng tế bào bị nhiễm cấp tính; tuy nhiên hoạt lực thực sự yếu hơn ở những dòng tế bào nhiễm mãn tính.
Trong những nghiên cứu phối hợp thuốc với zalcitabine, didanosine, lamivudine, saquinavir, indinavir, ritonavir, nevirapine, delavirdine hoặc interpheron alpha, zidovudine thể hiện khả năng phối hợp từ cộng lực đến hiệp lực trong nuôi cấy tế bào. Mối liên hệ tính nhạy cảm in vitro của HIV với những chất ức chế men sao mã ngược (RT) và sự ức chế quá trình sao mã của HIV ở người chưa được xác định.
Các mẫu phân lập HIV có độ nhạy cảm với zidovudine bị giảm đã được chọn lọc trên in vitro và cũng được tìm thấy trên bệnh nhân đã được điều trị bằng zidovudine.
Khả năng đề kháng chéo giữa các chất ức chế men sao mã ngược của HIV và những chất ức chế protease thì thấp do sự khác nhau của điểm đích liên quan tương ứng trên enzyme. Liệu pháp phối hợp zidovudine với zalcitabine hoặc didanosine có vẻ không ngăn chặn được sự xuất hiện các đột biến gây đề kháng zidovudine. Liệu pháp phối hợp zidovudine và lamivudine kéo dài thời gian xuất hiện các đột biến dẫn đến đề kháng zidovudine. Ở một số bệnh nhân mang vi rút đề kháng zidovudine, liệu pháp điều trị phối hợp bằng zidovudine + lamivudine phục hồi được sự nhạy cảm với zidovudine trên kiểu hình sau khoảng 12 tuần điều trị. Khi điều trị bằng phác đồ phối hợp zidovudine và didanosine hoặc zalcitabine trong thời gian ngắn hơn 1 năm, người ta đã tìm thấy các mẫu phân lập HIV đa kháng thuốc đề kháng với zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine và lamivudine trong một lượng nhỏ các bệnh nhân đã được điều trị. Những nghiên cứu định vị đột biến cho thấy những đột biến này cũng có thể đưa tới hậu quả đề kháng với zalcitabine, lamivudine và stavudine.
38
1.4.2. Các tác dụng phụ của AZT [6] [21]
a) Thiếu máu và các phản ứng bất lợi khác về huyết học:
Hay gặp là thiếu máu và giảm bạch cầu hạt hoặc giảm số lượng bạch cầu nói chung.
Thiếu máu là tác dụng phụ phổ biến nhất của AZT, do giảm sản sinh các tế bào hồng cầu, thường quan sát thấy sau điều trị AZT từ 4 tuần trở lên. Triệu chứng cơ năng là bệnh nhân sẽ mệt mỏi, thở nông, khó thở, da xanh, niêm mạc nhợt, hoa mắt, chóng mặt.
Thiếu máu có vẻ có liên quan đến dự trữ tuỷ xương thấp trước khi bắt đầu điều trị, liều dùng và thời gian điều trị. Ở những bệnh nhân có dự trữ tuỷ xương thấp, nhất là những bệnh nhân đã ở giai đoạn tiến triển triệu chứng AIDS thường gặp thiếu máu hơn, cần phải theo dõi thường xuyên các chỉ số huyết học để có thể phát hiện thiếu máu nặng, ít nhất là hai tuần 1 lần trong 3 tháng đầu điều trị và ít nhất một lần mỗi tháng sau đó.
Tỷ lệ bị giảm bạch cầu hạt cũng tăng lên ở nhóm bệnh nhân có số lượng bạch cầu hạt, haemoglobin và vitamin B12 trong máu tương đối thấp ở thời điểm bắt đầu AZT.
Ngoài ra còn có thể gặp (tuy hiếm): giảm tiểu cầu, giảm toàn bộ các dòng tế bào máu với giảm sản tế bào tuỷ xương; bất sản thuần tuý dòng hồng cầu, thiếu máu bất sản.
Ở những bệnh nhân đã từng bị nhiễm độc huyết, sự giảm hemoglobin có thể xảy ra rất sớm, khoảng 2-4 tuần. Ở những bệnh nhân bệnh HIV giai đoạn sớm các phản ứng bất lợi về huyết học không hay gặp.
Tất cả bệnh nhân đều phải được làm công thức máu trước khi điều trị AZT và suốt quá trình điều trị.
39
Zidovudine chống chỉ định cho những bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính thấp một cách bất thường (< 0,75 x 109) hoặc nồng độ hemoglobin thấp một cách bất thường (< 75 g/l).
Thiếu máu do AZT là tác dụng có phục hồi.
Xử trí [5]:
- Điều trị triệu chứng, bổ sung sắt và vitamin nhóm B, acid folic, truyền máu khi có chỉ định
- Thiếu máu mức độ 3, 4: thay AZT bằng D4T hoặc một NRTIs khác - Thiếu máu mức độ 1, 2: tiếp tục điều trị AZT, theo dõi xét nghiệm Hb,
nếu không cải thiện hoặc thiếu máu nặng hơn thì thay AZT bằng D4T hoặc một NRTIs khác.
b) Các tác dụng phụ khác của AZT:
- Các rối loạn chuyển hoá và dinh dưỡng: Chán ăn và nhiễm toan lactic mà không có giảm oxy máu.
- Các rối loạn tâm thần: (hiếm) lo âu và trầm cảm. - Các rối loạn hệ thần kinh:
Hay gặp: đau đầu, chóng mặt
Hiếm: mất ngủ, dị cảm, ngủ gà, mất sự hoạt bát tinh thần, co giật - Các rối loạn tim mạch: (hiếm) bệnh cơ tim
- Các rối loạn hô hấp: (hiếm) khó thở, ho - Các rối loạn tiêu hoá:
Hay gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy Không hay gặp: bụng chướng
Hiếm: sắc tố niêm mạc miệng, rối loạn vị giác và khó tiêu, viêm tuỵ - Các rối loạn gan mật:
Ít gặp: tăng men gan và bilirubin máu
40
- Các rối loạn da và dưới da: Ít gặp: phát ban và ngứa
Hiếm: sắc tố móng và tay, mày đay và vã mồ hôi - Các rối loạn cơ, xương và mô liên kết:
Hay gặp: đau cơ Ít gặp: bệnh cơ
- Các rối loạn thận và tiết niệu: (hiếm) đái nhiều - Các rối loạn hệ sinh sản và vú: (hiếm) vú to
- Các rối loạn toàn thân và rối loạn tại nơi dùng thuốc: Hay gặp: khó chịu
Ít gặp: sốt, đau toàn thân và suy nhược
Hiếm: sốt, rét run, đau ngực và hội chứng giả cúm. - Mẫn cảm với các thành phần của thuốc: hiếm
* Rối loạn chức năng ty thể (ty thể là bào quan rất quan trọng của tế bào, sản sinh ra ATP - cung cấp năng lượng cho các hoạt động tế bào): hoạt động của ty thể cần đến các nucleoside, do sử dụng nucleoside “giả” (các thuốc nóm NRTIs) dẫn đến sự thoái hoá của ty thể. Các chất tương tự nucleoside và nucleotide đã được chứng minh in vitro và in vivo là gây huỷ hoại ty lạp thể ở nhiều mức độ khác nhau. Zidovudine thuộc nhóm NRTIs nên cũng có những tính chất tương tự các thuốc cùng nhóm. Do đó zidovudine cũng gây rối loạn chức năng ty thể, hậu quả là nhiễm toan lactic, viêm tuỵ, rối loạn thần kinh khởi phát muộn hay rối loạn phân bổ mỡ... tuy nhiên với mức độ nhẹ hơn và tỷ lệ thấp hơn những thuốc cùng nhóm khác. Liên quan đến các tác dụng phụ này, tần suất hay gặp thay đổi như sau: D4T > DDI > AZT.
41
Các biến cố chính được báo cáo là các rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), các rối loạn chuyển hoá (tăng lactat máu, tăng lipase máu), những biến cố này thường là nhất thời. Có thể có một số rối loạn thần kinh khởi phát muộn (tăng trương lực cơ, bất thường hành vi), hiện chưa biết các rối loạn này là tạm thời hay vĩnh viễn.
1.5. Các nghiên cứu về tác dụng phụ của các phác đồ có AZT trên thế giới và ở Việt Nam: giới và ở Việt Nam:
Kể từ khi được FDA chấp thuận sử dụng như là một thuốc kháng retrovirus trong điều trị HIV/AIDS đến nay, Zidovudine vẫn được sử dụng rộng rãi trên thế giới. Zidovudine khá lành tính so với stavudine, tuy nhiên cũng có những tác dụng phụ được ghi nhận trên bệnh nhân. Đã có nhiều nghiên cứu về độc tính của thuốc ARV này, tuy nhiên chủ yếu là về tác dụng gây thiếu máu.
Theo Huffam nghiên cứu bệnh nhân điều trị AZT tại 15 địa điểm thuộc các nước châu Á Thái Bình dương từ năm 2003 đến năm 2005, thiếu máu xuất hiện ở 57/433 (13%) bệnh nhân trong thời gian là 6 tháng đầu. Thiếu máu ngay từ trước khi điều trị AZT (thiếu máu nhẹ hoặc có chỉ số huyết hoặc ngoại vi ở mức bình thường thấp) là yếu tố dự báo thiếu máu sẽ xuất hiện khi điều trị bằng AZT. Cũng ít gặp thiếu máu ở những trường hợp đã từng có tiền sử điều trị ARV trước đó [38].
Nghiên cứu của Moh năm 2005 trên 498 bệnh nhân điều trị phác đồ HAART có AZT, có 23 bệnh nhân (4,6%) bị thiếu máu nặng mức độ 3-4. Ngoài ra nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 118 bệnh nhân (23,7%) có giảm bạch cầu hạt mức độ 3-4. Trong đó có 1 bệnh nhân phải ngừng AZT vì giảm bạch cầu hạt và 11 bệnh nhân phải ngừng thuốc vì thiếu máu. Tác giả cũng lưu ý rằng phần lớn những trường hợp có giảm bạch cầu hạt nặng đều phục hồi hoàn toàn sau khi bệnh nhân được ngừng cotrimoxazole, điều này gợi ý có tác động qua lại mạnh mẽ giữa cotrimoxazole và AZT [50].
42
Trong nghiên cứu năm 2004 của Moyle đã chỉ ra rằng haemoglobin giảm trên bệnh nhân điều trị với AZT và tăng trên bệnh nhân điều trị với D4T, mức độ thiếu máu và giảm bạch cầu hạt cũng hay gặp hơn trên bệnh nhân bắt đầu điều trị với phác đồ có AZT hơn là so với phác đồ có D4T, tỷ lệ xuất hiện giảm bạch cầu hạt dao động trong khoảng từ 26% đến 43% trong nhóm thử nghiệm với AZT và từ 15% đến 31% trong nhóm thử nghiệm với D4T [51].
Nghiên cứu tại Uganda năm 2006 của Ssali với cỡ mẫu lên đến 3314, có tới 219 bệnh nhân (6%) bị thiếu máu mức độ 4 trong vòng 48 tuần đầu (2 năm đầu), bệnh nhân nữ và những bệnh nhân có các chỉ số về haemoglobin, TCD4 và cân nặng thấp hơn ở thời điểm ban đầu điều trị AZT thì có nguy cơ bị thiếu máu cao hơn (p<0.05). Tác giả cũng kết luận rằng tỷ lệ bị thiếu máu xảy ra cao hơn ở những đối tượng được điều trị AZT đến từ các nước công nghiệp hoá, cũng như là phụ thuộc đặc điểm dân số và tỷ lệ này cũng cao hơn trên những bệnh nhân mắc các bệnh liên quan đến HIV [60].
Tác giả Willig trong nghiên cứu năm 2009 tại Peru trên 546 bệnh nhân đã phát hiện ra rằng bệnh nhân có cân nặng < 60 kg khi bắt đầu ART có AZT thì có nguy cơ phải ngừng AZT cao gấp đôi; tỷ lệ phải ngừng thuốc cũng tăng trong nhóm bệnh nhân có cân nặng ban đầu thấp (14% trong nhóm bệnh nhân nặng 70 kg, 16% trong nhóm bệnh nhân nặng 60-70 kg, 26% trong nhóm nặng 50-59 kg và 44% trong nhóm bệnh nhân nặng 50 kg); AZT cũng hay gặp hơn các NRTI khác như D4T/DDI trong việc gây ra đau cột sống và có nguy cơ phải ngừng thuốc vì bệnh nhân không thể chịu được đau, tuy nhiên sau 120 ngày uống AZT thì nguy cơ phải ngừng AZT lại thấp hơn so với D4T/DDI nếu các thuốc này cũng gây tác dụng phụ tương tự [64].
Trong 2 năm từ 2005 đến 2007 Curkendall và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu trên 1494 bệnh nhân thuộc 21 trung tâm y tế trên khắp Hoa Kỳ,
43
trong đó có 529 bệnh nhân điều trị phác đồ có AZT và 965 bệnh nhân điều trị phác đồ không có AZT. Kết quả cho thấy rằng số trường hợp xuất hiện thiếu máu ở 2 nhóm sau 6 tháng điều trị là 24,3% và 8,1% và sau 24 tháng điều trị là 12,5% và 5,3%. Yếu tố nguy cơ xuất hiện thiếu máu là bệnh nhân được điều trị AZT, TCD4 200 tế bào/mm3 và tình trạng AIDS. Tác giả kết luận trong nghiên cứu nguy cơ thiếu máu xuất hiện trong 6 tháng đầu cao gấp 3 lần so với thời điểm sau 24 tháng điều trị [32].
Nghiên cứu trên 1256 bệnh nhân điều trị AZT tại miền Tây Ấn độ của Dipti năm 2009 cho thấy có tới 203 bệnh nhân (16,2%) bị thiếu máu, tỷ lệ này cao hơn hẳn so với các nghiên cứu trước đó. Số trường hợp bị thiếu máu nặng (Hb < 65 g/l) được ghi nhận là 100 (7,9%), mức hemglobin trung bình thấp nhất là 6,3 ± 1,4 g/dl. Thời gian trung bình tính từ khi bệnh nhân bắt đầu phác đồ AZT đến khi hemoglobin giảm xuống mức thấp nhất là 3.66 ± 3.9 tháng và thời gian trung bình tính từ khi đổi từ AZT sang D4T đến khi heamoglobin phục hồi là 1,26 ± 0,78 tháng. Trong 102 bệnh nhân bắt đầu bằng phác đồ có D4T, sau đó vì tác dụng phụ mà phải đổi sang AZT, có 7 trường hợp (6.8%) xuất hiện thiếu máu (Hb < 6,5 g/dl) sau thời gian trung bình là 3,2 ± 1,6 tháng. Tác giả cũng chỉ ra trong nghiên cứu nguy cơ thiếu máu cao hơn ở những bệnh nhân có TCD4 ban đầu thấp, trọng lượng cơ thể thấp và mức heamoglobin ban đầu thấp. Phụ nữ cũng có nguy cơ bị thiếu máu do AZT cao hơn [33].
Khi nghiên cứu tác dụng phụ hay gặp của phác đồ ARV bậc 1, tác giả Nguyễn Văn Kính đưa ra tỷ lệ gặp thiếu máu trên các phác đồ có AZT rất cao, là 50%, tuy nhiên cỡ mẫu trong nghiên cứu là 22 chưa đủ lớn. Thời gian gặp thiếu máu trung bình là 7,6 tháng sau điều trị với phác đồ có AZT và hemoglobin giảm dưới 70 g/l [18].
44
Chƣơng 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu:
Tất cả bệnh nhân có chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS và được chỉ định điều trị bằng ARV, phác đồ có AZT.
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu:
Tại PKNT HIV/AIDS - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
2.2.2. Thời gian nghiên cứu:
Từ tháng 10 năm 2007 đến tháng 6 năm 2011. Chúng tôi chọn thời điểm tháng 10 năm 2007 để bắt đầu thực hiện nghiên cứu này vì:
- Mặc dù PKNT bắt đầu điều trị bệnh nhân từ tháng 5 năm 2005 nhưng