13
Meloxicam (Hình 1.18) là một hợp ch t chống viêm không steroid (NSAID) đƣợc phát triển ởi Boehringer Ingelheim đƣợc sử dụng để điều trị viêm khớp, đau ụng kinh, sốt và cũng hoạt động nhƣ một thuốc giảm đau. [31]
Hình 1.18 C u trúc của Meloxicam
Dasatinib (Hình 1.19) là một loại thuốc kháng ung thƣ đƣợc phát triển ởi Bristol Myers Squi là lớp ch t ức enzyme tyrosine kinase BCR/ A l để điều trị ệnh ạch cầu tủy mãng tính và ệnh ạch cầu c p tính, dƣơng tính với nhiễm sắc thể t thƣờng Philadelphia [32]. Nó hiện đang đƣợc đánh giá để sử dụng trong việc điều trị các khối u ác tính di c n. [33]
Hình 1.19 C u trúc của Dasatinib
Cefotaxime (Hình 1.20) là một kháng sinh thế hệ thứ a thuộc thuốc lớp β-lactam với phổ kháng khuẩn rộng kháng lại cả vi khuẩn gram dƣơng và âm. [34]
Hình 1.20 C u trúc của Cefotaxime
Nizatidine (Hình 1.21) là một thuốc để khóa tác động của histamine trên thành tế ào hay tế ào iểu mô tiết ra HCl. Nó đƣợc phát triển ởi Eli Lilly, đƣợc sử dụng
14
trong điều trị ệnh loét dạ dày và ệnh trào ngƣợc dạ dày thực quản. [35]
Hình 1.21 C u trúc của Nizatidine
Abafungin (Hình 1.22) là một tác nhân có phổ kháng n m rộng với một cơ chế mới hoạt động cho điều trị các ệnh về da do nhiễm n m. A asol là một công thức kem ơi ên ngồi của a afungin đƣợc sản xu t ởi York Pharma. [36]
Hình 1.22 C u trúc của Abafungin
Niridazole (Hình 1.23) là một loại thuốc điều trị giun ký sinh của lồi Schistosoma. Nó đƣợc sử dụng để điều trị ệnh sán máng, các ệnh do giun dẹp. [37]
Hình 1.23 C u trúc của Niridazole
1.2 Phenothiazine
1.2.1 Giới thiệu về phenothiazine
15
Phenothiazine có tên danh pháp quốc tế là 10HPhenothiazine, là một hợp ch t hữu cơ có cơng thức S(C6H4)2NH, là hợp ch t dị vòng. Phenothiazine nguyên ch t là ch t rắn màu vàng nhạt, nóng chảy ở nhiệt độ 185,11 oC [38], phenothiazine hầu
nhƣ khơng hịa tan trong nƣớc, dễ dàng ị oxy hố. Phenothiazine hịa tan trong hầu hết các dung môi hữu cơ thông thƣờng, nhƣng chỉ hịa tan ít trong EtOH. [39]
Phenothiazine lần đầu tiên đƣợc Bernthsen phát hiện vào n m 1883 trong quá trình nghiên cứu c u trúc về lauthy tím và xanh methylene, lần đầu tiên đƣợc gọi là thiodiphenylamine [40]. Kể từ đó nó đã đóng một vai trị quan trọng trong hóa học nhuộm nhƣ hợp ch t gốc của thuốc nhuộm thiazine. [41]
Hình 1.25 Cơng thức methylen blue
1.2.2 Hoạt tính sinh học của phenothiazine
Dẫn xu t phenothiazine có một số hoạt tính sinh học thú vị kháng ung thƣ, kháng khuẩn, kháng viêm, điều trị ệnh sốt rét, thuốc giảm đau, thuốc điều trị lao [42].
Một số phenothiazin ức chế sự sao chép tế ào của virus ao gồm virus suy giảm miễn dịch ở ngƣời (HIV) [43].
Mặt khác, các dẫn ch t phenothiazine đã tìm th y ứng dụng trong khoa học vật liệu nhƣ cảm iến điện tử, trong các hệ thống siêu phân tử cho sự chuyển electron ở trạng thái kích thích (PET) 44-45 và ch t cho điện tử trong vật liệu composite vận chuyển điện tích án dẫn điện tử. [46]
Hơn nữa, polyme phenothiazine thu đƣợc ằng cách ngƣng tụ phenolthiazine đóng một vai trị quan trọng, ví dụ nhƣ vật liệu điện sắc sử dụng cho các ứng dụng màn hình [47]. Tiềm n ng ơxy th p của phenothiazine đóng vai trị nhƣ là ch t cho điện tử trong phát sáng huỳnh quang cho nhận điện tử mà nó đặt iệt hiệu quả nhƣ là ch t phát sáng trong diot phát sáng hữu cơ (OLED) [48], cũng nhƣ các hiệu ứng
16 quang điện và quang học khơng tuyến tính. [49]
Các dẫn xu t mới của phenothiazine có đƣợc ằng cách thay đổi c u trúc của phenothiazine nhƣ: gắn một nhóm thế mới vào nguyên tử nitơ ở vị trí 10, gắn một nhóm thế mới vào ngun tử car on vịng enzen tại các vị trí 1-4 và 6-9, ơxy hóa nhóm sulfide thành nhóm sulfoxide và sulfone, thế của một hoặc hai vòng enzene với một vòng thơm hoặc các dị vòng thơm khác. [50]
Các áo cáo hiện nay của các nhà khoa học trên thế giới chủ yếu tập trung vào tổng hợp các dẫn xu t phenothiazine và tiến hành xác định hoạt tính sinh học nhƣ hoạt tính kháng ung thƣ, kháng khối u [51]. Hoạt tính ức chế enzyme farnesyltransferase (FTIs) mà mục tiêu protein farnesyltransferase có tác dụng ng n chặn sự hoạt động đúng đắn của protein Ras, là các hoạt động t thƣờng phổ iến trong ệnh ung thƣ 52, kháng vi khuẩn ệnh lao [53], kháng ơxy hóa [54] và hoạt tính kháng
histamine đƣờng uống trên chuột trong điều trị dị ứng. [55]
1.3 Các nghiên cứu hiện nay trên dẫn xuất thiazole
Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học với các hợp ch t dẫn xu t thiazole mới đa số cho th y đã tiến hành trong ống nghiệm (in vitro) cho kết quả cao ở nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) có giá trị μM nhƣ hoạt tính kháng ƣng thƣ, kháng sốt rét, kháng vi khuẩn ệnh lao và kháng khuẩn [56]. Đáng chú ý ở một số nghiên cứu tiến hành
trên động vật (in vivo) nhƣ thí nghiệm trên cơ thể động vật trong một mơ hình ệnh viêm khớp gây ra collagen ở chuột thông qua đƣờng uống [57], hoạt tính kháng
viêm [58] và hiệu quả chống lại các dòng tế ào ung thƣ kháng đa thuốc trong mơ hình nghiên cứu đột iến di truyển ở chuột [59]. Đa số các nghiên cứu ở mức độ
thực nghiệm chƣa chỉ ra đƣợc mối quan hệ c u trúc hoạt tính trong việc xác định hoạt tính kháng ung thƣ hay độc tính tế ào.
P. Makam và các đồng nghiệp [60] đã áo cáo một loạt các dẫn xu t 2-(2-
hydrazinyl) thiazole với các nhóm thế ở 2,4,5 và đánh giá tiềm n ng ức chế của chúng chống lại plasmadium falciparum, NF54, là một ký sinh trùng đơn ào, một trong những loài gây ệnh sốt rét ở ngƣời. Các hợp ch t 4d, 5d (Hình 1.26) cho
17
th y hoạt tính kháng sốt rét đáng kể với giá trị IC50 là 0,725 mM và 0,648 mM tƣơng ứng.
Hình 1.26 C u trúc hợp ch t 4d và 5d
Marjan Salehi và các đồng nghiệp đã tổng hợp một loạt các các ch t tƣơng tự combretastatin A-4, trong đó 2-alkylthio-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-5-aryl-thiazole và các dẫn xu t dithiocar amate. Khả n ng kháng độc tính tế ào của các hợp ch t với a dòng tế ào ung thƣ HT-29, MCF-7, AGS cũng nhƣ dòng tế ào nguyên ào sợi (NIH-3T3) đã sử dụng phƣơng pháp MTT. Sự ức chế của polymer hóa protein tu ulin đối với một số hợp ch t có hoạt tính mạnh đƣợc đánh giá. Những nghiên cứu sinh học đã chứng minh rằng các hợp ch t 5d và 5f (Hình 1.27) là những hợp ch t mạnh nh t trong loạt các ch t đã tổng hợp. [61]
Hình 1.27 C u trúc của hợp ch t 5d và 5f
Yusuke Oka và các đồng nghiệp đã tổng hợp và xác định hoạt tính của các dẫn xu t thiazoles 2-amino-5-oxadiazolyl. Hợp ch t 8j (Hình 1.28) nhƣ là một ch t ức chế
mạnh đƣờng uống với (PI3Kγ), là enzym tham gia vào chức n ng nhƣ sự t ng trƣởng tế ào, t ng sinh, iệt hóa, sự vận động. PI3Kγ đã trở thành mục tiêu h p dẫn cho các loại thuốc kháng viên và các ệnh tự miễn dịch nhƣ viêm khớp dạng th p. Hợp ch t 8j đƣợc chứng minh có tiềm n ng tốt trong các thí nghiệm tế ào cơ ản và hơn nữa cho th y hiệu quả thí nghiệm trên cơ thể động vật trong mơ hình ệnh
18 viêm khớp gây ra ở chuột sau khi uống. [57]
Hình 1.28 C u trúc hợp ch t 8j
Anja Meissner và các đồng nghiệp đã tổng hợp một loạt các hợp ch t aminothiazoles và đánh giá về hoạt tính tế ào toàn chống lại Mycobacterium tuberculosis (MTB) là một loài vi khuẩn gây ệnh trong nhóm vi khuẩn Mycobacteriaceae là nguyên nhân gây ệnh lao. Xác định nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) của N-(3-Chlorobenzoyl)-4-(2-pyridinyl)-1,3-thiazol-2-amin (38) (Hình 1.29) nhƣ một trong những ch t hứa hẹn nh t với giá trị MIC 0,024 mM hoặc 0.008 mg/mL trong môi trƣờng nuôi c y (7H9 Broth) Mycobacterium và có chỉ số điều trị gần 300. [62]
Hình 1.29 C u trúc của hợp ch t N-(3-Chlorobenzoyl)-4-(2-pyridinyl) -1,3-thiazol-2-amine (38)
N. Razzaghi-ASL và các đồng nghiệp [63] đã tổng hợp một loạt các hợp ch t 3,5-
bis-N-3,5-bis-N-(aryl/heteroaryl)carbamoyl-4-aryl-1,4-dihydropyridine mới. Phƣơng pháp BACE-1 còn đƣợc gọi là eta amyloid tiền ch t protein có khả n ng cắt enzyme 1, một enzyme trong con ngƣời đƣợc mã hóa ởi gen BACE-1. Hoạt tính ức chế đã đƣợc xác định ởi enzyme chuyển hóa n ng lƣợng cộng hƣởng huỳnh quang (FRET). Hoạt tính ức chế BACE-1, trong lý thuyết sẽ ng n chặn sự tích tụ eta-amyloid và có thể giúp làm chậm hoặc ng n chặn ệnh Alzheimer, đã đƣợc chứng minh cho dẫn xu t dihydropyridin có chứa nhóm thiazole. Hầu hết các hợp ch t tổng hợp đã có hoạt tính kháng BACE-1, trong đó các hợp ch t 6a, 6b, 6c và 6d (Hình 1.30) đã đƣợc tìm th y là mạnh nh t.
19
Hình 1.30 C u trúc của các hợp ch t 6a-d
Kui Cheng và các đồng nghiệp [56] đã tổng hợp một loạt các thiazoles chứa khung amide và phát triển mạnh ức chế ecKAS III, một enzyme xúc tác cho các phản ứng hóa học. T t cả các hợp ch t đƣợc xác định hoạt tính kháng khuẩn chống lại các chủng vi khuẩn tƣơng ứng gram âm và gram dƣơng. Trong đó, 10 hợp ch t có hoạt tính kháng khuẩn và đã đƣợc thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme ecKAS III. Hợp ch t 4e (Hình 1.31) đã cho th y cả hai đặc tính, kháng khuẩn với giá trị MIC là
1.56-6.25 mg/mL và hoạt tính ức chế ecKAS III mạnh nh t với IC50 là 5.3 mM.
Hình 1.31 C u trúc hợp ch t 4e
Samir Bondock và các đồng nghiệp [64] đã tổng hợp một loạt các hợp ch t 2-(3-
pyridyl) thiazoles mang hai nhóm thế ở vị trí 4 và 5. Các hợp ch t tổng hợp mới đã đƣợc kiểm tra hoạt tính khảng khuẩn với 10 chủng vi khuẩn và 5 chủng n m gây ệnh trên ngƣời, sử dụng phƣơng pháp phân tán đ a petri. Trong số các hợp ch t tổng hợp, hợp ch t 5-acethyl-4-methyl-2 (3-pyridyl)thiazol (5) (Hình 1.32) cho th y
20
có hoạt tính kháng khuẩn cao g p 2 lần thuốc chuẩn là ampicillin trong sự ức chế t ng trƣởng của vi khuẩn Staphylococcus epidermidis, với giá trị nồng độ ức chế
tổi thiểu MIC là 0,24 mg/mL) và có hoạt tính kháng n m kháng n m Geotricum candidum có giá trị nồng độ ức chế tối thiểu MIC là 0.48 mg/mL với chuẩn so sánh
là thuốc kháng n m amphotricin B.
Hình 1.32 C u trúc hợp ch t (5)
Ranjana Aggarwal và các đồng nghiệp [58] đã tổng hợp một loạt các hợp ch t 2-(5- hydroxy-5-trifloromethyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-4-(coumarin-3-yl) thiazoles
(42a-l) mới (Hình 1.33). T t cả các hợp ch t đã đƣợc thử nghiệm cho th y hoạt tính
kháng viêm trong ống nghiệm từ khá đến trung ình khi so sánh với thuốc chuẩn là indomethacin và khả n ng kháng khuẩn rộng trong ống nghiệm kháng lại 3 vi khuẩn gram dƣơng và 4 vi khuẩn gram âm khi so sánh với thuốc chuẩn là cefixime.
Hình 1.33 C u trúc các hợp ch t 42a-l
NC Desai và các đồng nghiệp [65] đã tổng hợp một loạt các thiazole liên kết với
dẫn xu t 1,3,4-oxadiazole (5a-l) (Hình 1.34). T t cả các hợp ch t tổng hợp đƣợc
đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và hoạt tính gây độc tế ào. Kết quả cho th y,
Comp. R1 R Comp. R1 R Comp. R1 R
46a CF3 H 46b CF3 Cl 46c CF3 Br 46d 4-Cl-C6H4 H 46e 4-Cl-C6H4 Cl 46f 4-Cl-C6H4 Br 46g 4-Cl-C6H4 H 46h 4-Cl-C6H4 Cl 46i 4-Cl-C6H4 Br 46j 4-Cl-C6H4 H 46k 4-Cl-C6H4 Cl 46l 4-Cl-C6H4 Br
21
các hợp ch t 5c và 5i có hoạt tính kháng khuẩn. Hợp ch t 5f cho th y là tác nhân
kháng n m mạnh nh t. Mối liên hệ hoạt tính c u trúc cho th y sự hiện diện của các nhóm rút electron ở vị trí para của vịng phenyl t ng cƣờng hoạt tính kháng khuẩn đáng kể của các hợp ch t tổng hợp. Hơn nữa, kết quả của nghiên cứu khả n ng gây độc tế ào sơ ộ theo phƣơng pháp MTT trên các tế ào Hela, là dòng tế ào dẫn xu t từ tế ào ƣng thƣ cổ tử cung, cho th y các hợp ch t có hoạt tính kháng khuẩn r t mạnh. Các hợp ch t 5b, 5c, 5f, 5h và 5i lại cho th y khả n ng gây độc tính tế ào th p.
Hình 1.34 C u trúc các hợp ch t 5a-l
Daniela Secci và các đồng nghiệp [66] đã tổng hợp một loạt các dẫn xu t thiazole thế ở vị trí số 4, thiazol-2-yl hydrazine (41) (Hình 1.35) và đánh giá hoạt tính của
chúng trong ống nghiệm, hoạt tính ức chế và chọn lọc enzyme oxy hóa ở ngƣời (hMAO). Hầu hết các hợp ch t cho th y hoạt tính ức chế trong phạm vi nm và ức chế chọn lọc (hMAO-B) cao hơn so với thuốc chuẩn.
Hình 1.35 C u trúc hợp ch t 41
Xiaoyun Lu và các đồng nghiệp [67] đã tổng hợp một loạt dẫn xu t 4-(2,6- dichlorobenzyloxy)phenylthiazole, oxazole và imidazole thế. Các dẫn xu t đã đƣợc chọn lọc trong ống nghiệm về khả n ng kháng lao phổi và kháng khuẩn. Trong số các dẫn xu t đó, một vài dẫn xu t thiazole đã cho th y khả n ng kháng lao phổi cao với giá trị nồng độ ức chế tối thiểu MIC là 1-61.2 µM, và hoạt tính kháng vi khuẩn
22
Streptococcus pneumoniae với giá trị MIC nhỏ hơn 0.134 µM. Đặt iệt hợp ch t
10b (Hình 1.36) có mang nhóm thế p-chloro enzoyl cho th y khả n ng kháng lao
phổi cao nh t với giá trị MIC là 1 µM. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp ch t dựa trên nền thiazole có thể là một tác ch t kháng lao phổi và kháng vi khuẩn tốt.
Hình 1.36 C u trúc của hợp ch t 10b
Romeo Romagnoli và các đồng nghiệp [59] đã áo cáo một chiến lƣợc hiểu quả để tổng hợp một loạt 2-alkylamin-4-amino-5-aroylthiazoles mới. Trong số các hợp ch t đã tổng hợp, hợp ch t 3f cho th y ức chế sự t ng trƣởng của các dòng tế ào khối u ở nồng độ nhỏ hơn micromol. Nó cũng ức chế sự trùng hợp tu ulin với một hoạt tính định lƣợng tƣơng tự nhƣ hoạt tính định lƣợng của com retastatin A-4, là một loại thuốc đƣợc thiết kế để chống lại khối u ung thƣ gây hoại tử. Hơn nữa, hợp ch t 3f (Hình 1.37) đã có hiệu quả chống lại các dòng tế ào ung thƣ kháng đa
thuốc và ức chế sự t ng trƣởng của tế ào ung thƣ ruột HT-29 trong mơ hình nghiên cứu chuột đột iến di truyển (chuột không lông). Điều này cho th y rằng hợp ch t
3f là một tác nhân gây ức chế sự phân ào mới trong điều trị ung thƣ tiền lâm sàng
đầy hứa hẹn.
Hình 1.37 C u trúc của hợp ch t 3f
E. Bodio và các đồng nghiệp [68] đã áo cáo một phƣơng pháp hỗ trợ vi sóng
nhanh chóng và hiệu quả cho q trình tổng hợp thiazole mới dựa trên 4 phối tử có c u trúc là (L1-4 và L5-8) (Hình 1.38). Các thử nghiệm đầu tiên của phức cho th y
23
khả n ng để tạo phức của các phối tử với ion Cu(II) là r t cao ở nồng độ r t loãng. Các hợp ch t mới đƣợc sử dụng trong kỹ thuật y học hạt nhân và đặc iệt nó là tác ch t dùng cho chụp cắt lớp phát xạ positron, là kỹ thuật cung c p một hình ảnh a chiều của các ộ phận chức n ng trong cơ thể.
Hình 1.38 C u trúc của các hợp ch t L1-4 và L5-8
V. Zaharia và các đồng nghiệp [69] đã tổng hợp một loạt dẫn xu t p-
toluenesulfonyl-hydrazinothiazoles và hydrazino-bis-thiazoles mới, ằng cách ngƣng tụ của p-toluenesulfonylthiosemicar azide với một loạt các α- halogenocarbonyls trong dung môi acetone hoặc DMF/aceton. T t cả các hợp ch t tiếp tục phản ứng acyl hóa trong sự hiện diện của anhydride acetic. Một số hợp ch t khác cho th y các hoạt tính kháng ung thƣ đáng kể với nồng độ ức chế tổi thiểu (IC50 <10 mM) trên cả hai dòng tế ào ung thƣ tuyến tiền liệt (DU-145) và dòng tế bào ung thƣ iểu mô tế ào gan (hepatocarcinoma Hep-G2) ở ngƣời.
Hình 1.39 C u trúc của các hợp ch t 2a-f và 3a-f