CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.5. Điều trị tăng ỏp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh
1.5.4. Cỏc biện phỏp điều trị đặc hiệu
1.5.4.1. Liệu phỏp Oxy:
Oxy cú khả năng làm giãn mạch phổi, đặc biệt trong quỏ trỡnh chuyển tiếp khi sinh, thiếu oxy làm co mạch phổi gõy PPHN, vỡ vậy liệu phỏp oxy
luụn được sử dụng trong điều trị PPHN [42].
Bệnh nhõn bị PPHN nhẹ cú thể đỏp ứng với thở oxy gọng mũi hoặc
mask. Do cú nguy cơ ngộ độc oxy và xẹp phổi do hấp thu oxy nờn quỏ trỡnh
động mạch (PaO2) khoảng 90-120 mmHg [11]. Bằng chứng nghiờn cứu trờn
động vật cho thấy duy trỡ kộo dài oxy ở mức cao sẽ làm phản tỏc dụng và làm bệnh PPHN nặng thờm vỡ vậy cần cai và giảm oxy khi oxy tăng cao [38].
Sau khi hỗ trợ oxy, điều chỉnh toan kiềm nhưng ỏp lực động mạch phổi khụng giảm cần bổ sung cỏc thuụ́c làm gión mạch phổi. Tụ́t nhất là chọn cỏc thuụ́c tỏc dụng nhanh, chọn lọc trờn mạch mỏu phổi và khụng ảnh hưởng đến huyết ỏp hệ thụ́ng. Thuụ́c tụ́t nhất là khớ NO, tỏc dụng nhanh, khụng ảnh
hưởng đến huyết ỏp hệ thụ́ng. Một sụ́ thuụ́c gión mạch phổi khỏc dựng trong PPHN là sildenafil, milrinone, magnesium sulfat, prostaglandin. Kết hợp cỏc thuụ́c cú cơ chế tỏc dụng khỏc nhau với iNO đang được sử dụng, liệu phỏp kết hợp nào tụ́i ưu chưa được xỏc định rừ ràng [61].
1.5.4.2. Cỏc thuốc gión mạch phổi thường dựng trong PPHN:
Hớt khớ NO (iNO) trong điều trị PPHN được nghiờn cứu đầu tiờn và cú nhiều nghiờn cứu ngõ̃u nhiờn về dựng iNO trong điều trị tăng ỏp phổi. NO là thuụ́c duy nhất được FDA cụng nhận dựng điều trị gión mạch phổi cho trẻ em.
Tuy nhiờn, đỏp ứng với iNO trong điều trị PPHN qua nghiờn cứu phõn tớch thấy cũn từ 1/3 đến 1/2 bệnh nhõn khụng đỏp ứng với điều trị bằng iNO [62]. Cỏc thuụ́c thay thế khi khụng đỏp ứng với iNO đang tiếp tục nghiờn cứu dựa
vào cơ chế tỏc dụng của nú và khả năng kết hợp bổ trợ cho iNO. Cỏc thuụ́c gión mạch đú là: ức chế PDE-5 (Sildenafil), cỏc prostaglandin, ức chế PGE-3 (Milrinone), đụ́i khỏng thụ thể ET-1 (Bosentan). Nhiều chiến lược điều trị cho kết quả khả quan được ỏp dụng bởi cỏc nhà lõm sàng và cỏc trung tõm dựng cỏc thuụ́c gión mạch trờn. Ngồi ra, một sụ́ lĩnh vực mới đang tiếp tục được nghiờn cứu và ỏp dụng như superoxide dismutase tỏi tổ hợp ở người (rhSOD- recombinant human superoxide dismutase), L-citrulline, cỏc chất kớch thớch và hoạt húa guanylyl cyclase hũa tan (sGC), cỏc chất ức chế Rho-kinase, cỏc chất đụ́i khỏng thụ thể γ hoạt húa tăng sinh (Hỡnh 5) [62].
Hỡnh 1.6: Vai trũ của cỏc con đường Nitric oxid (NO) và prostacyclin
(PGI2) trong điều hũa trương lực mạch mỏu phổi và cỏc cơ chế hoạt động của cỏc thuốc gión mạch phổi khỏc nhau [1].
(Enzym tổng hợp NO nội mụ eNOS (Endothelial NO synthase) kớch thớch tổng hợp NO bằng cỏch kớch thớch chuyển L-arginine thành L-citrulline. NO
làm tăng cGMP trong tế bào bằng cỏch kớch thớch enzym hũa tan sGC (soluble guanylate cyclase). PGI2 là dạng chuyển húa của acid Arachidonic
(AA), được xỳc tỏc bởi 2 enzym ở nội mụ mạch mỏu phổi là cyclooxygenase (COX) và prostacyclin synthase (PGIS). PGI2 kớch thớch adenylate cyclase(AC) trong tế bào cơ trơn mạch mỏu làm tăng cAMP trong tế bào. Cả cGMP và cAMP làm gión cơ trơn bằng cỏch làm giảm ion canxi. cGMP và cAMP bị giỏng húa bởi cỏc phosphodiesterase loại 5 (PGE5) và loại 3
(PGE3) tương ứng, vỡ vậy làm giảm thời gian gõy gión mạch. Sildenafil và milrinone ức chế PGE5 và PGE3, vỡ vậy gõy gión mạch phổi. NO bị giảm do giảm NO nội sinh, NO nội sinh giảm do sự đối khỏng của dimethyl arginine
khụng đối xứng (ADMA-Asymetric dimethyl arginine), superoxide (O2─), và endothelin (ET-1). NO ngoại sinh, thuốc đối khỏng thụ thể nội mụ (bosentan) và rhSOD (superoxide dismutase tỏi tổ hợp ởngười) làm tăng gión mạch phổi
Tế bào nội mụ
Gión mạch Tế bào cơ trơn
ở PPHN do làm tăng NO. Dựng cỏc thuốc chống viờm (NSAIDs) sẽ gõy PPHN do ức chế COX và tỏc động vào con đường prostacyclin. Cỏc dạng thuốc giống Prostacyclin (beraprost sodium, iloprost) cú tỏc dụng
trong điều trị PPHN bằng cỏch kớch thớch enzym AC.)
-Cỏc thuụ́c gión mạch phổi hoạt động theo con đường cGMP: NO, Sildenafil
-Cỏc thuụ́c gión mạch phổi hoạt động theo con đường cAMP:
+ Cỏc Prostaglandin: Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Beraprost, PGE1. + Milrinone
a. Hớt khớ NO (Inhaled Nitric Oxide):
NO là chất khớ khụng mựi, khụng màu, cú khả năng gõy giãn mạch phổi, khi sử dụng NO theo đường hớt, khớ NO nhanh chúng khuếch tỏn qua màng mao mạch phế nang vào mỏu gắn với hemoglobin. Từ đầu những năm 90 của thế kỷ trước đã cú nhiều nghiờn cứu sử dụng NO đường hớt điều trị PPHN và
đến năm 1999, cục Quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA-food and drug administration) chớnh thức cụng nhận cho phộp sử dụng iNO cho bệnh nhõn
sơ sinh trờn 34 tuần tuổi thai bị PPHN [39].
NO là chất được sản xuất ở hầu hết cỏc tế bào, cỏc tổ chức trong cơ thể. NO cú rất nhiều chức năng bao gồm làm gión mạch phổi, ức chế tiểu cầu,
điều hũa miễn dịch, điều hũa enzym và truyền dõ̃n thần kinh. Sử dụng chớnh của NO là làm giãn cơ trơn của giường mạch mỏu phổi. Oxy tăng do gión mạch phổi ở những phần phổi cú thụng khớ tụ́t, vỡ vậy sẽ tỏi phõn bụ́ lại dũng mỏu phổi từ những vựng giảm thụng khớ và làm giảm luồng thụng trong phổi. NO gõy gión mạch phổi chọn lọc ở kề ngay cỏc đơn vị phổi mở, những phế
nang bị xẹp hoặc cú nhiều dịch sẽ khụng tham gia vận chuyển NO. Cần phải
đảm bảo phế nang thụng khớ tụ́t, ổn định trước khi dựng iNO, tuy nhiờn cũng khụng cú phương thức thở nào làm tăng hiệu quả iNO rừ rệt [63]. Thời gian bỏn hủy của iNO nhỏ hơn 5 giõy vỡ NO gắn với Hemoglobin dễ tạo ra
Methemoglobin và Nitrate, vỡ vậy iNO ảnh hưởng rất ớt đến sức cản mạch hệ
thụ́ng và huyết ỏp hệ thụ́ng.
- Cơ chế tỏc dụng của NO: sau khi NO được hớt vào phổi đến cỏc phế
nang và cỏc mạch mỏu lõn cận, và nhanh chúng vào cỏc tế bào cơ trơn mạch
mỏu làm tăng GMP vũng và gõy giãn mạch phổi [1].
Chỉ định chung của iNO là suy chức năng thụng khớ gõy tăng sức cản mạch mỏu phổi (PVR). Nhiều nghiờn cứu dựng chỉ sụ́ trao đổi oxy (OI -
Oxygenation Index) như một tiờu chuẩn dựng iNO. Rất nhiều nghiờn cứu chỉ định bắt đầu iNO khi OI là 25 [41],[64], tuy nhiờn một sụ́ nghiờn cứu bắt đầu sớm hơn từ 10-15 [9].
Đỏp ứng với điều trị dựng iNO bằng việc tăng oxy, biểu hiện qua SpO2 hoặc PaO2, cũng như giảm chờnh lệch oxy trước và sau ụ́ng động mạch, cú
nghĩa giảm mỏu từ phải sang trỏi qua luồng thụng là ụ́ng động mạch, gặp 50% bệnh nhõn được điều trị bằng iNO [65].
Hai phản ứng phụ hay gặp nhất khi dựng iNO là tăng ỏp phổi “bật lại-
rebound” và Methemoglobin (MetHb). Phũng tăng ỏp phổi “bật lại” bằng cỏch khụng giảm iNO đột ngột. Methemoglobin khi nồng độ MetHb trờn 2% [45], theo Davidson và cộng sự, xỏc định Methemoglobin khi nồng độ MetHb là 7% [66]. Vỡ vậy iNO cú thểkhụng được tiến hành nếu nồng độ MetHb trờn 10% [67]. MetHb gõy ra tỡnh trạng khụng cung cấp được oxy cho tổ chức nờn rất nguy hiểm, đặc biệt trờn PPHN.
Nồng độ cao nhất MetHb thường gặp vào thời điểm sau dựng iNO 8 giờ, dự cú nhúm nghiờn cứu gặp nồng độ cao nhất của MetHb sau dựng iNO 40 giờ [41],[64].
Triệu chứng MetHb là thay đổi màu sắc da từ da tỏi, xỏm đến xanh và
thay đổi màu sắc mỏu, mạch nhanh, tớm tỏi, suy hụ hấp, đau tức ngực, đau đầu, nặng hơn là loạn nhịp tim, thay đổi ý thức, co giật. Sau khi dừng hoặc giảm iNO, MetHb giảm hoặc mất sau 1 giờ. Khi bắt đầu dựng iNO thỡ cần phải theo dừi MetHb sau 6-8 giờ và cú thể đo MetHb bằng phương phỏp phổ
quang kế khớ mỏu. Điều trị MetHb là giảm liều iNO, truyền tĩnh mạch Xanh Methylene, Vitamin C, hoặc thay mỏu.
Những bệnh nhõn khụng đỏp ứng với iNO thỡ cú thể sử dụng cỏc thuụ́c gión mạch phổi khỏc. Nếu khụng làm giảm được PVR thỡ cú thể chỉ định ECMO.
-Liều iNO: Nhiều khuyến cỏo liều iNO bắt đầu là 20 ppm, thời gian 14 ngày hoặc đến khi tỡnh trạng hạ oxy được giải quyết và cú thể cai được iNO. Theo kết quả của nhúm nghiờn cứu dựng iNO trờn lõm sàng, tăng liều iNO
đến liều 80 ppm khi khụng đỏp ứng với liều 20 ppm, nhúm nghiờn cứu khụng ghi nhận được thờm ca nào đỏp ứng với điều trị [64]. Ngoài ra, cú nhiều tỏc giả, nhiều trung tõm đã nghiờn cứu ỏp dụng với nhiều liều ban đầu khỏc nhau
như liều 5 ppm, 10 ppm và 20 ppm, tuy nhiờn, phổ biến nhất là dựng liều 20 ppm.
-Cai iNO: Cai iNO sớm khi tỡnh trạng bệnh nhõn ổn định, dừng iNO đột ngột sẽ gõy hiện tượng tăng ỏp phổi “bật lại” do co mạch phổi, vỡ vậy cần cai từ từ liều 20 ppm đến 1ppm trước khi dừng hẳn [1]. Khi PaO2 đạt 120 mmHg, hoặc FiO2 mỏy thở giảm được dưới 60% [35], thỡ liều iNO giảm mỗi 50% liều
trước đú cho đến khi liều iNO cũn 5 ppm, sau đú liều iNO giảm dần dần đến hết hoặc dừng luụn tựy đỏp ứng của bệnh nhõn. Cai iNO tiến hành chậm để phũng trường hợp giảm oxy trở lại do hiện tượng tăng ỏp phổi “bật lại” và
tăng nhanh sức cản mạch phổi. Đỏp ứng với iNO thường bắt đầu sau 60 phỳt dựng thuụ́c [1].
Quỏ trỡnh cai được theo dừi và đỏnh giỏ liờn tục để đề phũng tỡnh trạng
tăng ỏp động mạch phổi bật lại. Theo Sokol và cộng sự, nếu nồng độ oxy thở
vào trờn 50% và liều iNO dưới 20 ppm thỡ khi cai PaO2 giảm khụng quỏ 25% và trờn 50 mmHg thỡ cai thành cụng. Nếu nồng độ oxy <50%, liều iNO < 20 ppm, khi cai PaO2 giảm khụng quỏ 50% so với trước giảm liều iNO và SpO2
- Phỏc đồ sử dụng iNO thực hiện trong nghiờn cứu được túm tắt như sơ đồ sau (trớch từ “Textbook of Pulmonary vascular diseases ” [68]):
Sơ đồ sử dụng và cai NO [68].
LƯU Đễ̀ 3: Cai iNO ở trẻ sơ sinh bị PPHN
Liều NO đang dựng 20 ppm Liều NO đang dựng 10 ppm Liều NO đang dựng 5 ppm
Dừng iNO Giảm liều xuụ́ng 10 ppm Trở về liều 20 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 5 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 10 ppm Giảm liều xuụ́ng 4 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 5 ppm Giảm liều xuụ́ng 3 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 2 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 1 ppm Trở về liều 4 ppm Trở về liều 3 ppm Trở về liều 2 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 1 ppm Sau 1 giờ: FiO2 > 75% PaO2 < 60 mmHg or SPO2 < 92% - Dừng iNO - Cú thể tăng FiO2 thờm 15% đến 75% Cú Cú Cú Cú Cú Theo dừi 60 phỳt Theo dừi 60 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Khụng Khụng Khụng Cú Cú
b. Prostagladin I2 (Prostacyclin) và cỏc chất tương tự (Iloprost, Travoprost...):
Prostacyclin (PGI2) là một chất được chuyển húa từ Acid Arachidonic, và
được sinh ra từ cỏc tế bào nội mạc mạch mỏu. Prostacyclin là chất trung gian gõy gión mạch khi kết hợp với cỏc thụ cảm của Prostacyclin (IP thụ thể) làm
tăng GMP vũng trong tế bào cơ trơn [69]. PGI2 là thuụ́c gõy gión mạch phổi
được dựng sớm nhất trờn lõm sàng điều trị tăng ỏp động mạch phổi, được FDA cụng nhận dựng trờn lõm sàng từ năm 1995 để điều trị tăng ỏp động mạch phổi mạn tớnh nặng [69].
AMP vũng và GMP vũng là chất cú tỏc dụng cạnh tranh với enzym
phosphodiesterase làm tăng hiệu quả NO và PGI2 khi dựng cựng nhau (hỡnh
5). Tương tỏc giữa 2 con đường của NO và PGI2 đã được chứng minh ở cỏc tế
bào nội mạc và tế bào cơ trơn. Truyền prostacyclin làm giảm ỏp lực động mạch phổi và giảm sức cản mạch phổi ở bệnh nhõn tăng ỏp động mạch phổi ở người lớn và trẻ em. Truyền prostacyclin là thuụ́c gión mạch chủ yếu để điều trị tăng ỏp động mạch phổi tiờn phỏt. Khớ dung hoặc truyền liờn tục
prostacyclin cũng dựng điều trị PPHN và thấy cải thiện oxy trong nghiờn cứu của Bos và cộng sự, nhưng khụng làm hạ huyết ỏp hệ thụ́ng với liều 5 - 20 ng/kg/phỳt [70]. Eronen và cộng sự cũng nghiờn cứu trờn trẻ bị PPHN với liều truyền liờn tục 20 - 60 ng/kg/phỳt cho kết quả là cải thiện oxy [71]. Mặc dự cú giảm huyết ỏp hệ thụ́ng nhưng tỷ lệ ỏp lực động mạch phổi/ỏp lực động mạch hệ thụ́ng cũng giảm và giảm luồng thụng phải - trỏi [71].
Iloprost là chất gần giụ́ng PGI2 về húa học, ổn định, cú thời gian bỏn hủy 20-30 phỳt, được dựng dạng khớ dung, hoặc truyền tĩnh mạch. Lợi ớch khi dựng Iloprost là gión mạch phổi chọn lọc, ưu việt trong cỏc cơn tăng ỏp phổi làm giảm huyết động và cung lượng tim [69]. Tỏc dụng trờn lõm sàng cải thiện oxy và thụng khớ tưới mỏu và sử dụng cho trẻ em tăng ỏp động mạch
phổi bao gồm cả bệnh PPHN, sau chạy mỏy tim phổi nhõn tạo, và những bệnh
nhõn tăng ỏp động mạch phổi khụng đỏp ứng với điều trị bằng iNO và Sildenafil.
Iloprost sử dụng trờn bệnh nhõn PPHN:
Theo tỏc giả Chotigeat và cộng sự nghiờn cứu trong 5 năm từ2008 đến 2012 cú 19 bệnh nhõn bị PPHN, tuổi trung bỡnh 37,9 tuần thai. Sau 1 giờ
dựng Iloprost, tỏc giả thấy OI giảm từ 32.89 xuụ́ng 22.06, sau 6 giờ OI giảm xuụ́ng 18.76 và sau 12 giờ giảm cũn 13.76. SpO2 tăng liờn tục từ 82,4% lờn 92,2% sau 1 giờ và lờn 95% sau 6 giờ và lờn 95% sau 12 giờ [72].
Theo nghiờn cứu của Janjindamai và cộng sự, khi dựng Iloprost truyền
tĩnh mạch liều từ 0,5 - 10 ng/kg/phỳt cho cỏc bệnh nhõn PPHN nặng tại bệnh viện Songklanagarind (Thỏi Lan) thỡ cú 66,8% bệnh nhõn (nghiờn cứu trờn 71 bệnh nhõn), đỏp ứng với điều trị. Tỷ lệ tử vong 0,9%, nhúm bệnh nhõn gõy PPHN nhiều nhất là Hội chứng hớt phõn su [27].
c. Sildenafil:
Điều trị PPHN chủ yếu bằng thụng khớ nhõn tạo và dựng iNO. Tuy nhiờn, dựng iNO rất tụ́n kộm và khụng phự hợp với những nơi cú điều kiện kinh tế khú khăn. Phosphodiesterase (PDE) cú trong mạch mỏu phổi và tăng
trong bệnh PPHN, vỡ vậy cần cú chất ứng chế PDE là Sildenafil. Sildenafil là chất ức chế PDE loại 5 (PDE5), làm giảm sức cản mạch phổi do ức chế PDE,
ngăn cGMP chuyển thành GMP, vỡ vậy làm tăng cGMP trong tế bào cơ trơn, do đú làm giãn mạch phổi (Hỡnh 5). Sildenafil cú khả năng làm giãn mạch phổi kể cả khi khụng cú vai trũ chức năng của endothelium (ET) và khi khụng
đỏp ứng với thuụ́c gión mạch phổi của NO ngoại sinh và nitroprusside. Theo nghiờn cứu ngõ̃u nhiờn, mự đụi của tỏc giả Hernando giữa 2 nhúm bị bệnh PPHN, nhúm được truyền Sildenafil và nhúm dựng giả dược thỡ nhúm được truyền sildenafil cải thiện oxy rừ rệt, cú sự khỏc biệt với P<0,05 trong thời gian tỏc dụng tại cỏc thời điểm từ 6 đến 30 giờ [38].
Sildenafil được dựng trong lõm sàng để điều trị, nhưng cũng được dựng thử nghiệm trờn người lớn bị tăng ỏp phổi tiờn phỏt và chứng minh cú hiệu quả, an toàn ở liều uụ́ng. Sildenafil được cơ quan quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA) cụng nhận được dựng trong điều trịtăng ỏp động mạch phổi ở người