Địa điểm nghiờn cứu

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1. Địa điểm nghiờn cứu

- Nghiờn cứu được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2.2. Đối tượng nghiờn cứu

a. Tất cả cỏc bệnh nhõn xỏc định cú tăng ỏp lực động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh (PPHN) tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian đề tài đang nghiờn cứu từ 01/01/2012 đến 31/12/2014.

b. Tiờu chuẩn chẩn đoỏn tăng ỏp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh

[14],[35]:

+ Trẻ đẻ từ 34 tuần tuổi thai trở lờn.

+ Lõm sàng: xuất hiện sau đẻ, thụng thường 6-12 giờ sau sinh gồm: tớm tỏi, suy hụ hấp, chờnh lệch SpO2 giữa tay phải và chõn > 5-10% hoặc PaO2 trong khớ mỏu chờnh nhau 10-20 mmHg. Ngoài ra cũn cỏc triệu chứng của cỏc bệnh gõy PPHN.

+ Tất cả cỏc ca bệnh sẽ được tiến hành siờu õm tim cú tăng ỏp động mạch phổi, hoặc cú luồng thụng phải - trỏi hoặc hai chiều qua lỗ bầu dục và/hoặc ụ́ng động mạch. Loại trừ bệnh tim bẩm sinh khỏc đi kốm trờn siờu õm trừtrường hợp cũn ụ́ng động mạch và cũn lỗ PFO.

a. Tiờu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhõn cú cỏc bất thường nhiễm sắc thể, đa dị tật kốm theo.

- Tăng ỏp lực động mạch phổi trờn bệnh nhõn cú bệnh tiờn phỏt khụng cú khả năng điều trịnhư tim bẩm sinh phức tạp, bệnh chuyển húa.

2.3. Phương phỏp nghiờn cứu:

2.3.1. Phương phỏp nghiờn cứu can thiệp

Tất cả cỏc bệnh nhi đủ tiờu chuẩn nghiờn cứu vềtăng ỏp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh trong 3 năm.

2.3.2. Cỡ mẫu và sơ đồ nghiờn cứu:

a. Cỡ mẫu:

- Chọn cỡ mõ̃u thuận tiện,

- Sụ́ lượng bệnh nhõn: là toàn bộ bệnh nhõn được lấy trong thời gian nghiờn cứu cú đủ cỏc tiờu chuẩn về chẩn đoỏn và loại trừ.

b.Sơ đồ nghiờn cứu:

 Chỉđịnh kết hợp ECMO

Điều trị thụng thường:

- Thở mỏy

- Kiềm húa mỏu, kiềm hụ hấp

- An thần

-Duy trỡ huyết ỏp hệ thụ́ng - Giữ thõn nhiệt bỡnh thường

- Dựng thuụ́c giãn mạch phổi:

Ilomedin.

Sau 1 giờ: OI: 25

Bệnh nhõn được chẩn đoỏn PPHN

 Thởkhớ NO theo lưu đồ

Khi OI: >40 với PPHN và lõm sàng diễn biết khụng đỏp ứng đt

Tỡm cỏc nguyờn nhõn

gõy PPHN Mục tiờu 1

Sau 1 giờ: OI< 25

tiếp tục điều trị,

đỏnh giỏ kết quả Mục tiờu 2

Trong đú OI (Oxygenation index- chỉ số trao đổi oxy)= MAP x FiO2 x 100 / PaO2

(MAP: Áp lực đường thở trung bỡnh; FiO2: Phõn xuất nồng độ oxy khớ thở

vào; PaO2: Áp lực riờng phần oxy mỏu động mạch)

c. Tiờu chuẩn điều trịtăng ỏp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh:

Điều trị thụng thường [27]:

+ Iloprost truyền tĩnh mạch liờn tục

+ Tăng thụng khớ, và kiềm mỏu: pH:7,45 - 7,5, PaCO2: 35 - 40 mmHg + Truyền an thần, giãn cơ nếu bệnh nhõn kớch thớch, chụ́ng mỏy thở

+ Theo dừi và làm khớ mỏu sau 1 giờ và mỗi 6 giờ sau Nếu khụng ổn định kết hợp dựng iNO

Tiờu chuẩn dựng iNO [68]:

+ OI > 25

+ SpO2 tay phải-chõn > 5%

Tiờu chuẩn kết hợp ECMO-theo khuyến cỏo của tổ chức hỗ trợ sự

sống ngoài cơ thể (ELSO)-phụ lục 1 [54]:

 Chỉ định ECMO trờn sơ sinh:

 Tiờu chuẩn gồm suy tim cú khả năng hồi phục, được xỏc định: - Tỡnh trạng giảm oxy dai dẳng:

+ OI: 40 kộo dài trờn 4 giờ, hoặc

+ PaO2 < 40 mm Hg kộo dài trờn 2 giờ, hoặc + pH <7,25 kộo dài trờn 2 giờ, hoặc hạ huyết ỏp

+ Thất bại trong cỏc phương phỏp điều trị “thụng thường”, điều trị bằng iNO.  Tiờu chuẩn loại trừ và chống chỉ định ECMO:

- Cõn nặng < 2 kg

- Bệnh ngoài phổi khụng cú khả năng điều trị

Chống chỉ định tương đối:

- Thở mỏy > 14 ngày

- Xuất huyết não độ I

-Chảy mỏu khụng khụ́ng chế được hoặc bệnh đụng mỏu

Chống chỉđịnh tuyệt đối:

- Tổn thương thần kinh trung ương

- Bệnh ỏc tớnh

- Bệnh cỏc tạng khỏc giai đoạn cuụ́i khụng cú khả năng hồi phục.

2.3.3. Liều thuốc:

 Thuốc thụng thường:

- Ilomedin (Iloprost): liều dựng 1-2 pg/kg/phỳt, truyền tĩnh mạch - Sildenafil: liều 0,3-2 mg/kg chia 4 lần, uụ́ng

 Liều và cỏch dựng khớ NO theo lưu đồ sau:

Lưu đồ dựng khớ iNO và cai khớ iNO theo lưu đồ của Khoa hồi sức sơ

sinh Bệnh viện trẻ em Monroe Carell Jr ở Đại học Vanderbilt, Mỹ. Đõy cũng là liều và cỏch dựng hiệu quả, thụng thường của nhiều tỏc giả trờn thế

- Lưu đồ dựng khớ NO:

Theo cỏc tỏc giả thỡ liều khớ NO dựng phổ biến hiện nay bắt đầu từ 20 ppm.

- Lưu đồ cai khớ NO:(Hỡnh sau)

Liều NO ban đầu

20 ppm

FiO2 giảm 2-5% mỗi 30 phỳt, duy trỡ

SPO2 trước ụ́ng >92%, or khỏc SPO2 sau ụ́ng – SPO2 trước ụ́ng < 5%

Giảm FiO2 xuụ́ng dưới 60% SPO2 tăng 5% or PaO2

tăng 10 mmHg

- Giảm FiO2 sau 30 phỳt dựng iNO - Bắt đầu cai iNO khi FiO2 ≤60% hoặc dựng iNO trờn 4 giờ

Dừng iNO

Cai iNO theo

phỏc đồ

Sau 4 giờ bắt đầu giảm iNO xuụ́ng 5 ppm Làm khớ mỏu sau

30-60 phỳt

Theo dừi 30 phỳt Khụng

Khụng

Cú Cú

Hỡnh trớch từ “Cẩm nang bệnh mạch mỏu phổi”[68]. Theo dừi

30 phỳt

LƯU Đễ̀ 3: Cai iNO ở trẻ sơ sinh bị PPHN

Liều NO đang dựng 20 ppm Liều NO đang dựng 10 ppm Liều NO đang dựng 5 ppm

Dừng iNO Giảm liều xuụ́ng 10 ppm Trở về liều 20 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 5 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 10 ppm Giảm liều xuụ́ng 4 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 5 ppm Giảm liều xuụ́ng 3 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 2 ppm SPO2 giảm trờn 5% Giảm liều xuụ́ng 1 ppm Trở về liều 4 ppm Trở về liều 3 ppm Trở về liều 2 ppm SPO2 giảm trờn 5% Trở về liều 1 ppm Sau 1 giờ:  FiO2 > 75%  PaO2 < 60 mmHg or  SPO2 < 92% - Dừng iNO - Cú thể tăng FiO2 thờm 15% đến 75% Cú Cú Cú Cú Cú Theo dừi 60 phỳt Theo dừi 60 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Theo dừi 30 phỳt Khụng Khụng Khụng Cú Cú

2.4. Phương tiện nghiờn cứu:

2.4.1. Hệ thống sử dụng khớ NO

oMỏy thở cao tần Carefusion, được sản xuất tại Mỹ:

Mỏy Noxbox được kết nụ́i vào dõy thở vào bệnh nhõn của mỏy thở theo

đỳng khuyến cỏo của nhà sản xuất sao cho khoảng cỏch từ đầu iNO vào dõy mỏy thở và đầu kết nụ́i để đo nồng độ NO và NO2 trước khi vào người bệnh khụng quỏ 1 một.

2.4.2. Hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể ECMO:

2.5. Tiờu chuẩn đỏp ứng với điều trịthụng thường và điều trị iNO:

- Sau 1 giờ PaO2 sau ụ́ng: tăng dưới 10 mmHg là khụng đỏp ứng

: tăng 10-20 mmHg là đỏp ứng một phần

: tăng trờn 20 mmHg là đỏp ứng hoàn toàn

2.6. Phõn loại mức độ tăng ỏp động mạch phổi [14]:

- ALĐMP khụng tăng hoặc tăng nhẹ khi ỏp lực động mạch phổi < 2/3 huyết ỏp hệ thụ́ng.

- ALDMP tăng trung bỡnh khi ỏp lực động mạch phổi lớn hơn 2/3 đến bằng huyết ỏp hệ thụ́ng.

- ALĐMP tăng nặng khi ỏp lực động mạch phổi lớn hơn huyết ỏp hệ

thụ́ng.

2.7. Cỏc biến nghiờn cứu gồm:

 Cỏc biến nghiờn cứu chung:

 Tuổi: tớnh theo ngày sinh, ngày được điều trị

 Giới: nam/ nữ

 Tiền sử sản khoa: con thứ, đẻ thường, mổ đẻ, mẹ dựng thuụ́c khi mang thai. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiờn sau đẻ, mẹ bị ụ́m, khỏm thai định kỳ

2.7.1. Cỏc biến nghiờn cứu cho mục tiờu 1:

Chẩn đoỏn nguyờn nhõn gõy PPHN:

 Hội chứng hớt phõn su (MAS-Meconium Aspiration Syndrome) [29]: là tỡnh trạng suy hụ hấp ở trẻ sơ sinh cú dịch ụ́i nhuộm phõn su, đặc điểm là cú sự thay đổi phổi trờn hỡnh ảnh x-quang và triệu chứng của bệnh khụng thể

diễn giải do cỏc nguyờn nhõn khỏc.

- Lõm sàng: là tỡnh trạng suy hụ hấp xuất hiện sau sinh hoặc triệu chứng của PPHN.

- Chẩn đoỏn dựa vào trẻ sinh ra bị suy hụ hấp mà khụng do nguyờn

nhõn nào khỏc và cú nước ụ́i nhuộm phõn su.

- Cận lõm sàng: Dấu hiệu cổ điển của MAS trờn x-quang tim phổi là tỡnh trạng ứ khớ, trường phổi khụng đồng đều, rải rỏc là hỡnh ảnh thõm nhiễm lụ́m đụ́m.

 Bệnh màng trong [14],[85]:

Hội chứng suy hụ hấp sơ sinh (RDS) là nguyờn nhõn hàng đầu gõy tử

vong ở trẻ đẻ non, bệnh cũn gọi là bệnh màng trong, nguyờn nhõn do phổi

chưa trưởng thành, do thiếu surfactant.

Lõm sàng và chẩn đoỏn:

- Kiểu thở bất thường như thở nhanh hoặc ngừng thở

- Rỳt lừm mũi ức hoặc liờn sườn

- Cỏnh mũi phập phồng

- Thở rờn

- Giảm oxy

- Tớm

- Tăng CO2

- Toan hụ hấp

- Xẹp phổi

Biểu hiện X-quang tim phổi là kiểu lưới hạt đồng nhất (mạng lưới thụ xuất hiện dạng hạt ở nhu mụ phổi) và khớ ở cõy phế quản ngoại vi (hỡnh 6).

 Thoỏt vị hoành bẩm sinh (CDH - Congenital Diaphragmatic hernia) [31]: là sự khuyết cơ hoành ở phớa sau bờn dõ̃n tới cỏc tạng trong ổ bụng thoỏt vị vào lồng ngực.

- Lõm sàng:

Triệu chứng trờn trẻ sơ sinh là suy hụ hấp, bụng lừm, xương ức dụ và tiếng tim lệch sang bờn đụ́i diện. Trường hợp nặng, điểm Apgar 1và 5 phỳt thấp, tiếng thụng khớ phổi bờn thoỏt vị giảm hoặc khụng cú.

- Chẩn đoỏn:

Chẩn đoỏn trước sinh: dựa vào siờu õm cú hỡnh ảnh ruột hoặc dạ dày trờn lồng ngực.

Chẩn đoỏn sau sinh: dựa vào lõm sàng và x-quang tim phổi thẳng cú thuụ́c cản quang đường tiờu húa.

- Cận lõm sàng: Chụp X-quang lồng ngực cú nhiều hỡnh ảnh cỏc quai ruột trờn lồng ngực. Nếu cú thuụ́c cản quan khi chụp X-quang, thấy thuụ́c trong cỏc quai ruột hoặc trong dạ dày trờn lồng ngực.

 Viờm phổi / nhiễm trựng [34]:

-Biểu hiện sớm vài giờ sau sinh, suy hụ hấp kết hợp cỏc triệu chứng nhiễm trựng toàn thõn. Một sụ́ trường hợp khụng điển hỡnh biểu hiện nổi bật là triệu chứng nhiễm khuẩn toàn thõn rồi đến cỏc triệu chứng hụ hấp.

-Xột nghiệm: nuụi cấy tỡm căn nguyờn

-X-quang tim phổi thẳng, thay đổi tựy nguyờn nhõn, cỏc hỡnh ảnh thõm nhiễm phổi kết hợp giảm thể tớch, tràn dịch màng phổi.

-Xột nghiệm khụng đặc hiệu như tăng CRP,

 Tăng ỏp phổi vụ căn (idiopathic PPHN) [33]:

Một sụ́trường hợp bị PPHN khụng do bệnh nhu mụ phổi gõy nờn gọi là

PPHN vụ căn hay PPHN “phổi đen”.

PPHN vụ căn là bệnh thứ phỏt do biến đổi cỏc động mạch phổi, đặc điểm

là tăng sản cơ trơn động mạch phổi và phỏt triển xa đến tận cỏc động mạch phế nang.

 Loạn sản mao mạch phổi [86]:

Loạn sản mao mạch phổi (ACD-Alveolar capillaries Displasia) là nguyờn nhõn hiếm của PPHN.

Tiờu chuẩn chẩn đoỏn ACD:

Khi sinh - Yếu tụ́nguy cơ trước sinh: khụng xỏc định

- Tuổi thai: đủ thỏng (90%)

- Điểm Apgar: khụng cú giỏ trị tiờn lượng 8 lỳc 1 phỳt, 9 lỳc 5 phỳt.

- Triệu chứng khới phỏt: 24-48 giờ (60%), sau tuần đến 1 thỏng (biểu hiện muộn) Biểu hiện (khỏc nhau) - Biểu hiện thụng thường:

- PPHN: mạch nhanh, tớm tỏi, suy hụ hấp

- Suy hụ hấp do thiếu oxy cấp

- Tăng ỏp phổi vụ căn.

nhanh khi sinh, cần cung cấp oxy ngắn Thời

gian

- Sớm (khi cú triệu chứng đầu tiờn): đỏp ứng thoỏng qua với cỏc thuụ́c gión mạch, thở mỏy, ECMO

- Muộn (Từ vài giờ đến hàng tuần): tăng ỏp phổi liờn tục, hỗ trợ

ECMO lần 2 khụng điều trị được, tử vong nếu khụng ghộp phổi. Bất

thường kốm theo

- Đầu mụ́i chẩn đoỏn quan trọng nhất khi xuất hiện PPHN khụng giải thớch được.

- Cỏc bất thường kốm theo hay gặp nhất: hệ tiờu hoỏ, tiết niệu và tim mạch (chi tiết dưới).

Chẩn

đoỏn

hỡnh ảnh

- X-quang tim ngực: bỡnh thường hoặc hỡnh mờ lan toả như hỡnh

thuỷ tinh mài. Tràn khớ màng phổi xuất hiện sớm hoặc muộn.

- Siờu õm tim: tăng ỏp phổi (phỡ đại thất phải, vỏch liờn thất đẩy sang thất trỏi, hở van 3 lỏ). Cũn ụ́ng động mạch hoặc lỗ bầu dục.

- Can thiệp tim mạch chẩn đoỏn: khụng cú tổn thương cấu trỳc tim. Xột nghiệm - Khụng cú xột nghiệm đặc hiệu Bệnh học (tiờu chuẩn vàng)

- Mụ bệnh học đặc trưng (trong bảng dưới)

Gen - Hơn 10% cú tớnh gia đỡnh

- Đứt đoạn nhỏ, đột biến điểm trong hoặc trờn gen FoxF1, nhiễm sắc thể thường đoạn 16q24.1 (chiếm 40%).

2.7.2. Cỏc biến nghiờn cứu cho mục tiờu 2:

Cỏc chỉ sụ́ khi hỗ trợ thụng khớ nhõn tạo: tần sụ́ mỏy thở, MAP, FiO2, với mỏy thở HFO: Frequency, Stroke volume, Ti, Flow,

 Chỉ sụ́OI: được tớnh dựa vào cụng thức: OI= FiO2 x MAP/PaO2 sau ụ́ng. Thời gian thở mỏy (ngày):

SpO2 (%): được ghi nhận trờn monitor theo dừi liờn tục, gồm monitor theo dừi tay phải và chõn

Tần sụ́ thở: lần/ phỳt được theo dừi liờn tục trờn monitor

Nhịp tim (lần/ phỳt): được theo dừi liờn tục trờn monitor đầu giường Huyết ỏp (mmHg): được lấy qua thụng sụ́ monitor, huyết ỏp xõm nhập CVP (cm H2O): khi bệnh nhõn cú đặt catheter tĩnh mạch trung tõm. Sụ́ lượng thuụ́c vận mạch, Liều cỏc thuụ́c vận mạch (mcg/kg/phỳt) tại thời điểm vào viện để duy trỡ huyết ỏp theo tuổi.

Loại thuụ́c gión mạch phổi chớnh: thuụ́c 1, thuụ́c 2, thuụ́c 3.. Liều cỏc thuụ́c gión mạch phổi.

 pH: PCO2; HCO3, BE; PaO2; SaO2; lactate: được lấy từ kết quả khớ

mỏu động mạch vào cỏc thời điểm khi bệnh nhõn vào viện, cỏc thời điểm trong 24 giờđầu là sau 6 giờ, sau 12 giờ và sau 24 giờ.

 Siờu õm tim: ỏp lực động mạch phổi ước tớnh qua siờu õm.  Kết quảđiều trị: sụ́ng, tửvong cho đến khi ra viện.

2.7.3. Cỏc biến nghiờn cứu cho mục tiờu 3:

 Cỏc chỉ sụ́ trờn khớ mỏu sau ụ́ng: pH; PCO2; PaO2, HCO3, BE, Lactate.  Áp lực động mạch phổi ước tớnh qua siờu õm tại giường

 SpO2 (%): theo dừi liờn tục qua monitor,

 Liều NO (ppm): theo chỉ định và được hiển thị trờn màn hỡnh đo

nồng độ trờn mỏy NoxBox của hệ thụ́ng dựng NO.

 Nồng độ NO2 (%): được theo dừi liờn tục trong quỏ trỡnh sử dụng iNO và thể hiện trờn màn hỡnh theo dừi của hệ thụ́ng NoxBox.

 Cỏc thụng sụ́ mỏy thở khi sử dụng iNO: MAP, tần sụ́ mỏy thở, Ti, FiO2, Frequency, Stroke volume,

Cỏc thụng sụ́trờn được ghi nhận vào cỏc thời điểm trước, sau 6 giờ, sau 12 giờ và sau 24 giờ dựng iNO.

Và cho đến khi dừng iNO.

Cỏc thụng số khi hỗ trợ ECMO:

Tuần hoàn: Mạch, Huyết ỏp, CVP

Hụ hấp: MAP, tần sụ́, FIO2, Frequency, Stroke volume, Ti, SpO2 Nước tiểu: ml/kg/giờ

Lactate mỏu

Sụ́lượng thuụ́c vận mạch

Cỏc biến chứng: tắc hệ thụ́ng ECMO, chảy mỏu tại vị trớ đặt ca-nuyn,