- Cơ chế tác dụng của glucocorticoid
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1.2.5. Sự biến đổi về tham số hóa sinh trước và sau phẫu thuật
- Bilirubin và creatinin: sau phẫu thuật, bilirubin và creatinin tăng cao hơn so với trƣớc phẫu thuật do bị ảnh hƣởng về chức năng gan thận sau phẫu thuật [12], [124], [186]. Cả hai biến số này của nhóm KGC cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm GC (bảng 3.7). Kết quả này phù hợp với mức độ tổn thƣơng tạng nặng hơn ở nhóm KGC với điểm MODS cao hơn (bảng 3.18).
- Glucose máu: glucose tăng cao sau phẫu thuật ở cả 2 nhóm và chỉ cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm GC so với nhóm KGC (p < 0,01) vào N2 (bảng 3.7). Tuy nhiên, tỷ lệ sử dụng insulin không khác biệt giữa 2 nhóm (bảng 3.22)
và không tăng tỷ lệ biến chứng ở nhóm GC (bảng 3.18, 3.19, 3.20 và 3.21).
Đáp ứng chuyển hóa đối với tổn thƣơng (đáp ứng stress) một phần đƣợc đặc trƣng bởi 2 quá trình (đáp ứng pha cấp và đáp ứng glucose máu) dƣới sự kích thích của cytokine [52]. Điều này lý giải cho sự tăng cao glucose sau mổ ở cả 2 nhóm GC và KGC. Theo Lê Minh Khôi (2012), tăng đƣờng máu sau phẫu thuật tim hở có liên quan với mức độ nặng của bệnh [11]. Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi không thấy sự khác biệt về tăng glucose máu ở cả hai nhóm và mối liên quan với các biến chứng.
Sử dụng GC làm tăng glucose máu, tăng sử dụng insulin [130], [138]. Tuy nhiên, tăng glucose máu sau phẫu thuật có liên quan với việc sử dụng GC trong phẫu thuật và thƣờng gặp nhƣng phần lớn (94%) glucose máu trở về bình thƣờng trong vòng 24 - 48 giờ mà không cần dùng insulin và không tăng tỷ lệ biến chứng hay tử vong [68], [173]. Hơn nữa, Agus (2012) đã chứng tỏ việc kiểm soát glucose máu chặt chẽ không làm thay đổi về tỷ lệ nhiễm trùng, tử vong, thời gian nằm viện hoặc những số đo suy tạng khi so sánh với điều trị chuẩn [31]. Nhƣ vậy, kết quả của chúng tôi trái với kết quả của Lê Minh khôi nhƣng lại phù hợp với ghi nhận của các nghiên cứu sử dụng GC.
4.2. SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 4.2.1. Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu
Kết quả cho thấy trƣớc và sau phẫu thuật (N0 và N2): IL-6, IL-10 và tỷ lệ IL-6/IL-10 không khác biệt giữa 2 nhóm GC và KGC khi đƣa mẫu về phân phối chuẩn bằng thuật toán logarit cũng nhƣ bằng các test kiểm định khác
(bảng 3.8, 3.10). Đồng thời, IL-6 và IL-10 cũng không khác biệt giữa các nhóm SIRS và MODS (bảng 3.12). Tuy nhiên, sau phẫu thuật, IL-6 và tỷ IL- 6/IL-10 của nhóm GC có xu hƣớng thấp hơn nhóm KGC với sự khác biệt trung bình lần lƣợt là 930,41 pg/mL và 9,92 lần (bảng 3.8).
- IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật:
Nồng độ trung bình IL-6 trƣớc phẫu thuật ở bệnh nhân chúng tôi có xu hƣớng cao hơn kết quả IL-6 trƣớc phẫu thuật của Lê Thị Phƣơng Anh (2010) [1] và kết quả nhóm chứng của Phan Thị Hồng Diệp (2008) [5], nhƣng ở dƣới mức trung bình của hằng số sinh học ngƣời Việt Nam [4]. Trái lại, nồng độ IL-10 trƣớc phẫu thuật trong bệnh TOF của chúng tôi ở ngƣỡng rất thấp. Tuy nhiên, nhìn chung kết quả của chúng tôi cũng gần giống với kết quả của một số tác giả nhƣ Madhok (2006) [120], Mitchell (2007) [129] và Paśnik (2007) [137].
Kết quả interleukin tiền phẫu trong nghiên cứu của chúng tôi có lẽ phù hợp với ghi nhận của một số tác giả là có tình trạng viêm cơ tim trƣớc phẫu thuật ở bệnh nhân TBS. Nồng độ IL-6 tăng trƣớc phẫu thuật ở trẻ sơ sinh cao hơn trẻ lớn [33], [154]. Trẻ TBS có tím biểu hiện tình trạng tiền viêm trƣớc phẫu thuật với cân bằng chống viêm thấp [96]. Mức IL-6 trƣớc phẫu thuật phụ thuộc vào loại bệnh TBS, cao hơn ở trẻ bị bất thƣờng TBS nặng [137].
- IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật:
Theo kết quả các bảng 3.9, 3.11 và biểu đồ 3.2, IL-6 tăng cao có ý nghĩa sau phẫu thuật so với trƣớc phẫu thuật ở cả 2 nhóm (p < 0,001) và có xu hƣớng tăng cao hơn ở nhóm KGC mặc dù chƣa có sự khác biệt về mặt thống
kê giữa 2 nhóm GC và KGC (p > 0,05). Trái lại, IL-10 tăng có ý nghĩa thống kê sau phẫu thuật ở nhóm GC (p < 0,001) nhƣng tăng không có ý nghĩa ở nhóm KGC (p > 0,05). Sự biến đổi giảm IL-6 và tăng IL-10 sau phẫu thuật này có lẽ giải thích cho tỷ lệ IL-6/IL-10 sau phẫu thuật khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trƣớc phẫu thuật ở nhóm GC (p < 0,05) nhƣng không khác biệt ở nhóm KGC.
Kết quả của Lê Thị Phƣơng Anh (2010) cho thấy IL-6 thấp trƣớc phẫu thuật, tăng nhanh khi bắt đầu kẹp động mạch chủ, đạt đỉnh vào thời điểm kết thúc phẫu thuật rồi giảm dần từ 24 đến 72 giờ sau phẫu thuật nhƣng vẫn chƣa trở về giá trị trƣớc phẫu thuật [1]. Các nghiên cứu cho thấy IL-6 tăng có ý nghĩa trong và sau khi ngừng THNCT, mức cao nhất gặp ở nhiều giờ hoặc nhiều ngày sau THNCT [41], [54], [129]. Đồng thời, Sander (2006) đã chứng tỏ tăng IL-6 sau phẫu thuật tim mở là yếu tố dự đoán nhiễm trùng hậu phẫu [152].
Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận IL-10 tăng có ý nghĩa thống kê ngay sau khi ngừng THNCT (p < 0,001) và trở về bình thƣờng sau 24 giờ. Sau THNCT, tăng IL-10 huyết thanh dƣờng nhƣ cho thấy diễn biến hậu phẫu không biến chứng. Trái lại, tăng cao IL-10 sau phẫu thuật tim mở có liên quan đến tình trạng liệt MD làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hậu phẫu [63], [103], [183].
Mức IL-6 cao hơn và IL-10 thấp hơn ở nhóm nhận khối hồng cầu giảm bạch cầu gợi ý rằng truyền máu chứa BC làm nặng thêm đáp ứng tiền viêm hơn nhóm nhận khối hồng cầu loại bỏ BC bằng phin lọc [43]. Nhƣ vậy, truyền máu ngƣời cho có chứa BC khuếch đại đáp ứng viêm cùng với đáp ứng tiền viêm đang tiến triển do phẫu thuật tim gây ra. Tác dụng điều biến miễn dịch có thể làm tăng thêm các biến cố bất lợi sau phẫu thuật, hậu quả là nhiễm trùng nặng và MODS nặng nề. Tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm nhận khối hồng cầu giảm BC do sự kết hợp của nhiễm trùng và MODS [43], [79].
Ngoài ra, Mitchell (2007) đã chứng tỏ hai kiểu tiết cytokine khác nhau. Kiểu tiết hai pha sớm và muộn đƣợc thấy đối với TNF-α, IL-1β và IL-8. Trái
lại, IL-6 tăng cao nhất sau khi ngừng THNCT và còn cao đến 24 giờ, sau đó giảm dần [129]. Tuy nhiên, Jawa (2011) cho thấy những bệnh nhân biểu hiện MODS muộn có tăng IL-6 lần thứ 2 (kiểu hai pha) [100]. Tschaikowsky (2011) ghi nhận ở một số bệnh nhân phục hồi sau NKH ngoại khoa nặng, IL-6 có tăng trở lại sau một số stress hay thiếu oxy tạm thời nhƣ cai máy thở, rút dẫn lƣu ngực hay lý liệu pháp mạnh [170].
Tỷ lệ IL6/IL-10 có thể là yếu tố dự đoán trong SIRS [7], [112]. Weis (2009) đã chứng tỏ nhóm sử dụng hydrocortisone biểu hiện giảm tỷ lệ IL- 6/IL-10 có ý nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05). Giảm tỷ lệ IL-6/IL-10 là kết quả của giảm thấp hơn IL-6 và tăng cao có ý nghĩa của IL-10 ở nhóm hydrocortisone. Tỷ lệ IL-6/IL-10 đã đƣợc sử dụng thành công để ƣớc tính độ nặng SIRS và dự đoán kết quả ở bệnh nhân bỏng, chấn thƣơng và đại phẫu. Tỷ lệ IL-6/IL-10 có thể dùng để hƣớng dẫn điều trị GC ở bệnh nhân phẫu thuật tim [183]. Tuy nhiên, chúng tôi chƣa thấy sự khác biệt về tỷ lệ IL-6/IL- 10 giữa 2 nhóm (bảng 3.8 và 3.10) mặc dù nhóm GC có tỷ lệ này biến đổi có ý nghĩa thống kê so với trƣớc phẫu thuật (bảng 3.9). Đồng thời, chúng tôi cũng chƣa tính đƣợc mối liên quan với kết quả hậu phẫu.
Đáp ứng viêm sau phẫu thuật tim mở liên quan đến sự giải phóng các cytokine tiền viêm và chống viêm [120]. Tuy nhiên, đáp ứng tiền viêm quá mức đối với phẫu thuật có thể có hại. Đáp ứng tiền viêm có thể dẫn đến phản ứng chống viêm bù với biểu hiện tăng IL-10 dẫn đến ức chế MD và làm cho bệnh nhân nhạy cảm với nhiễm trùng hậu phẫu [152].
Ngƣời ta đã ghi nhận vai trò quan trọng của cytokine (IL-6 và IL-10) đối với các biến chứng sau THNCT, độ nặng tổn thƣơng và tỷ lệ tử vong [70], [100], [112]. Cuschieri (2010) chứng tỏ mức IL-6 > 350 pg/mL đi kèm với tăng điểm MODS, sự phát triển MODS, số ngày thở máy, thời gian nằm ICU và nằm viện [66]. Giá trị IL-6 > 1000 pg/mL có thể dùng để dự đoán tử vong liên quan đến NKH [101]. Prondzinsky (2005) ghi nhận tăng cao IL-6 là một
dấu ấn viêm có giá trị tiên lƣợng trong suy tim và sau phẫu thuật tim mở [142]. Nhiều tác giả đã sử dụng nồng độ IL-6, procalcitonin và CRP để phân loại bệnh nhân theo độ nặng tổn thƣơng và dự đoán kết quả [112], [166], [170]. Theo các mô hình này, nồng độ cytokine đƣợc chia thành 4 nhóm với ý nghĩa tiên lƣợng đầy đủ (tính số điểm) [166]. Lausevic ghi nhận gần một nửa số bệnh nhân (45%) thuộc nhóm thứ 3 (IL-6 > 250 pg/mL) và nhóm thứ 4 (> 500 pg/mL) gợi ý tiên lƣợng xấu. Mức trung bình IL-10 sau chấn thƣơng và trong 24 giờ đầu chỉ ra tiến triển của MODS [112]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Tschaikowsky (2011) ở những bệnh nhân NKH ngoại khoa cho thấy hầu hết những bệnh nhân sống đầu tiên có IL-6 cao hơn 1000 pg/mL. Kết quả này trái với một số nghiên cứu trƣớc đó là IL-6 > 1000 pg/mL ở thời điểm vào ICU là tham số phân biệt tốt nhất để dự đoán tử vong liên quan đến NKH [170].
Chúng tôi không tìm đƣợc phân loại nồng độ IL-6 trong nghiên cứu của Lausevic [112] nên sử dụng cách phân loại IL-6 theo Takala [166]. Tƣơng tự, chúng tôi sử dụng kết quả của Decourtere (2004) [69] và Lausevic [112] để phân nhóm IL-10.
Phân nhóm IL-6 (N2) gặp đủ 4 nhóm nhƣng không khác biệt giữa hai nhóm GC và KGC (p > 0,05) (biểu đồ 3.3). Phân nhóm IL-10 (N2) chỉ gặp 3 nhóm, phần lớn bệnh nhân (> 80%) có IL-10 ≤ 85 pg/mL (biểu đồ 3.4).
Chúng tôi không tìm đƣợc điểm cắt (cut-off point) của IL-6 và IL-10 để dự đoán MODS, nhiễm trùng và tử vong do sự phân tán quá lớn của interleukin. Đồng thời, chúng tôi cũng chƣa phát hiện mối tƣơng quan của các phân nhóm interleukin với các biến chứng.
Sử dụng GC cho thấy chuyển hƣớng đáp ứng cytokine theo hƣớng chống viêm. Ngƣời ta đã chứng tỏ MP và DEXA cải thiện một phần đáp ứng tiền viêm (IL-6 và IL-8) và hỗ trợ một phần đáp ứng chống viêm (IL-10) của đáp ứng MD [46], [75]. Tuy nhiên, Tashnizi (2013) chứng tỏ sự biến đổi IL-6 và IL-10 trƣớc và sau phẫu thuật không khác biệt giữa một với hai liều GC [168].
quanh cuộc phẫu thuật có IL-6 thấp hơn nhóm chứng (p < 0,001), trái lại IL- 10 cao hơn ở nhóm GC (p < 0,001). MODS đi kèm một cách độc lập với nồng độ IL-6 và tỷ lệ tử vong đi kèm một cách độc lập với nồng độ IL-6 và IL-10 [43]. Hiện nay, IL-6 và IL-10 có thể đƣợc xem nhƣ là những chất trung gian kiểm soát dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT [70], [103].
Nhƣ vậy, sự biến đổi interleukin ở hai nhóm nghiên cứu phù hợp với kết quả của nhiểu tác giả là đáp ứng tiền viêm mạnh xuất hiện giai đoạn sớm sau phẫu thuật, trong khi đó đáp ứng chống viêm thấp hơn [82], [91], [199].
Tuy nhiên, do điều kiện nghiên cứu, IL-6 và IL-10 chỉ đuợc theo dõi ở 2 thời điểm N0 và khoảng 18 giờ sau phẫu thuật (6 giờ sáng N2). Kết quả cho thấy IL-6 và IL-10 đều thấp trƣớc phẫu thuật và tăng cao có ý nghĩa sau phẫu thuật nhƣ các nghiên cứu khác. Mặc dù kết quả chƣa cho thấy giảm có ý nghĩa về IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 ở nhóm GC so với nhóm KGC, nhƣng đã có sự chuyển hƣớng đáp ứng cytokine chống viêm với biểu hiện tăng có ý nghĩa IL-10 ở nhóm GC (p < 0,001). IL-10 vào thời điểm N2 ở bệnh nhân chúng tôi có phần giống với nhận xét của Ellachtar là sự sản xuất IL-10 giảm đáng kể [196]. Điều này có thể do thời điểm xét nghiệm IL-10 vì IL-10 tăng cao sớm sau phẫu thuật [33], [43]. Hơn nữa, biểu hiện IL-10 vào N2 có lẽ phù hợp với ghi nhận của Robertson (2006) là những bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc tổn thƣơng có hồi phục biểu hiện đáp ứng chống viêm tối thiểu [145].
Sự biến đổi cytokine ở bệnh nhân chúng tôi có thể lý giải do mẫu phân tán bao gồm cả trẻ em và ngƣời trƣởng thành. Mức IL-6 rất khác nhau giữa các bệnh nhân do thời gian bán sống ngắn (khoảng 4 giờ) và kỹ thuật định lƣợng [41], [170]. Hơn nữa, sự tiết cytokine có tính đa dạng rõ rệt giữa các bệnh nhân, có thể liên quan đến đặc điểm di truyền cá thể [7], [129], [170]. Đồng thời, việc sử dụng thƣờng quy aprotinin và GC ảnh hƣởng đến các mức cytokine [152].
quả của chúng tôi có lẽ phù hợp với nhận định của Tschaikowsky là sự biến đổi theo thời gian của procalcitonin và IL-6 có thể cho phép dự đoán kết quả tốt hơn các giá trị huyết tƣơng đơn lẻ [170]. Mặc dù chƣa có sự cải thiện về nồng độ IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 ở nhóm GC, nhƣng với xu hƣớng giảm IL-6 và tăng IL-10 có ý nghĩa thống kê sau phẫu thuật ở nhóm GC đã chứng tỏ hình nhƣ có sự cân bằng hơn về đáp ứng cytokine ở nhóm GC.
4.2.2. Tƣơng quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu