Vai trò của một số cytokin

1.2.2 .Đặc điểm cận lâm sàng

1.3. Cơ chế bê ̣nh sinh bê ̣nh viêm loét đại trực tràng chảy máu

1.3.3. Vai trò của một số cytokin

Cytokin chủ yếu là tham gia vào sự điều hoà phát triển của các tế bào miễn dịch, đồng thời có một số cytokin có tác động trực tiếp lên ngay bản thân tế bào đã tiết ra chúng. Một số trong chúng có ý nghĩa trong sinh lý bệnh của một số bệnh.

Cytokin có thể tác dụng theo các kiểu đa dụng (pleiotropy), có nghĩa là các cytokin gây ra các hoạt tính sinh học khác nhau trên các tế bào đích khác nhau; đồng dụng (redundancy), có nghĩa là các cytokin khác nhau có thể gây ra những chức năng tương tự và điều này làm cho khó có thể qui một hoạt tính sinh học biết trước cho một loại cytokin nào đó; hiệp đồng (synergy), có nghĩa là khi hai cytokin cùng tác động thì gây ra hiệu quả lớn hơn tổng tác động của từng cytokin khi tác động riêng lẻ; hoặc đối kháng (antogonism), tức là một cytokin này có tác dụng ức chế một cytokin khác.

Hoạt động của một cytokin trên một tế bào đích tương ứng nhìn chung sẽ điều hoà sự xuất hiện của các thụ thể dành cho cytokin và xuất hiện các cytokin mới, những cytokin mới này sẽ tác động trên các tế bào khác tạo nên một phản ứng dây chuyền. Bằng cách đó, đáp ứng đặc hiệu của một lympho bào với một kháng nguyên sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính của hàng loạt tế bào cần thiết cho việc sinh ra một đáp ứng miễn dịch hữu hiệu. Ví dụ, các cytokin do các tế bào Th hoạt hoá tiết ra sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính của các tế bào B, tế bào Tc, tế bào diệt tự nhiên (NK), đại thực bào, bạch cầu hạt, các tế bào gốc tạo máu và như vậy có thể hoạt hố tồn bộ hệ thống các tế bào miễn dịch.

Cytokin đóng vai trò quan trọng đối với quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể, biểu hiện thông qua số lượng và chức năng của các cytokin tham gia điều hòa tương tác các tế bào miễn dịch. Gần đây, với sự phát triển của miễn dịch, người ta đã nghiên cứu về cytokin trong bệnh VLĐTTCM. Các kết quả nghiên cứu cho thấy tăng nồng độ một số cytokin so với người khỏe mạnh và liên quan tới mức độ bệnh như TNF-α, IL-6 và IL-8, ... [101].

* Yếu tố hoại tử u alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha - TNF- α)

TNF- được cô lập bởi Carswell vào năm 1975 trong quá trình xác định các yếu tố hoại tử khối u, TNF- có tác dụng làm huỷ tế bào u. Trên lâm

sàng và thực nghiệm thấy, TNF- còn gây sốt, gây tổn thương tế bào và làm suy kiệt cơ thể (những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư).

TNF- được sản xuất chủ yếu từ đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Ngồi ra, cịn do các tế bào khác như tế bào NK (natural killer cell), tế bào u hắc tố, một vài tế bào ung thư. Sau khi được sản xuất, nó đi vào máu rồi đến các mô và cơ quan khác. Đây là chất chủ lực phát động phản ứng viêm, bằng cách tương tác “dương” với các cytokin khác như IL-1, IL-6, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), do vậy nó có vai trị then chốt trong đáp ứng viêm. Đặc biệt nó có vai trị quan trọng trong điều hịa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ.

Hầu hết các cơ quan của cơ thể bị ảnh hưởng bởi TNF-α do nó có cả 2 tính chất: tính kích thích tăng trưởng và tính ức chế q trình tăng trưởng. Mặt khác, TNF- có khả năng tự điều tiết, ở nồng độ thấp TNF-α thúc đẩy quá trính sửa chữa hoặc thay thế các mơ bị thương và lão hóa bằng cách kích thích tăng trưởng nguyên bào sợi.

TNF- có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào u mà khơng có tác dụng đối với các tế bào bình thường. TNF- đóng một vai trị quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu có tác dụng “thanh lọc” các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể. Cùng với IL-1, TNF- hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tế bào tuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm đặc hiệu. Tuy nhiên, việc sản xuất TNF- là một con dao hai lưỡi, nó có thể dẫn tới những phản ứng có hại, đơi khi có thể gây tử vong.

TNF-α là một cytokin tiền viêm có vai trị quan trọng trong việc duy trì và tăng quá trình viêm niêm mạc ở bệnh VLĐTTCM do có tác dụng như một protein hòa tan hoặc xuyên qua màng bằng cách truyền tín hiệu thay đổi từ hoạt hoá tế bào, tăng sinh đến gây độc và tham gia vào quá trình chết theo chương trình của tế bào qua hai thu ̣ thể TNF(TNFR1 và TNFR2) [110]. Khởi đầu trong viêm cấp, các yếu tố gây viêm trực tiếp hoạt hóa các đại thực bào làm chúng tiết ra các cytokin: TNF-α, IL-1, IL-6. Ba cytokin này hoạt động

hiệp đồng với nhau tạo ra rất nhiều thay đổi toàn thân và tại chỗ. Đặc biệt trong biến đổi tại chỗ, TNF-α và IL-1 làm tăng bộc lộ các phân tử kết dính, kích thích tế bào nội mơ sản xuất IL-8 (là một cytokin hoạt động rất mạnh) có tác dụng tập trung các bạch cầu đa nhân trung tính về ổ viêm tăng bám dính vào tế bào nội mô sản xuất ra một yếu tố kích thích tạo clon bạch cầu làm tăng số lượng chung của bạch cầu.

* Interleukin - 1 (IL-1) [73], [23], [30]

IL-1 được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào, bạch cầu đơn nhân được kích thích. Đây là một chất điều hịa chính quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. IL-1 ảnh hưởng đến một loạt các chức năng sinh học vì nó tác dụng như một pyrogen nội sinh và làm tổn thương tế bào gan và tổng hợp protein ở giai đoạn cấp tính. Đồng thời kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào B, làm tổn thương bài tiết bạch cầu hạt từ tủy xương, tăng cường sản xuất collagen nguyên bào sợi và làm thay đổi sản xuất prostaglandin. Do đó IL-1 đóng một vai trị chính trong đáp ứng viêm.

Các cytokin của họ IL-1 đóng vai trị chính trong một số bệnh viêm tự miễn, bao gồm IBD. IL-1 có hai dạng cấu trúc: IL-1α và IL-1 β. Đối với cả IL-1αβ, đặc tính quan trọng và liên quan nhất là sự khởi đầu của cyclooxygenase loại 2, synthase oxit nitric gây ra và phospholipase A2, được tạo ra bởi các loại tế bào khác nhau. Chất đối kháng thụ thể nội sinh IL-1 (IL- 1Ra), một chất đối kháng xảy ra tự nhiên của IL-1, điều chỉnh cân bằng miễn dịch bình thường trong ruột. Sự gia tăng tỷ số IL-1 / IL-1Ra tương ứng với hoạt động của viêm đại tràng, trong khi tỷ lệ IL-1 / IL-1Ra vẫn không đổi trong phần không bị ảnh hưởng (phần niêm ma ̣c lành) của đại tràng và trong các kiểm sốt viêm khơng phải do IBD. Nguồn gố c chính của IL-1 trong IBD là hệ thống monocyte / macrophage vì nó có thể kích hoạt enzym chuyển đổi IL-1, do đó hoạt tính IL-1β được giải phóng vào niêm mạc đại tràng [74].

IL-1 tác động tại chỗ bằng cách giải phóng prostaglandin, thromboxan, yếu tố kích hoạt tiểu cầu từ các tế bào viêm và tác dụng như một hormone tuần hoàn gây ra sốt và sản xuất các chất phản ứng giai đoạn cấp tính bởi gan. Hệ thống IL-1 có thể được điều chỉnh quá mức bởi đối kháng thụ thể IL- 1(IL-1RA). Người ta thấy nồng độ IL-1RA huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân

IBD, điều này đã chỉ ra IL- 1RA tăng là do cơ thể đáp ứng để ức chế quá trình viêm và nồng độ IL-1 tăng trong bệnh IBD là kết quả của sự kích thích của các đại thực bào trong đại tràng có thể kích hoạt men chuyển IL-1 [74].

IL-1 có tác dụng điều hịa miễn dịch, tạo huyết, gây tổn thương tế bào gan, tổng hợp protein ở giai đoạn cấp tính, giảm nồng độ sắt và kẽm trong huyết thanh. Đồng thời kích hoạt tế bào lympho T, tăng tổng hợp kháng thể bởi tế bào lympho B, làm tổn thương bài tiết bạch cầu hạt từ tủy xương, tăng cường sản xuất collagen nguyên bào sợi và làm thay đổi sản xuất prostaglandin.

Năm 2011, Silvio Danese và cs nhận thấy các tế bào biểu mơ kích hoạt IL-1β kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính. Giảm biểu hiện thụ thể γ, kích hoạt tăng sinh peroxisome bởi tế bào biểu mô đại tràng, bất thường chất nhầy, bất thường tế bào T điều tiết (Treg) [23]. Điều này có thể đóng góp cho tự miễn dịch chọn lọc và các biến cố qua trung gian miễn dịch trong bệnh sinh ở bệnh VLĐTTCM.

* Interleukin - 6 (IL-6)

IL-6 được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau, nhưng chủ yếu từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào khi các tế bào này bị kích hoạt bởi các kích thích như TNF-, IL-1, virus và các độc tố của vi khuẩn… IL-6 có chức năng biệt hố tế bào B, kích thích tiết IgG, làm tăng trưởng các u tương bào, hoạt hóa tế bào T, cùng kích thích tăng sinh tế bào tuyến ức, kích thích tế bào gan sản xuất các protein trong pha cấp. IL-6 là một cytokin đa hướng (pleiotropic) với rất nhiều tác dụng sinh học. IL-6 được sản xuất bởi các bạch cầu và một số loại tế bào khác, chủ yếu là từ các thực bào đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi và một số loại tế bào khác trong đáp ứng với vi sinh vật và các cytokin khác, chủ yếu là IL-1 và TNF-. Ngoài ra, IL-6 còn được tổng hợp bởi các tế bào T. Chức năng chính của IL-6 là điều hịa q trình viêm và có ảnh hưởng tới hệ miễn dịch. Tác dụng thích ứng miễn dịch đặc biệt được thực hiện sau khi hoạt hóa tế bào lympho B và T, nó tạo ra bước cuối cùng của việc phát triển tế bào lympho B ngoại vi trong tế bào huyết tương và đóng một vai trị quan trọng đối với việc sản xuất protein giai đoạn cấp tính trong tế bào gan [30].

IL-6 và CRP được biết là có tương quan với hội chứng kháng insulin và rối loạn chức năng nội mô. Trong chấn thương, nhiễm trùng hoặc stress khác, IL-6 nồng độ tăng cao và thấy có liên quan đến các bệnh sinh một số bệnh mãn tính như bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch, IBD và béo phì.

Vai trị của IL-6 trong mạch máu rất phức tạp. Người ta thấy, IL-6 được phát hiện có liên quan đến sự phát triển của xơ vữa. Nhưng vai trò cụ thể của IL-6 trên sự phát bệnh và tiến triển trong VLĐTTCM chưa thực sự sáng tỏ.

IL-6 trong huyết thanh được tìm thấy có tương quan đáng kể với mức đô ̣ nghiêm tro ̣ng của viêm đa ̣i tràng, tương tự mức đô ̣ IL-6 huyết thanh tăng lên đáng kể ở bê ̣nh IBD và IL-6 tương quan dương tính (tương quan thuâ ̣n) vớ i tình tra ̣ng hoa ̣t đô ̣ng của bê ̣nh. Ngoài ra tăng nồng đô ̣ các phức hợp Sil-6R và IL-6/Sil-6R trong huyết thanh cho thấy cơ chế chuyển tín hiê ̣u IL-6 hoa ̣t đô ̣ng thông qua gp130 (protein màng) trong bê ̣nh IBD [101].

* Interleukin-8 (IL- 8)

IL-8 được sản xuất từ tế bào đơn nhân, đại thực bào, tế bào nội mạc, được kích thích bởi lipopolysaccharid, nguyên bào xơ, các tế bào màng.

IL-8 là một chemokin tiêu biểu. Người ta chia chemokin thành hai nhóm chính là, nhóm với các chuỗi CXC (như IL-8) chủ yếu tương tác với bạch cầu trung tính, nhóm với chuỗi CC (MCP-1: Monocyte chemoattractant protein- 1) có vai trị chính là điều biến các tế bào đơn nhân. Chemokin làm tăng ái lực của các integrin trên tế bào bạch cầu với các ligand (nối kết) trên thành mạch trong q trình xun mạch của bạch cầu, điều hịa sự trùng hợp và khử trùng hợp của actin trong bạch cầu để vận động và di cư. Các chemokin cũng điều hòa sự di chuyển của các tế bào lympho T, lympho B, tế bào đuôi gai qua các hạch bạch huyết và lách. Khi được sản xuất với khối lượng lớn, các chemokin có thể gây tổn thương các tổ chức khỏe mạnh như được thấy trong viêm khớp dạng thấp, hen, ARDS và sốc nhiễm trùng. Các chemokin có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào như các bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu, tế bào biểu mô và các nguyên bào sợi sau kích thích của các cytokin như TNF-.

IL-8 là một cytokin hoạt động rất mạnh có nồng độ cao trong máu và dịch viêm ở bệnh nhân VLĐTTCM. IL-8 là yếu tố khuyếch đại phản ứng viêm và có vai trị trong viêm mạn bởi sự xâm nhiễm lymphocyt, monocyt, đồng thời nó làm mất hạt của bạch cầu ái toan và ái kiềm. Ali Keshavarzian cho rằng: việc xâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và bài tiết của chúng sinh ra các loại oxy phản ứng gây độc cho niêm mạc đại tràng liên quan với tổn thương mô. Sự di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính có thể do các chất hấp dẫn hóa học, chẳng hạn như các cytokin trong niêm mạc đại tràng. Một trong những chất hấp dẫn hóa học là IL-8, chemokin, bạch cầu đa nhân trung tính có nồng độ cao ở niêm mạc bị viêm. Tuy nhiên, tầm quan trọng của IL-8 trong thu hút và kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính trong VLĐTTCM chưa được thiết lập [57].

* Interleukin 10 (IL-10)

IL-10 là cytokin chống viêm quan trọng nhất và được biết rõ nhất. Các cytokin chống viêm tác động tới cả sản xuất lẫn hoạt động của các cytokin viêm. IL-10 được sản xuất bởi các tế bào T, tế bào B, tế bào đơn nhân và các đại thực bào, có khả năng ức chế sự giải phóng và chức năng của một số cytokin viêm chủ chốt như TNF-, IL-1, IL-6 và IL-8 (đây là một hoạt động đối kháng với IL-4) [49].

IL-10 gây ức chế điều hịa các cytokin tiền viêm khi có sự hiện diện của chất kích thích kháng nguyên và ức chế sự sản xuất IL-1β, IL-6 và TNF-α bằng cách làm giảm hiện diện kháng nguyên của bạch cầu đơn nhân thông qua giảm MHCII [73].

IL-10 được coi là một cytokin chống viêm quan trọng, chủ yếu được tiết ra bởi các tế bào Th2, và các monocyte, đại thực bào. Tế bào T và tế bào B cũng tiết ra IL-10, nó ức chế các tế bào đơn nhân ngoại vi và các tế bào đơn nhân ở lớp đệm niêm mạc làm tiết IL-1β, TNF-α, IFN-γ, và do đó gây ra phản ứng chống viêm [38].

Hình 1.2. Sơ đồ sản xuất cytokin trong bệnh VLĐTTCM Nguồn Silvio Danese S và CS (2011) [23] Nguồn Silvio Danese S và CS (2011) [23]

Glycolipid từ tế bào biểu mô, vi khuẩn hoặc cả hai yếu tố này làm tăng trưởng IL-13 receptor α2(IL-13α2) hoạt hóa tế bào này là kích thích tăng số lượng và tạo ra một vòng đáp ứng làm tăng IL-13, tế bào T độc, gây ra rối loạn chức năng hàng rào biểu mô. Điều này dẫn đến việc tăng hấp thụ vi khuẩn tăng sinh và các loại kháng thể chống vi khuẩn. Yếu tố này làm tế bào sản xuất kháng thể kháng Tropomuoxin bởi tế bào lympho B, trong khi protein nhân từ bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất kháng thể kháng pANGA. Hơn nữa typ 1 và 17 giúp tế bào T tăng số lượng typ 2 tăng (Th2) sản xuất IL-13 làm tăng rối loạn chức năng hàng rào biểu mô dẫn đến tăng tính thẩm thấu và IL-5 làm hoạt hóa bạch cầu ưa base. Sự hấp thụ tăng lên khi vi khuẩn tăng sinh, kích thích tế bào tua (tế bào trình diện kháng nguyên) và đại thực bào, dẫn đến tạo điều kiện phản ứng viêm cytokin và chemokin. IL-1β hoạt hóa tế bào biểu mơ tiết bạch cầu đa nhân trung tính, hoạt hóa peptide 78(ENA-78) và IL-1β hoạt hóa tế bào biểu mơ tiết BCĐNTT, màng biểu mơ hoạt hóa ENA78