Tác giả Đối tượng Tỷ lệtăng Giá trị Hcy (µmol/L)
Sharabas I. và cộng sự
- 121 bệnh nhân TNT chu kỳ, nam chiếm 50,4%, tuổi
năm 2016 [92]
TB 59,31 tuổi, thời gian TNT trung bình 52,9 tháng. Chen C.H. và cộng sự năm 2017 [93] 136 BN BTMT: - 34 giai đoạn 2+3 - 34 BN giai doạn 4+5 - 68 BN TNT chu kỳ. - - Trung bình: 15,32 ± 0,65 - Trung bình: 28,22 ± 1,57 - Trung bình: 27,08 ± 1,03 Chaitanya V. và cộng sự năm 2018 [95] - 75 bệnh nhân BTMT (25 giai đoạn 1+2; 25 giai đoạn 3+4 và 25 giai đoạn 5)
- 25 người khỏe tương đồng tuổi và giới. - - Trung bình: 22,24 ± 7,55 - Trung bình: 12,92 ± 1,98 Diêm Thị Vân và cộng sự năm 2016 [19] - 112 BN TNT chu kỳ, tuổi trung bình 49,93, thời gian TNT (17% < 1 năm, 27,6% > 5 năm)
- 56 người khoẻ tương đồng tuổi và giới 87,3% - Trung bình: 25,43 ± 10,15 - Trung bình: 9,11 ± 2,4 Chúng tơi 2021 - 111 bệnh nhân TNT chu kỳ, cĩ thời gian TNT trung bình là 30 tháng.
- 88 người khoẻ tương đồng tuổi và giới. 71,2% - Trung bình: 38,49 ± 11,26 (Cao nhất: 61,05 và thấp nhất 19,47). - Trung bình: 17,23 ± 6,16 (Cao nhất 36,6 và thấp nhất 4,18).
Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cũng phù hợp với nghiên cứu của các tác giả trong và ngồi nước. Nồng độ Hcy huyết tương ở bệnh nhân BTMT nĩi chung, bệnh nhân lọc máu chu kỳ nĩi riêng đều cao hơn nhĩm chứng khoẻ mạnh tương đồng tuổi và giới cĩ ý nghĩa thống kê, p< 0,001. Để hiểu tại sao Hcy ở bệnh nhân BTMT lại cao hơn những người bình thường, trước hết cần hiểu chuyển hố của Hcy trong cơ thể người. Hcy là một axit
amin khơng thiết yếu, chứa lưu huỳnh, khơng chứa protein. Nĩ được tổng hợp bằng cách chuyển hĩa methionine axit amin thiết yếu, cĩ nguồn gốc từ chế độ ăn uống, và đây là cách tổng hợp duy nhất trên người. Quá trình chuyển đổi này bao gồm ba bước, được xúc tác bởi các enzyme: S-adenosyl-l- methionine synthetase/l-methionine adenosyltransferase, methyltransferase và S-adenosyl-l-homocysteine hydrolase xảy ra trong các mơ khác nhau [126]. Trong điều kiện bình thường, khoảng 50% Hcy được tái methyl hĩa để tạo thành methionine. Quá trình tái tạo Hcy xảy ra chủ yếu ở gan, thận và thủy tinh thể, trong khi con đường phụ thuộc folate/vitamin B12 được tìm thấy phổ biến trong tất cả các mơ, Hcy được hình thành trong tất cả các mơ. Tuy nhiên, sự phân giải của nĩ thơng qua con đường thẩm thấu xảy ra ở gan, thận, ruột non, tuyến tụy và thủy tinh thể. Cĩ một số dạng Hcy huyết tương: Hcy tự do; Hcy liên kết với protein (liên kết S và liên kết N); các dạng Hcy bị oxy hĩa; và Hcy-thiolactone [126]. Tham chiếu của Hcy trong huyết tương nằm trong khoảng 5-10 μmol/l ở người. Trong điều kiện bình thường, nồng độ Hcy trong huyết tương khơng vượt quá 15 μmol/l. Tăng Hcy huyết tương được biểu hiện như tăng Hcy máu với các mức nồng độ khác nhau: nhẹ (16–30 μmol/l), trung bình (31–100 μmol/l) và cao (>100 μmmol/l). Hơn nữa, mức độ Hcy tăng lên theo tuổi tác, ít nhất một phần do sự thiếu hụt ngày càng tăng của vitamin B12 được quan sát thấy ở người cao tuổi, chủ yếu là do hấp thu kém từ thức ăn, và cũng do suy giảm chức năng thận.
Tăng nồng độ Hcy huyết tương thường gặp ở nhiều bệnh lý khác nhau trong đĩ cĩ bệnh lý tim mạch và thận [126]. Hcy đã được cơng nhận là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với các bệnh tim mạch. Người ta ước tính rằng nồng độ Hcy trong huyết tương tăng 2,5 µmol cĩ liên quan đến việc tăng 10% nguy cơ mắc bệnh tim mạch [126]. Một luận điểm được minh chứng Hcy cĩ tác động trực tiếp, nhân quả đến các bệnh mạch máu hay tồn tại dưới dạng
một dấu ấn sinh học phản ánh những thay đổi khác trong quá trình trao đổi chất gây ra những ảnh hưởng xấu đến chức năng mạch máu, do đĩ Hcy nổi lên như là "cholesterol" của thế kỷ 21 [127]. Tác động của Hcy đối với sức khỏe tế bào nội mơ cĩ thể tham gia vào sự phát triển của THA, bởi vì nồng độ Hcy tăng cao trong tuần hồn cĩ liên quan đến sự gia tăng độ cứng động mạch ở bệnh nhân THA [127].
Bệnh nhân BTMT cĩ nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng lên đáng kể và là nguyên nhân tử vong chủ yếu ở nhĩm bệnh nhân này. Bệnh nhân BTMT cĩ thể tử vong do nguyên nhân tim mạch trước khi bệnh tiến triển đến GĐC. Tăng Hcy xảy ra ở khoảng 85% bệnh nhân BTMT do suy giảm chuyển hĩa ở thận và giảm bài tiết qua thận và được coi là yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ mắc và tử vong do biến cố tim mạch ở bệnh nhân BTMT GĐC. Tăng Hcy cĩ vai trị gây tổn thương mạch máu trên bệnh nhân BTMT. Tăng Hcy gây ra stress oxy hĩa và đối kháng với các đặc tính giãn mạch của NO bằng cách hình thành S-nitrosohomocysteine, do đĩ dẫn đến rối loạn chức năng nội mơ [128]. Sau khi bị tổn thương do oxy hĩa, các tế bào nội mơ tạo ra nhiều cytokine khác nhau tham gia vào các phản ứng viêm. Mối liên hệ giữa Hcy và các yếu tố gây viêm dường như là yếu tố phiên mã được kích hoạt, yếu tố nhân-kappa B. Tăng Hcy kích hoạt metalloproteinase và cảm ứng tổng hợp collagen, dẫn đến giảm độ đàn hồi của mạch máu. Hcy đã được chứng minh là thúc đẩy sự gia tăng của các tế bào cơ trơn dẫn đến một số tương tác với tiểu cầu, các yếu tố đơng máu và lipid, và thực sự cĩ thể gĩp phần vào quá trình hấp thu LDL bị oxy hĩa qua trung gian thụ thể của các đại thực bào, dẫn đến hình thành tế bào bọt trong xơ vữa động mạch. Những con đường này kết thúc để khuếch đại quá trình xơ vữa động mạch và tình trạng viêm ở bệnh nhân BTMT [128],[129]. Ở bệnh nhân BTMT GĐC lọc máu chu kỳ, cĩ nhiều yếu tố tham gia vào quá trình
tăng Hcy máu. Các nguyên nhân được kể đến bao gồm: giảm độ thanh thải của thận (đặc biệt là sự thay đổi chức năng của ống thận), sự thay đổi chuyển hĩa Hcy (sự gia tăng của quá trình peroxy hĩa), bất thường di truyền chưa được chẩn đốn (cystathion-β- thiếu hụt synthetase hoặc thiếu MTHFR) và/hoặc thiếu vitamin (B6, B12 hoặc axit folic). Một số nghiên cứu đã chứng minh được khả năng làm giảm mức Hcy 20-40% ở bệnh nhân suy thận sau khi dùng axit folic 1-15 mg/ngày, ngay cả ở những bệnh nhân khơng bị thiếu folats [129]. Khả năng làm giảm Hcy huyết thanh của axit folic là do sự kích thích của q trình tái methyl hĩa Hcy trong methionine. Những quan sát này nêu lên giả thuyết rằng những bệnh nhân lọc máu cĩ biểu hiện kháng lại liệu pháp axit folic, cĩ thể là do rối loạn chuyển hĩa axit folic ở mọi cấp độ: giảm liên hợp trong tế bào ruột bằng cách ức chế hoạt động của các liên hợp (γ gluthamyl carboxypeptidase) mơi trường urê, giảm hấp thu methyltetrahydrofolat ở ruột, ức chế vận chuyển xuyên màng của các độc tố ure. Lọc máu hoặc thẩm tách máu hàng ngày đã được chứng minh là tốt hơn so với thẩm tách máu thơng thường, trong việc giảm tỷ lệ tăng Hcy huyết tương. Ngày nay, việc sử dụng axit folic ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ đã trở thành một thĩi quen thường quy, nhưng kết luận của các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn là khơng quan trọng khi cĩ liên quan đến ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong và bệnh tật tim mạch [130].
- Mối liên quan giữa CAVI và nồng độ Hcy huyết tương: Cĩ tới 55,9% bệnh nhân tăng cả 2 CAVI và nồng độ Hcy huyết tương, trong khi tỷ lệ bệnh nhân chỉ tăng 01 chỉ số chiếm thấp, 10,8% chỉ tăng CAVI với Hcy bình thường và 15,3% bệnh nhân tăng nồng độ Hcy với CAVI bình thường (Bảng
3.12). CAVI cĩ liên quan với nồng độ Hcy, bệnh nhân cĩ tăng CAVI cĩ tỷ lệ
tăng nồng độ Hcy cao hơn 6,078 lần so với nhĩm khơng tăng CAVI, p< 0,001. CAVI cĩ mối tương quan thuận, mức độ vừa với nồng độ Hcy huyết tương,
r=0,455, p<0,001, (Biểu đồ 3.4). Kết quả nghiên cứu của chúng tơi phù hợp với nghiên cứu của Wang H. và cộng sự năm 2013 [97]. Nghiên cứu trước đây cho thấy mối tương quan thuận giữa Hcy và CAVI trong dân số nĩi chung. Tuy nhiên, cĩ rất ít nghiên cứu về mối liên quan giữa Hcy và CAVI ở những bệnh nhân mắc thêm một loại bệnh liên quan đến mạch máu. Trong nghiên cứu của Wang H., cho thấy rằng CAVI cĩ tương quan thuận với Hcy ngay cả sau khi điều chỉnh các thơng số khác, chẳng hạn như tuổi và giới tính. Hcy tăng khơng chỉ ở bệnh nhân THA mà cịn ở các bệnh lý mạch máu khác. Hcy tham gia vào quá trình sinh lý bệnh của các bệnh này. CAVI là một phép đo độ xơ cứng động mạch mới độc lập với áp lực và phản xạ mạch máu giữa van tim và mắt cá chân. Nĩ là một chỉ số để đánh giá độ cứng của động mạch; CAVI càng lớn, thành động mạch càng cứng. Để tính CAVI, người ta đo thời gian truyền xung từ van động mạch chủ đến mắt cá chân và khoảng cách mạch máu giữa van tim và động mạch mắt cá chân. Cả tăng CAVI và Hcy huyết tương đều liên quan mật thiết với cứng động mạch, nĩ khơng chỉ được minh chứng trong nghiên cứu của chúng tơi mà cịn được thể hiện ở nghiên cứu của Lee J.A. và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú [131].
4.3. LIÊN QUAN CHỈ SỐ TIM-CỔ CHÂN, NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINHUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU HUYẾT TƯƠNG VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
4.3.1. Liên quan chỉ số tim - cổ chân, nồng độ homocystein huyết tươngvới một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
- Liên quan với tuổi và giới: Trong nghiên cứu của mình chúng tơi chỉ tìm thấy mối liên quan giữa CAVI với tuổi cao, khơng tìm thấy mối liên quan với giới, tuy nhiên nồng độ Hcy ở nữ thấp hơn nam cĩ ý nghĩa, p< 0,05, (Bảng 3.17). Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đĩ của Nghiêm Thu Thảo [102] và Diêm Thị Vân [19]. Cĩ sự lão hố động mạch ở người cao tuổi, gây nên độ cứng động mạch tăng theo tuổi, bên cạnh các yếu tố tác động khác như rối loạn lipid máu và THA. Ở người bình thường khơng mắc các bệnh tim mạch và thận, người cao tuổi cĩ sự lão hố của các cơ quan bao gồm tim mạch. Các bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi là xơ vữa động mạch, khiến cấu trúc mạch máu bị biến đổi, lịng mạch hẹp lại và thành mạch dày lên. Những thay đổi này dẫn đến các bệnh lý như: THA, thiếu máu cơ tim; thiếu máu não, nặng hơn là gây ra nhồi máu cơ tim; đột quỵ não. Khi hệ thống tim mạch bắt đầu lão hĩa, các mạch máu sẽ giảm dần tính đàn hồi, gây xơ vữa động mạch, khiến lịng mạch máu hẹp lại, tim phải hoạt động nhiều hơn để cĩ thể cung cấp đủ máu để nuơi các tế bào, các bộ phận trong cơ thể, đặc biệt là não. Xơ vữa động mạch khiến dịng chảy của máu tăng lên, áp lực chảy tăng lên. Khi tim phải tăng cường hoạt động, đặc biệt là tăng sức và số lần co bĩp sẽ dẫn đến hậu quả cuối cùng là suy tim. Các mạch máu bị xơ cứng và giảm dần sự đàn hồi khiến tim phải tăng hoạt động hơn cả về sức co bĩp lẫn tần số tim, tình trạng này nếu diễn ra trong thời gian dài sẽ làm thành tim bị dày lên, trong khi các mạch máu (cĩ cả động mạch vành tim) bị xơ vữa lại hẹp, sẽ dẫn đến thiếu máu cơ tim. Quá trình vữa xơ và cứng mạch xảy ra ở tất cả các mạch máu khơng chỉ riêng mạch não và mạch vành.
- Liên quan với thời gian TNT: CAVI và nồng độ Hcy huyết tương đều liên quan đến thời gian TNT. Chúng tơi đã so sánh CAVI, nồng độ Hcy theo các mức thời gian TNT khác nhau, kết quả cho thấy, CAVI và nồng độ Hcy trung bình tăng dần theo thời gian TNT kéo dài, đặc biệt từ 6 năm (72 tháng) trở lên, p< 0,01. Cả CAVI và nồng độ Hcy huyết tương đều tương quan thuận, mức độ khơng chặt chẽ với thời gian TNT, p< 0,01 (Bảng 3.19 và 3.20). Canxi hố mạch máu là biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân BTMT GĐC TNT chu kỳ. Hashim Al-Saedi A.J. và cộng sự [132] đã tìm thấy mối liên quan giữa
canxi hố mạch máu với thời gian TNT chu kỳ. Thời gian TNT càng dài thì tỷ lệ và mức độ canxi hố mạch máu càng cao. Một số yếu tố ở bệnh nhân TNT dài ngày liên quan mật thiết đến quá trình canxi hố mạch máu [133]. Ở bệnh nhân TNT chu kỳ cĩ nhiều các yếu tố nguy cơ truyền thống liên quan bao gồm: THA, rối loạn lipid máu, tuổi cao. THA cĩ liên quan đến việc tái tạo mạch máu và xơ cứng động mạch. Trong các nghiên cứu lâm sàng, THA khơng phải là một yếu tố nguy cơ thường được trích dẫn của vơi hĩa, cĩ lẽ vì phần lớn các đối tượng bị vơi hĩa cĩ THA như một biểu hiện lâm sàng của xơ cứng động mạch. Hệ thống renin-angiotensin được biết là một yếu tố gây bệnh chính trong q trình chết rụng, tăng trưởng và biệt hĩa của tế bào cơ trơn mạch máu, và do đĩ nĩ cĩ thể đĩng một vai trị trong quá trình vơi hĩa. Viêm là một yếu tố nguy cơ phi truyền thống được biết đến đối với bệnh xơ vữa động mạch và bệnh mạch máu ở người bình thường và BTMT cĩ và chưa cĩ lọc máu. Bệnh nhân TNT chu kỳ dài ngày tình trạng viêm càng tăng do liên quan đến quá trình thực hiện kỹ thuật, các rối loạn liên quan đến viêm- suy dinh dưỡng- xơ vữa mạch máu. Chuyển hĩa khống chất bất thường đã được cơng nhận là một yếu tố nguy cơ khơng truyền thống trong sự phát triển của vơi hĩa mạch máu ở bệnh nhân BTMT và cĩ liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở cả bệnh nhân trước lọc máu và lọc máu. Tăng phosphat máu cĩ liên
quan đến tỷ lệ phổ biến và tiến triển của vơi hĩa mạch máu ở bệnh nhân lọc máu. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng việc sử dụng chất kết dính khơng chứa canxi so với chất kết dính phosphat dựa trên canxi làm giảm quá trình vơi hĩa mạch máu và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu [46],[48],[49]. Gần đây yếu tố FGF23 được biểu hiện chủ yếu trong các tế bào xương và tham gia vào cân bằng nội mơi chất khống bằng cách gây tăng phospho niệu, ức chế tổng hợp calcitriol và ức chế bài tiết PTH. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng FGF23 cĩ liên quan đến vơi hĩa mạch vành và động mạch chủ ở bệnh nhân BTMT và TNT. Mặc dù cơ chế mà FGF23 ảnh hưởng đến quá trình vơi hĩa mạch máu hiện chưa rõ ràng, nhưng những dữ liệu này cho thấy rằng một cơ chế khác mà phosphate ảnh hưởng đến quá trình canxi hĩa mạch máu cĩ thể là do sự gia tăng mức FGF23 qua trung gian phospho. Tại Việt Nam, Nguyễn Hữu Vũ Quang và cộng sự [134] cũng đã nhận thấy nồng độ FGF23 ở bệnh nhân BTMT tăng cao so với người bình thường, đặc biệt bệnh nhân lọc máu chu kỳ và cĩ liên quan đến thời gian lọc máu dài, p< 0,001. Với Hcy, TNT dài ngày làm giảm tỷ lệ bệnh nhân cịn chức năng thận tồn dư, việc thải Hcy sẽ khơng cịn, gây tăng Hcy trong máu.
- Liên quan với mất nước tiểu tồn dư: CAVI và nồng độ Hcy huyết tương liên quan đến cịn hay mất nước tiểu tồn dư. Nhĩm bệnh nhân mất nước tiểu tồn dư cĩ tỷ lệ tăng CAVI gấp 3,467 lần, nồng độ Hcy tăng gấp 2,925 lần