- Sự tiến triển của mảng xơ vữa:
1.1.3.2. Vai trị của homocysteine trong xơ vữa động mạch
Hcy gồm 20 axit amin chứa gốc sulfur được hình thành trong quá trình chuyển đổi methionine thành cysteine (Hình 1.2). Methionine là
một trong các axit amin cơ bản mà cơ thể thu nhận được từ khẩu phần ăn hàng ngày. Ở tế bào của người khỏe mạnh, Hcy nhanh chĩng được chuyển đổi thành các sản phẩm khác. Hcy cĩ trong huyết tương dưới 4 dạng: khoảng 1% dưới dạng thiol tự do, 70-80% dạng disulphide gắn protein huyết tương (chủ yếu gắn với albumin) và 20-30% tự kết hợp với nhau thành các Hcy dimer hoặc với các thiol khác. Hcy là một chất then chốt của chu trình methyl hĩa. Nĩ được methyl hĩa để thành methionine, chất này S-adenosyl hĩa để tạo thành S-adenosylmethionine. S- adenosylmethionine là chất cho nhĩm methyl chủ yếu của tất cả các phản ứng methyl hĩa trong các tế bào. Nhĩm methyl gắn vào S bậc 3 của S- adenosylmethionine cĩ thể được vận chuyển để methyl hĩa các cơ chất khác. Sự tách methyl này dẫn đến tạo thành S-adenosylhomocysteine. Sự thủy phân S-adenosylhomocysteine sẽ tạo thành Hcy và adenosine. Hcy cĩ thể chuyển hĩa theo 2 con đường:
+ Khi thiếu methionine, Hcy sẽ được methyl hĩa trở lại để tạo thành methionine nhờ sự xúc tác của enzyme N5, N10-methylenetetrahydrofolate reductase.
+ Khi đủ methionine, Hcy sẽ thối hĩa thành cysteine nhờ sự xúc tác của các enzyme cystathionine-β-synthase cĩ coenzyme là vitamin B6 và cystathionine-γ-lyase.
Hình 1.2. Cấu trúc của Homocysteine
*Nguồn: Theo Esse R. và cộng sự. (2019) [67]
- Thối biến và thải trừ: Cĩ 2 con đường thối biến Hcy: qua thận và
qua thối hố dưới sự xúc tác của axit folic, vitamin B6 và vitamin B12. Ở người khoẻ mạnh sẽ biến đổi thành chất khơng gây độc hại cho cơ thể.
- Xác định nồng độ homocysteine: Nồng độ Hcy trong huyết tương cĩ
thể được đo bằng một số cách. Một trong những thử nghiệm mới nhất là thử nghiệm điện hĩa thu nhỏ mới liên quan đến cytochrome C được cố định trên hạt nano vàng với điện cực carbon in màn hình đã sửa đổi được sử dụng như
một phần tử cảm biến sinh học. Một phương pháp khác liên quan đến xét nghiệm Hcy huyết thanh bằng phương pháp enzyme. Một số xét nghiệm enzyme so màu đơn giản đối với Hcy cũng cho phép thực hiện phân tích trên các máy phân tích hĩa học lâm sàng thơng thường. Các xét nghiệm này dựa trên xét nghiệm chu trình enzyme hoặc dựa trên sự giải phĩng hydro-sulfua của enzyme, phản ứng tạo thành sắc tố. Khối phổ song song và phương pháp sắc ký lỏng cao áp cũng là những phương pháp được sử dụng phân tích mức Hcy. Bên cạnh đĩ, amino máy phân tích axit, xét nghiệm miễn dịch, điện di mao quản, kỹ thuật huỳnh quang và sắc ký cũng là phương pháp áp dụng được. So sánh giữa các phương pháp này cho thấy cĩ sự chênh lệch giữa chúng và do đĩ sự lựa chọn giữa chúng dựa trên các mục đích thực tế như chi phí, lao động và tính sẵn cĩ. Ở các phịng thí nghiệm lâm sàng thích sử dụng máy phân tích hĩa học thơng thường hơn là phương pháp xét nghiệm miễn dịch hoặc sắc ký lỏng cao áp.
- Vai trị của homocysteine trong xơ vữa động mạch:
Một số nghiên cứu cho thấy rằng Hcy tăng cao thúc đẩy rối loạn chức năng nội mơ và xơ vữa động mạch [67]. Mối liên quan giữa Hcy và nguy cơ bệnh tim mạch cĩ thể bắt nguồn, ít nhất là một phần, trong quá trình chuyển methyl tế bào bị lỗi đi kèm với sự tích tụ nội bào của Hcy. Nội mạc là cơ quan điều hịa chính của cân bằng nội mơi thành mạch, thực hiện nhiều chức năng khác nhau, bao gồm điều hịa trương lực mạch, tính thấm, đơng máu và tiêu sợi huyết, viêm và tăng trưởng tế bào [68]. Suy giảm các chức năng này tạo ra một loạt các sự kiện bắt đầu bằng việc nội mơ khơng cĩ khả năng điều chỉnh giãn mạch và hoặc cân bằng oxy hĩa khử tế bào, được gọi là rối loạn chức năng nội mơ, sau đĩ cĩ thể gây ra phản ứng viêm thường được gọi là nội mơ kích hoạt [67]. Sự hoạt hĩa của các tế bào nội mơ dẫn đến sự điều hịa của các phân tử kết dính và chemokine, làm trung gian cho việc tuyển dụng các bạch cầu đơn nhân tuần hồn [69]. Khi xâm nhập vào cơ quan, bạch cầu đơn nhân
được kích hoạt thành đại thực bào cĩ chức năng nội hĩa lipoprotein đã biến đổi (tế bào bọt) [67]. Ngồi ra, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng được giải phĩng bởi nội mơ hoạt động trong mơ lân cận, dẫn đến sự tái cấu trúc của tổn thương xơ vữa động mạch và hình thành mảng xơ vữa cĩ thể tiến triển đến sự hình thành nắp xơ, phủ lên trên một lipid- lõi giàu chất hoại tử bao gồm các lipoprotein bị oxy hĩa, cholesterol và các mảnh vụn tế bào [70]. Trong giai đoạn sau, trạng thái viêm nội mơ và quá trình apoptosis cĩ thể gĩp phần vào sự bất ổn định và vỡ cấu trúc của mảng bám, với việc giải phĩng rõ rệt các thành phần huyết khối cao trong lõi hoại tử, và cĩ thể dẫn đến tắc mạch máu xơ vữa, trong đĩ cĩ vai trị tăng Hcy [71],[72],[73]. Bằng chứng cho thấy Hcy phát huy tác dụng phụ của nĩ bằng cách làm rối loạn chức năng nội mơ, bên cạnh đĩ aquaporins cũng tham gia vào quá trình này [74],[75],[76]. Cụ thể hơn, Hcy cĩ thể làm suy giảm khả năng điều chỉnh trương lực mạch máu của nội mạc. Tế bào nội mơ duy trì trương lực mạch máu bằng cách giải phĩng các chất trung gian như nitric oxide (NO), prostacyclin, endothelin-1, và thromboxan [77],[78]. Ngồi ra, Hcy cĩ tương quan thuận với endothelin- 1, một chất co mạch mạnh, ở những đối tượng bị rối loạn chuyển hĩa glucose (Hình 1.3).
Hình 1.3. Liên quan tăng homocysteine và xơ vữa động mạch
*Nguồn: Theo Bhargava S. (2018) [78]
Tăng cường sinh tổng hợp thromboxan cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân cĩ Hcy huyết tương cao [79]. Bên cạnh vai trị là một chất co mạch, thromboxan cịn gây ra sự sản xuất tiểu cầu. Tiểu cầu cũng cĩ thể đĩng một vai trị trong rối loạn chức năng nội mơ (thơng qua giải phĩng chemokine) và gĩp phần làm vỡ các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương (thơng qua kích hoạt tạo mạch và hình thành huyết khối) [80]. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp về bệnh thiếu máu cơ tim ở người báo cáo rằng mười bảy nghiên cứu (trong số hai mươi hai) cho thấy tác dụng cĩ ý nghĩa thống kê của Hcy trong việc tăng chức năng tiểu cầu tạo huyết khối (tăng hoạt hĩa tiểu cầu), sản xuất thromboxan và kết tập tiểu cầu [81]. Như vậy, bên cạnh mối liên quan giữa xơ vữa động mạch với các yếu tố truyền thống cịn cĩ mối liên quan với Hcy. Các yếu tố này thường liên quan làm trầm trọng tình trạng xơ vữa động mạch ở người.
- Biến đổi nồng độ Homocysteine ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ
Nồng độ Hcy tăng lên ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận liên quan đến việc giảm bài tiết. Đa số bệnh nhân BTMT cĩ nồng độ Hcy tăng cao gấp 3 đến 4 lần so với bình thường. Tăng Hcy máu được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong sự phát triển của bệnh xơ vữa động mạch [59],[67]. Ở nhĩm bệnh nhân lọc máu chu kỳ, nồng độ Hcy ở những bệnh nhân lọc màng bụng cao hơn nhĩm bệnh nhân TNT chu kỳ, khơng phụ thuộc vào tuổi, khả năng thẩm tách đầy đủ, nồng độ B6 trong huyết thanh, và tỷ lệ dị hĩa protein. Nồng độ Hcy tăng cao ở bệnh nhân lọc màng bụng cĩ thể ủng hộ quan điểm rằng bệnh nhân lọc màng bụng cĩ nguy cơ xơ vữa động mạch cao hơn nhĩm bệnh nhân TNT chu kỳ. Lọc màng bụng khơng thể loại bỏ Hcy khỏi cơ thể cũng cĩ thể gĩp phần làm tăng mức Hcy. Tuy nhiên, xem xét ảnh hưởng của các phương thức TNT và lọc màng bụng đối với nồng độ Hcy huyết thanh nĩi chung là tương tự nhau, nồng độ Hcy huyết tương cao hơn ở bệnh nhân lọc màng bụng cĩ thể liên quan đến sự gia tăng sự hiện diện của xơ vữa động mạch.
1.2. CHỈ SỐ TIM-CỔ CHÂN ĐÁNH GIÁ ĐỘ CỨNG ĐỘNG MẠCH Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ