4.3.1. Lý do bệnh nhân được chỉ định insulin
Một bệnh nhân cĩ thể cĩ nhiều lý do để được chỉ định dùng insulin, trong nghiên cứu của chúng tơi lý do thường gặp nhất là glucose máu khơng kiểm sốt được sau một thời gian dùng thuốc uống, gặp trong 62,6 % bệnh nhân. Ngay tại thời điểm chẩn đốn, chức năng tế bào β chỉ cịn khoảng 50% .Theo diễn tiến tự nhiên của bệnh, chức năng tế bào B giảm dần, trung bình khoảng 4% mỗi năm cuối cùng, nhiều bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phải cần đến insulin. Thời gian trì hỗn sử dụng insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Theo Hiệp hội các nhà Nội Tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE) và ADA/EASD 2015 chỉ định insulin cho các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thất bại với kiểm sốt glucose máu bằng thuốc uống, HbA1c ≥ 9% mặc dù đang dùng 2 loại thuốc viên hoặc khơng đạt mục tiêu sau một năm điều trị .
Ở nghiên cứu chúng tơi ghi nhận cĩ 44,3 % bệnh nhân đang mắc bệnh cấp tính (chủ yếu là bệnh lý nhiểm trùng, TBMMN,…). Các stress cấp thường làm glucose máu tăng cao (do tăng các hormon điều hịa glucose máu ,bệnh nhân giảm vận động) và trở nên khĩ kiểm sốt , tăng nguy cơ biến chứng toan ceton ( nhất là ở các bệnh nhân cĩ bệnh nhiểm trùng). Ngược lại, glucose máu cao làm bệnh nhiểm trùng, vết thương chậm lành. Với những bệnh nhân này, nếu glucose máu khơng quá cao, khơng cĩ chống chỉ định với các thuơc uống thì vẫn cĩ thể tiếp tục thuốc hạ glucose máu uống .Tuy nhiên, insulin thường được cân nhắc là liệu pháp điều trị tạm thời để kiểm sốt glucose máu ổn đinh, tạo điều kiện thuận lợi để điều trị bệnh nhiểm trùng kèm theo, hạn chế biến chứng nhiểm toan ceton. Sau khi ổn đinh, dựa
vào HbA1c để quyết định trở lại điều trị thuốc uống hay cần insulin để tiếp tục điều trị.
ADA khuyến cáo cĩ thể sử dụng insulin như là sự lựa chọn thứ 2 sau khi đơn trị thất bại, đối với những bệnh nhân mới chẩn đốn cĩ triệu chứng rầm rộ và hoặc glucose hay HbA1c tăng cao, cĩ thể dùng ngay insulin . Khuyến cáo của hội ĐTĐ Canada, cĩ thể chỉ định HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới chẩn dốn khi HbA1c ≥ 9 % hoặc triệu chứng rầm rộ . Trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ đến đến 17,4 % bệnh nhân cần dùng glucose máu ngay lúc mới chẩn đốn do mức HbA1C và glucose máu qúa cao.
Cĩ 26,9 % bệnh nhân cĩ suy thận trong nghiên cứu của chúng tơi. Bệnh thận ĐTĐ là một trong những biến chứng quan trọng của ĐTĐ, ở giai đoạn muộn của bệnh, tùy vào mức lọc cầu thận, một số thuốc viên cần phải giảm liều hoặc chống chỉ đinh, thì insulin là lựa chọn thích hợp , nhất là khi bệnh nhân cĩ kèm kiểm sốt glucose máu kém.
Một số lý do khác ít gặp hơn như tăng men gan (6,1%), tăng thẩm thấu do tăng glucose máu ( 4,3 %), chuẩn bị phẩu thuật ( 3,5%).
4.3.2. Các phác đồ insulin và mức độ kiểm sốt glucose máu
Trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ tất cả 6 phác đồ insulin được sử dụng, trong đĩ insulin đơn trị chiếm 77,4%, 22,6% sử dụng phối hợp giữa insulin và thuốc uống, dựa vào bảng 3.7, cĩ thể thấy khơng cĩ sự khác biệt về mức độ kiểm sốt glucose máu giữa 2 phác đồ.
Trong 6 cách dùng insulin thì 2 mũi trộn sẵn chiếm tỷ lệ cao nhất với 57,4 %. Các nghiên cứu của Nguyễn Trung Anh và L Ji cũng cho kết quả tương tự với cách dùng nhiều nhất là 2 mũi trộn sẵn với tỷ lệ lần lượt là 48,9% và 53,4% . Phác đồ insulin 2 mũi trộn sẵn là phác đồ được sư dụng nhiều trong kiểm sốt glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do tính thuận tiện cuả nĩ.
Với tiến triển tự nhiên bệnh do sự giảm chức năng tế bào B, nhiều bệnh nhân ĐTĐ TÝP 2 cuối cùng đều cần dùng đến insulin , phác đồ đầu tiên được chọn lựa thường là insulin nền. Tuy vậy với nhiều bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển, hoặc kiểm sốt glucose máu kém thì insulin nền thường thất bại và khi đĩ cần đến phác
đồ insulin nhiều mũi. Theo nghiên cứu Treat to Target , cĩ khoảng 40% bệnh nhân thất bại với insulin nền dù đã dùng đến liều tối đa .
Cĩ nhiều nghiên cứu chỉ ra cĩ sự giảm đáng kể HbA1c ở phác đồ Basal – bolus so với phác đồ 2 mũi trộn sẵn như nghiên cứu Rosenstock và cộng sự (HbA1c giảm 2.09% ở nhĩm dùng phác đồ insulin nền - phĩng so với 1.87% ở nhĩm dùng 2 mũi trộn sẵn) , nghiên cứu Fritsche và cộng sự (HbA1c giảm 1.31% ở nhĩm nền - phĩng so với 0.80% ở nhĩm dùng 2 mũi trộn sẵn) , nghiên cứu ATLANTUS ( HbA1c giảm 1% so với mức nền khi chuyển từ insulin trộn sẵn sang insulin nền cĩ hoặc khơng kèm với insulin trước ăn) , với tỉ lệ hạ glucose máu gần như tương đương. Nghiên cứu của Giugliano và cộng sự, kết luận phác đồ 2 mũi trộn sẵn và 3 mũi trước ăn cĩ tỷ lệ bệnh nhân đạt kiểm sốt glucose máu cao hơn so với insulin nền, và hiệu quả kiểm sốt glucose máu tốt nhất nhĩm sử dụng phác đồ nền - phĩng .Tuy vậy cũng cĩ nghiên cứu như của Sang ma jn và cộng sự, cho thấy hiệu quả và an tồn của 2 phác đồ 2 mũi trộn sẵn và nền - phĩng là tương tự nhau . Nghiên cứu của Holman và cộng sự cho thấy HbA1c trung bình tương tự nhau ở các nhĩm điều trị 2 mũi (7,1%), nền - phĩng (6,8%) và insulin nền (6,8%) (p=0,28) .
Trong nghiên cứu của chúng thơi, khi đánh giá hiệu quả kiểm sốt glucose máu của 6 cách dùng, nhận thấy khơng cĩ sự khác biệt giữa các phác đồ 3 nhanh 1 nền, 2 nhanh 1 nền và 2 mũi trộn sẵn với tỷ lệ glucose đạt mức kiểm sốt lần lượt là 45%, 50%, 56,1%. Tuy chỉ cĩ 8 bệnh nhân được dùng 1 mũi insulin nền (cĩ hoặc khơng cĩ phối hợp thuốc uống), nhưng tất cả bệnh nhân nhĩm này đều đạt được glucose trước lúc ra viện ở mức kiểm sốt tốt. Điều này chưa thể khẳng định rằng insulin nền cĩ hiệu quả kiểm sốt lucose máu tốt hơn các phác đồ khác, do 1 mũi insulin nền thường được chỉ định ở bệnh nhân glucose máu và A1c khơng quá cao, nên hiệu quả đạt được cao hơn, trong khi liệu pháp insulin tăng cường thường được chỉ định cho những bệnh nhân cĩ glucose máu kiểm sốt kém, cần thời gian để chình liều phù hợp, thời gian nằm viện dài ngày nên bênh nhân thường mong muốn ra viện sớm và chỉnh liều khi điều trị ngoại trú.
Ở điểm này nghiên cứu của chúng tơi cĩ phần hạn chế do chỉ đánh giá hiệu quả kiểm sốt glucose máu ngắn hạn dựa trên kết quả glucose máu trước lúc ra viện (giá trị này bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bệnh cấp tính, mong muốn của bệnh nhân được ra viện sớm), và giá trị này khơng phản ảnh hết hiệu quả của phác đồ. Để dánh giá đúng mức độ kiểm sốt cần dựa vào HbA1c sau 2-3 tháng điều trị.
Cũng dựa trên kết quả này, chúng tơi nhận thấy tỷ lệ những bệnh nhân đạt được glucose máu khi ra viện cịn thấp (53,9%), dù đây là nhĩm được điều trị với insulin. Cần thiết lựa chọn phác đồ insulin phù hợp với từng bệnh nhân, tích cực điều chỉnh liều insulin, đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến điều trị để cĩ thể đạt mức glucose máu kiểm sốt tốt hơn.
4.3.3. Các loại insulin, sử dụng trong điều trị
Dựa trên kết quả biểu đồ 3.2, chất tương tự insulin tác dụng nhanh được dùng trên 6,1% bệnh nhân, insulin người tác dụng ngắn là 12,2 %, sử dụng nghiều nhất là 2 loại insulin trộn sẵn trong đĩ chất tương tự insulin trộn sẵn gặp ở 39,1% bệnh nhân và insulin người trộn sẵn 33,0%. Kết quả này cĩ điểm tương đống với nghiên cứu của Nguyễn Trung Anh, insulin trộn sẵn được sử dụng nhiều nhất với 67,6%. Nghiên cứu của chúng tơi cịn cho thấy loại chất tương tự insulin tác dụng kéo dài đước sử dụng nhiêu hơn so với insulin người tác dụng trung gian ( 22,6% so với 5,2%).
Khi so sánh về mức độ kiểm sốt glucose máu giữa chất tương tự insulin và insulin người, nghiên cứu của S. R. Singh và cộng sự cho thấy hiệu quả tương đương nhau trong khi nghiên cứu A1chieve, Chất tương tự insulin mang lại hiệu quả cao hơn . Nhiều nghiên cứu cho thấy chất tương tự insulin làm giảm đường huyết sau ăn , , giảm tác dụng phụ hạ glucose máu và tăng cân hiệu quả hơn so với insulin người , , . ADA cũng khuyến cáo nên sử dụng chất tương tự insulin để giảm tác dụng phụ hạ glucose máu .
Theo nghiên cứu của chúng tơi, nhìn chung tỉ lệ chất tương tự insulin được dùng cao hơn so với insulin người, nhưng vẫn cịn một tỷ lệ khá cao bệnh nhân sử dụng insulin người. Khác biệt này một phần do đa số bệnh nhân trong nghiên cứu
điều trị theo thuốc sẵn cĩ trong khoa, nguồn cung cấp chủ yếu phụ thuốc vào sự cấp phát của bảo hiểm y tế.
4.3.4. Các thuốc dùng phối hợp
Các thuốc hạ glucose máu đường uống được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tơi gồm 2 loại là Metformin và Gliclazide. Cĩ 3 phác đồ phối hợp thuốc viên là Insulin + Metformin , Insulin + Gliclazid , Insulin + Metformin + gliclazid .Trong đĩ Insulin +Metformin là phác đồ phối hợp thuốc được dùng nhiều nhất ( chiếm 80,8 % trong số những phác đồ cĩ phối hợp thuốc). Nghiên cứu của Lê Văn Chi cĩ tất cả 11 phác đồ phối hợp thuốc uống với 4 loại thuốc được sử dụng là sulfonylurease, metformin, TZD và ức chế α-glucosidase . Như vậy nghiên cứu của chúng tơi cĩ số loại thuốc và số phác đồ ít đa dạng hơn, do đối tượng của chúng tơi là bệnh nhân ĐTĐ týp 2 với insulin trị liệu là chính.
4.3.5. Liều insulin 24 giờ
Theo sinh lý, sự tiết insulin của người bình thường là 0,7 - 0,8 UI/kg/24h, trong đĩ, lượng insulin nền khoảng 0,3 - 0,5 UI/kg/24h và insulin được tiết ra theo ăn uống vào khoảng 0,3 UI/kg/24h. Như vậy, một người Việt Nam bình thường cĩ trọng lượng khoảng 50kg thì nhu cầu insulin vào khoảng 35 - 40 UI/ngày. Theo nghiên cứu của chúng tơi, liều insulin được dùng nhiều nhất là 20-40 UI/24 giờ chiếm 52,2 %. Liều insulin trung bình là 30,95 ± 16,85 UI/24 giờ.
Theo nghiên cứu của Võ Văn Hiêm, liều insulin trung là 25,59 UI/ngày và cĩ 66,67% sơ bệnh nhân trong nhĩm cĩ dùng insulin dung liều 10-40 UI/ngày . Theo Lê Văn Chi, 79,68% số bệnh nhân dung liều 0,2 - 1,5 UI/kg/24h , liều insulin trung bình là 24,98 ± 3,27 UI/ngày nếu dùng đơn thuần và 12,51 ± 2,38 UI/ngày nếu dùng phối hợp . Như vậy nghiên cứu của chúng tơi cĩ điểm tương đồng với các nghiên cứu trên, đa số bệnh nhân dùng insulin liều trung bình. Nhưng về giá trị insulin trung bình , ở nghiên cứu của chúng tơi cao hơn so với các nghiên cứu trên. Sự khác nhau này do nhiều bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tơi cĩ bệnh cấp tính phối hợp, mặt khác, nhu cầu insulin của mỗi người khác nhau, phụ thuộc vào cân nặng, giá trị HbA1c, đường máu và tình trạng kháng insulin ở mổi bệnh nhân. Khác với
các thuốc hạ glucose máu khác, để kiểm sốt glucose máu, insulin khơng cĩ liều tối đa, miễn là điều chỉnh liều phù hợp để đạt được kiểm sốt glucose máu và hạn chế tác dụng phụ hạ glucose máu. Trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ bệnh nhân phải dùng đến liều 90UI/ 24 giờ.
4.4. CÁC TÁC DỤNG PHỤ CỦA INSULIN
Một trong những rào cản lớn nhất khi cân nhắc chỉ định insulin cả về phái thầy thuốc lẫn bệnh nhân là tác dụng phụ của insulin, mà chủ yếu là hạ glucose máu và tăng cân.
Trong nghiên cứu của chúng tơi, hạ đường máu là tác dụng phụ ghi nhận nhiều nhất (37,4%). Trong nhĩm 35 bệnh nhân đã điều trị insulin tại nhà, cĩ cĩ đến 31 bệnh nhân bị ít nhất 1 lần hạ glucose máu (88,6%), trong đĩ đa số là hạ glucose máu mức độ nhẹ (87,1%) Nghiên cứu của Nguyễn Trung Anh, trong số những bệnh nhân sử dụng insulin ngoại trú cĩ 64,7% bệnh nhân bị hạ glucose máu, trong đĩ 93,3% mức độ nhẹ . Theo nghiên cứu của Murata và cộng sự trên 344 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 điều trị insulin, cĩ 51,2% bệnh nhân ghi nhận cĩ ít nhất 1 con hạ glucose máu trong vịng 12 tháng, trong đĩ 3,4% bệnh nhân cĩ cơn hạ đường huyêt nặng . Điều này cho thấy tỷ lệ hạ glucose máu vẫn cịn khá cao, sự khác nhau giữa các nghiên cứu trên cĩ thể do sự khác biệt về cỡ mẩu, tỉ lệ chúng tơi cao hơn một phần do chúng tơi ghi nhận hạ glucose máu tính từ thời điểm bệnh nhân bắt đầu dùng insulin cho đên nay.
Cĩ 15 trường hợp sảy ra hạ glucose máu trong quá trình nằm viện, chiếm 13,04% bệnh nhân, trong đĩ cĩ 2 trường hợp nặng. Những bệnh nhân dùng inuslin ở nhà trong thời gian dài, khả năng gặp hạ glucose máu cao hơn so với thời gian ngắn trong lúc nằm viện. Mặt khác, tại bệnh viện, yêu cầu bệnh nhân phải chuẩn bị thức ăn rồi mới tiêm insulin, bệnh nhân thường ít vận động hơn nên khả năng hạ glucose máu ít gặp hơn. Theo nghiên cứu của Suellen, tỷ lệ hạ glucose máu liên quan đến điều trị insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nội trú là 6.7% với insulin đơn trị liệu, 7.2% ở nhĩm insulin kết hợp SU, 4.3% ở nhĩm insulin kết hợp với các thuốc hạ glucose máu khác .
Tăng cân là tác dụng phụ thường gặp khi điều trị insulin tích cực, theo UKPDS, bệnh nhân ĐTĐ týp 2 điều trị insulin tăng trung bình 4 kg trong thời gian nghiên cứu . Trong nghiên cứu chúng tơi, dù điều trị với insulin nhưng đa số bệnh nhân khơng kiểm sốt được glucose máu, nên cân nặng cĩ xu hướng giảm, đa số bệnh nhân chỉ mới dùng insulin khi nhập viện trong thời gian ngắn chưa thấy tăng cân rõ, hoặc do liều insulin chưa đủ, ngồi ra cịn do ảnh hưởng của chế độ ăn uống, nhiều bệnh nhân cho rằng mắc ĐTĐ thì phải ăn uống kiêng khem quá mức, nhiều bệnh nhân khơng chú trọng đến cân nặng của mình nên tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận cĩ tăng cân do điều trị insulin tương đối thấp ( 6,1%).
Một tác dụng phụ khác gặp trong 2,6% bệnh nhân là phì đại mơ mỡ tại chỗ tiêm. Kết qua này khá tương đồng với nghiên cứu của Hauner, cĩ 3,6% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phì đại mơ mỡ tại chỗ khi điều trị với insulin , một số nghiên cứu khác lại cĩ tỷ lệ phì đại mơ mỡ khá cao ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 như nghiên cứu của Ji J và cộng sự (35,26%) , nghiên cứu của Al Ajlouni và cộng sự ( 37.3%) . Sự khác nhau này cĩ thể do khác nhau ở thời gian bệnh nhân điều trị với insulin trong các nghiên cứu, sự khác nhau về chủng tộc, kiến thức của bệnh nhân khi tiêm insulin.
Các tác dụng phụ khác như phù do insulin, teo mơ mỡ, dị ứng…chúng tơi chưa ghi nhận.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 115 bệnh nhân ĐTĐ týp2 điều trị nội trú tại bệnh viện Trung Ương Huế từ tháng 4/2015 đến tháng 2/2016, chúng tơi rút ra một số kết luận sau:
1. Tỷ lệ và các phác đồ insulin được sử dụng tại bệnh viện Trung ương Huê:
- Cĩ 6 phác đồ insulin sử dụng trong điều trị, bao gồm : 1 mũi nền (1,7%), 2 mũi trộn sẵn (57,4%), 2 nhanh + 1 nền (1,7%), 3 nhanh + 1 nền ( 17,4%), 1 nền + thuốc uống (6,1%), 2 mũi trộn sẵn + thuốc uống (15,7%), trong đĩ insulin đơn trị liệu chiếm 77,4%, insulin + thuốc uống chiếm 22,6%.
- Các thuốc dùng phối hợp bao gồm 2 loại: metformin và gliclazid, trong đĩ metformin chiếm 80,8%.
2. Đánh giá hiệu quả kiểm sốt glucose máu và tác dụng phụ của insulin
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt glucose máu kiểm sốt khi ra viện là 53,9%, khơng cĩ sự khác biệt khi so sánh mức độ kiểm sốt glucose máu giữa insulin đơn trị so với insulin kết hợp thuốc uống.
- Trong 6 phác đồ cụ thể, mức độ kiểm sốt glucose máu theo từng phác đồ rất thay đổi, sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê ( p < 0,05). Phác đồ 1 mũi nền và một