CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.6. Hoạt tính gây độc tế bào
1.6.1. Khái quát về bệnh ung thư
Ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới, trước đó là các bệnh tim mạch và truyền nhiễm. Nó là một thuật ngữ chung cho một nhóm hơn 100 bệnh có thể ảnh hưởng đến bất kỳ bộ phận nào của cơ thể [44].
Ung thư gan đang trở thành loại ung thư phổ biến trên thế giới và ở Việt Nam. Theo báo cáo của GLOBO-CAN, năm 2018 Việt Nam có 25.335 ca mắc mới ung thư gan, đứng đầu trong toàn phần số ca mắc mới và tử vong do ung thư. Trong đó, ung thư biểu mơ tế bào gan chiếm 75-85% trường hợp. Có rất nhiều nguyên nhân gây ra bệnh gan như ô nhiễm môi trường, lạm dụng thuốc, điều kiện vệ sinh kém… Một số bệnh gan thường gặp là viêm gan siêu vi, bệnh gan do rượu, bệnh gan nhiễm mỡ không cồn, bệnh gan tự miễn, bệnh gan chuyển hóa, thuốc gây tổn thương gan và sỏi mật. Trong đó, ngun nhân của bệnh gan cấp tính là sử dụng lâu dài các loại thuốc như paracetamol, zidovudine, lamivudine, tetrachloromethane, thioacetamide. Hầu hết các thuốc gây tổn thương tế bào gan chủ yếu qua cơ chế peroxide hóa lipid và stress oxy hóa [45].
Tỷ lệ mắc ung thư vú ngày càng gia tăng là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn. Đây là bệnh ác tính phổ biến nhất xảy ra ở phụ nữ khoảng 26% so với các loại ung thư khác. Ở Ai Cập, tỷ lệ mắc bệnh ở nữ 38,8%. Ung thư vú giai đoạn đầu, có thể phẫu thuật để chữa
khỏi bệnh, các tác nhân hóa trị liệu được bổ trợ sau đó. Ung thư vú di căn và các trường hợp tái phát được tiếp cận một cách hệ thống để nhắm vào các khu vực bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này. Liệu pháp nội tiết và hóa trị là những phương pháp điều trong trường hợp này. Liệu pháp nội tiết dành cho bệnh nhân mắc bệnh dương tính với estrogen và/hoặc progesterone mà khơng có di căn đe dọa tính mạng. Những bệnh nhân đề kháng với điều trị nội tiết thì can thiệp bằng liệu pháp hóa trị gây độc tế bào [46].
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính là bệnh ung thư máu do BCR-ABL1 trong tế bào có khả năng nội tại hoặc mắc phải, gây ra bệnh bạch cầu. BCR-ABL1 mã hóa một protein P210BCR-ABL1 với hoạt tính sinh tổng hợp tyrosine kinase, sự bất thường này dẫn đến sự nhân rộng của dòng tế bào bệnh bạch cầu. Bệnh bạch cầu dịng tủy mãn tính, sự sống được kiểm soát sao cho các tế bào bệnh bạch cầu trưởng thành bình thường và đáp ứng thích hợp với các chất điều hịa, chẳng hạn như các yếu tố kích thích tế bào bạch cầu hạt và đại thực bào (G-CSF và G/M-CSF). Bệnh bạch cầu dịng tủy cấp tính là khi có sự tăng sinh khơng kiểm sốt, mất biệt hóa và mất đáp ứng với các cơ chế kiểm sốt bình thường của giai đoạn mãn tính. Giai đoạn cấp tính được cho là kết quả của sự mất ổn định di truyền và do sự ảnh hưởng của đột biến, gây ra bởi hoạt động của P210BCR-ABL1. Thuốc ức chế tyrosine kinase ngăn chặn hoạt động sinh hóa của P210BCR-ABL1, do đó có thể chữa khỏi những người bị bệnh bạch cầu dịng tủy mãn tính [47].
1.6.2. Thuốc điều trị ung thư và hoạt tính gây độc tế bào
Các loại thuốc điều trị ung thư sử dụng phổ biến hiện nay như lapatinib, epirubicin, doxorubicin, vinorelbine, vinblastine, docetaxel, carboplatin, mitomycin, trastuzumab, tamoxifen, epirubicin, interferon alfa… tùy theo cơ chế tác dụng khác nhau mà mỗi loại thuốc dùng đặc trị cho một bệnh ung thư khác nhau. Trong nghiên cứu này, sử dụng thuốc doxorubicin làm chất đối chứng dương cho thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào.
Doxorubicin cịn gọi là adriamycin, là một chất ức chế DNA topoisomerase II và thuộc họ thuốc chống ung thư anthracycline. Doxorubicin gây chết tế bào hoặc ngăn chặn sự phát triển của tế bào thông qua nhiều cơ chế phân tử bao gồm ức chế topoisomerase II, gắn xen vào DNA và sản xuất các gốc tự do. Do tác dụng chống khối u phổ rộng và giá thành rẻ, nên doxorubicin đã được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại ung thư [46, 48].
Doxorubicin hoặc doxorubicin kết hợp với các loại thuốc khác, đã được sử dụng trong hơn 40 năm để chống lại bệnh ung thư, cho thấy hiệu quả tuyệt vời của nó trong việc tiêu diệt tế bào khối u. Trên thực tế, nó có thể được coi là một trong số 132 loại thuốc hóa trị liệu mạnh nhất đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt [49]. Đặc biệt, doxorubicin rất cần thiết trong điều trị ung thư biểu mô vú và thực quản, khối u ở trẻ em, u xương… (Hình 1.9) [50]
(Chú thích: ATM: ataxia telangiectasia mutated protein, DOX: doxorubicin, MMP: matrix metallo-proteinase, ROS: reactive oxygen species, NOX: NAD(P)H oxidase, NOS: nitric oxide synthase, eNOS: endothelial nitric oxide synthase, RNS: reactive nitrogen species, L-Arg: L-Arginine)
Hình 1.9. Cơ chế phân tử doxorubicin [50]
Cơ chế hoạt động của doxorubicin: Doxorubicin xâm nhập vào tế bào bằng cách khuếch tán. Khi ở trong tế bào chất, nó liên kết với tiểu đơn vị 20S của proteasome nhờ ái lực cao, tạo thành phức hợp DOX-proteasome [49]. Phức hợp này có thể khuếch tán vào
nhân qua các lỗ trên màng nhân. Tương tác doxorubicin trong nhân dẫn đến thay đổi DNA, cuối cùng dẫn đến tổn thương và chết tế bào [50].
Nhưng những tổn thương và gây chết tế bào do tác động của doxorubicin không chỉ xảy ra ở các tế bào ung thư mà còn ở các tế bào khỏe mạnh, đặc biệt là gây tổn thương tế bào cơ tim, điều này phần nào giải thích được một số tác dụng độc hại của doxorubicin. Doxorubicin có khả năng tăng sản xuất các gốc tự do và ROS thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Việc sản xuất quá mức ROS và sự suy giảm chất chống oxy hóa có thể gây ra stress oxy hóa, dẫn đến tổn thương DNA, protein và lipid, dẫn đến tổn thương tế bào và chết. Mặt khác, doxorubicin có thể được chuyển hóa thành một aglycone ưa béo có khả năng khuếch tán qua màng ty thể, aglycone này là điểm khởi đầu cho một chuỗi hoạt động giải phóng các điện tử, và do đó làm giảm ATP và tăng sản xuất ROS làm rối loạn chức năng của chuỗi hô hấp trong ty thể. Trong tế bào cơ tim, ti thể sản xuất ATP chủ yếu là cần thiết cho chức năng co bóp. Tuy nhiên, rối loạn chức năng ty thể sẽ dẫn đến các tế bào cơ tim thiếu ATP, làm tăng tải lượng độc tố protein góp phần gây tổn thương tim. Ngồi ra, doxorubicin ảnh hưởng đến chuyển hóa sắt do thúc đẩy sự giải phóng sắt từ ferritin và aconitase tế bào chất. Việc điều trị bằng doxorubicin còn làm tăng Ca2+ nội bào ở cơ tim tiểu tĩnh mạch. Hơn nữa, sự vận chuyển calcium cũng bị ảnh hưởng do những thay đổi tại các kênh ion của mạng lưới nội chất… Các tác động trên tương quan với việc giảm biểu hiện của các protein sarcomeric, gây tổn thương và suy giảm chức năng tim [46, 48, 49].
1.6.3. Một số hợp chất thiên nhiên có khả năng gây độc tế bào
Hóa trị là một trong những phương pháp điều trị bệnh ung thư phổ biến hiện nay. Tuy nhiên, các loại thuốc hóa trị liệu có độc tính cao và có tác dụng phụ nghiêm trọng như gây độc gen, gây ung thư và gây quái thai ở các tế bào không phải khối u. Những tác dụng phụ này hạn chế việc áp dụng các tác nhân hóa trị liệu mặc dù chúng có hiệu quả cao trong việc tiêu diệt các tế bào ác tính đích. Do đó, việc tìm kiếm các loại thuốc thay thế hoặc bổ sung có hiệu quả trên tế bào ung thư mà chỉ gây độc tính tối thiểu đối với tế bào bình thường là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực hiện nay. Cây thuốc trong y học dân gian đã được sử dụng từ thời xa xưa và công dụng của chúng ngày càng được khảng định trong y học hiện đại. Hơn nữa, một báo cáo của WHO cho biết khoảng 80% dân số thế giới phụ thuộc hoàn toàn hoặc một phần vào các loại thuốc có nguồn gốc thực vật [51]. TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com
Một bước phát triển đáng kể trong lĩnh vực này đó là hơn 60% thuốc chống ung thư hiện có trên thị trường có nguồn gốc tự nhiên. Các hợp chất thu được từ tự nhiên được coi là an toàn hơn và dễ phân hủy sinh học hơn các hợp chất tổng hợp và vấn đề kháng thuốc cũng được giảm bớt. Thuốc thu được từ cây thuốc chiếm 25% tổng số thuốc ở các nước phát triển và khoảng 80% ở các nước đang phát triển [44].
Một số hợp chất từ thực vật có tiềm năng rất hứa hẹn đối với điều trị ung thư, đặc biệt là các terpenoid indole alkaloid, các alkaloid như vindosine, lochnericine, vindolicine, anhydrovinblastine, vincristine, tabersonine, catharanthine, vindoline, yohimbine, vinblastine, ajmalicine [52]; các terpernoid (lactone diterpenic, glycosid triterpenic, glycosid irridoid, triterpene), glycoside cyanogenic, taxane, phenolic (flavanolignan, lignan, flavanoid) và lectin [45]. Thuốc chống ung thư chiết xuất từ thực vật được chia thành bốn nhóm bao gồm thuốc ngăn ngừa hóa học (chất chống oxy hóa), chất ức chế histone deacetylase, chất ức chế methyltransferase, và chất gây rối loạn phân bào [53].