CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.7. Các phương pháp tính tốn mới giúp xác định cấu trúc lập thể
Việc xác định cấu hình tuyệt đối hoặc việc làm sáng tỏ cấu trúc của các hợp chất tự nhiên thường là một vấn đề khó khăn. Điều này có tầm quan trọng cơ bản trong việc khám phá các phân tử có hoạt tính sinh học, vì các đặc tính hóa học và sinh học của các hợp chất có mối liên quan chặt chẽ với cấu trúc 3D của chúng. Một số phương pháp hiện đang được sử dụng để làm sáng tỏ cấu trúc, như phương pháp phân tích tinh thể học tia X, phương pháp chiroptical và phương pháp dị hướng NMR, tuy nhiên, mỗi phương pháp đều có những hạn chế riêng [54, 55].
1.7.1. Phương pháp DP4+
Xác suất DP4+ là một trong những phương pháp phổ biến và được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay, do tính dễ sử dụng và hiệu suất tổng thể đạt yêu cầu và đáng tin cậy. Điều này làm nổi bật sự đóng góp của DP4+ trong việc giải quyết các vấn đề về cấu trúc, ngăn chặn việc chỉ định sai khi dữ liệu thử nghiệm chưa được kết luận, hoặc cung cấp hỗ trợ bổ sung cho việc xác định các cấu trúc mới.
Dựa vào các tính tốn NMR của phương pháp GIAO (Gauge-Including Atomic Orbitals) ở các mức DFT (Density Functional Theory) khác nhau, quy trình xác định cấu trúc của phương pháp DP4+ bao gồm các bước sau:
(1)-Tìm kiếm các cấu trạng tuân theo quy luật ở cấp độ cơ học phân tử;
(2)-Tối ưu hóa cấu hình (trong trường hợp cấu hình tối ưu hóa DFT được u cầu); (3)-Tính tốn NMR (độ dịch chuyển hóa học và/hoặc hằng số ghép cặp J);
(4)-Tính tốn năng lượng (có thể được thực hiện ở các mức giống nhau hoặc khác nhau được sử dụng trong các bước trước đó);
(5)-Tính tốn trung bình Boltzmann của các độ dịch chuyển hóa học và/hoặc hằng số ghép cặp J;
(6)-So sánh mối tương quan của dữ liệu tính tốn với các giá trị thực nghiệm. Trong thập kỷ đầu của thế kỷ XXI, sự thống nhất giữa dữ liệu NMR được tính tốn và thực nghiệm đã được xác định với sự trợ giúp của các bộ thống kê mô tả đơn giản, như
R2, với sai số tuyệt đối có nghĩa (MAE, mean absolute error) hoặc sai số tuyệt đối có nghĩa đã điều chỉnh (CMAE, corrected mean absolute error) [56].
1.7.2. Phương pháp ECD
Khi các hợp chất có các tâm bất đối, phương pháp ECD có thể cung cấp một cách tiếp cận hiệu quả để xác định cấu hình tuyệt đối của chúng, bằng cách so sánh phổ của một hợp chất mới chưa biết cấu hình tuyệt đối với phổ của các hợp chất có cấu hình tương tự đã biết. Tuy nhiên, xác định cấu hình tuyệt đối bằng cách dự đoán dấu hiệu của một hoặc nhiều dải trong phổ ECD bằng cách sử dụng các quy tắc thực nghiệm, bán thực nghiệm hoặc phi thực nghiệm có thể là một lựa chọn. Một lựa chọn khác, đã được sử dụng rộng rãi hơn trong 10 năm qua, là so sánh phổ ECD được tính tốn và thực nghiệm [55, 57].
Tuy nhiên, việc sử dụng nó khá hạn chế cho đến khi sự tiến bộ lớn trong tính tốn ECD của lý thuyết hàm mật độ phụ thuộc thời gian (TDDFT, time-dependent density functional theory) được áp dụng. Nguyên tắc xác định cấu hình tuyệt đối của các hợp chất tự nhiên bằng tính tốn ECD tương đối đơn giản, về cơ bản, phổ ECD tính tốn được so sánh với phổ ECD thực nghiệm. Nếu hai tập dữ liệu rất giống nhau, thì phép gán thu được có độ tin cậy cao [58].
Tính tốn ECD thường bao gồm 2 bước, bước (1) là phân tích cấu trúc của hợp chất để thu được các cấu trạng có thể có, và bước (2) là tính tốn UV/ECD TDDFT của mỗi cấu trạng. Phân tích cấu trúc thường được thực hiện bằng các phương pháp Monte Carlo sử dụng cơ học phân tử (MMFF94…) và/hoặc phương pháp bán thực nghiệm (AM1…) để đánh giá năng lượng tương đối của các cấu trạng. Kết quả của các cấu trạng sau đó được tối ưu hóa hơn nữa bằng cách sử dụng các phương pháp DFT trước khi thực hiện các tính tốn TDDFT của UV/ECD bằng cách sử dụng các chương trình như Gaussian, TURBOMOLE, hoặc NWChem. Để thu được phổ UV/ECD của các đồng phân, phổ UV/ECD của các đồng phân được lấy trung bình Boltzmann. Sau đó, các phổ UV trung bình được dịch chuyển để phù hợp với phổ UV thực nghiệm và các dịch chuyển tương tự cũng được áp dụng cho phổ ECD được tính tốn tương ứng, trước khi so sánh phổ ECD được tính tốn với ECD thực nghiệm của hợp chất được đề cập. Các bước tính tốn được tóm tắt trong (Hình 1.10) [55, 57, 58].
Hình 1.10. Các bước tính tốn ECD bằng phương pháp TDDFT