thân và cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu.
Quá trình tạo và bài xuất n−ớc tiểu của thân đ−ợc thực hiện thông qua 3 cơ chế chính: lọc máu ở cầu thân, tái hấp thu và bài tiết các chất ở ống thân. ở ng−ời tr−ởng thành, mỗi ngày cả 2 thân tạo ra khoảng 180 lít dịch lọc, nh−ng ống thân đã tái hấp thu lại khoảng 178,5 lít và chỉ có 1,5 lít n−ớc tiểu (bằng 1% l−ợng dịch lọc) đ−ợc bài xuất trong 1 ngày. Mỗi ngày ở cả 2 thân có khoảng 22420 mmol natri đ−ợc lọc ra dịch lọc cầu thân, sau đó ống thân tái hấp thu lại 22330 mmol natri, chỉ có khoảng 90 mmol natri đ−ợc đào thải/ngày. Quá trình tái hấp thu natri xảy ra theo suốt dọc chiều dài của ống thân, phần lớn tái hấp thu natri theo cơ chế chủ động. Quá trình tái hấp thu n−ớc chủ yếu theo cơ chế thụ động và phụ thuộc vào tái hấp thu natri. Ng−ời ta thấy, để làm tăng l−ợng n−ớc tiểu lên gấp đôi thì cần phải tăng mức lọc cầu thân lên 100 lần (điều này khó thực hiện) hoặc làm giảm 1% quá trình tái hấp thu của ống thân. Do đó, phần lớn các thuốc lợi tiểu hiện nay là thuốc tác động lên quá trình tái hấp thu natri của ống thân.
Quá trình tái hấp thu bất kỳ một chất nào đó từ dịch lọc trong lòng ống thân đều liên quan đến ba b−ớc vận chuyển: vận chuyển từ lòng ống thân vào tế bào biểu mô ống thân (b−ớc vận chuyển vào), vận chuyển từ trong tế bào ống thân ra dịch kẽ (b−ớc vận chuyển ra), tái hấp thu các chất từ tổ chức kẽ vào huyết t−ơng của l−ới mao mạch bao quanh ống thân (b−ớc thứ ba). B−ớc thứ ba đ−ợc vận chuyển chủ yếu do lực Starling.
Lòng ống thân Tế bào ống thân Dịch kẽ ATP 2K 3Na Na+ ADP- Pi S S S
Hình 1. Quá trình vận chuyển ion của tế bào ống thân (S: là các chất glucoza, amino axít...)
++ +
+ B−ớc vận chuyển vào: ion natri và cả glucoza, phosphat, lactat, citrat đi vào tế bào
ống thân qua màng tế bào nhờ hệ thống các chất vận chuyển. Một chất vận chuyển có thể mang một hay nhiều ion natri. Nồng độ cao của ion natri ở dịch lọc trong lòng ống thân có tác dụng kích thích các chất vận chuyển hoạt động.
+ B−ớc vận chuyển ra: ion natri trong tế bào đ−ợc vận chuyển ra tổ chức kẽ do hoạt động của “bơm Na+, K+-ATPaza”. Cứ 3 ion natri trong tế bào đ−ợc “bơm Na+, K+-ATPaza” vận chuyển qua màng tế bào ra dịch kẽ, thì có 2 ion kali từ trong dịch kẽ đ−ợc vận chuyển vào trong tế bào. “Bơm Na+, K+-ATPaza” có ở màng bào t−ơng của tế bào phía tổ chức kẽ, năng l−ợng dùng cho “bơm Na+, K+-ATPaza” hoạt động do quá trình thuỷ phân ATP cung cấp.
1.1. Qúa trình vận chuyển natri và n−ớc của tế bào ống l−ợn gần ( H. 3 ):
ống l−ợn gần tái hấp thu 60-80% l−ợng natri của dịch lọc, một phần natri đ−ợc tái hấp thu thụ động nh−ng phần lớn đ−ợc tái hấp thu theo cơ chế tích cực.
+ Quá trình tái hấp thu natri ở đây đ−ợc thực hiện qua hai con đ−ờng:
- Con đ−ờng qua tế bào: quá trình vận chuyển natri từ dịch lọc trong lòng ống l−ợn vào trong tế bào đ−ợc thực hiện nhờ chất vận chuyển Na+/H+. Chất vận chuyển này là một loại protein. Tốc độ vận chuyển đ−ợc điều hoà bởi vị trí nhậy cảm với pH của chất vận chuyển; tốc độ vận chuyển tăng khi pH tế bào trở nên axít. Quá trình vận chuyển natri từ tế bào vào dịch kẽ đ−ợc thực hiện do “bơm Na+, K+-ATPaza”.
- Con đ−ờng qua khe gian bào: ở đoạn ống l−ợn gần, natri đi qua con đ−ờng khe gian bào dễ dàng hơn là con đ−ờng vận chuyển qua tế bào do có sự chênh lệch điện thế d−ơng phía lòng ống. Vì vậy, l−ợng natri đ−ợc tái hấp thu cùng với n−ớc theo con đ−ờng này nhiều hơn theo con đ−ờng vận chuyển qua tế bào. Năng l−ợng cung cấp từ ATP chỉ tiêu thụ cho con đ−ờng vận chuyển qua tế bào, quá trình vận chuyển natri theo con đ−ờng qua khe gian bào không tiêu thụ ATP.
+ Ion clođ−ợc tái hấp thu thụ động qua khe gian bào. Con đ−ờng qua khe gian bào ở ống l−ợn gần có tính thấm chọn lọc, clo có tính thấm cao nên di chuyển từ dịch trong lòng ống l−ợn qua khe gian bào vào dịch kẽ do sự chênh lệch nồng độ.
+ Tái hấp thu bicacbonat đ−ợc điều chỉnh bởi nồng độ ion hydro ở dịch lọc trong lòng ống l−ợn. Ion hydro đ−ợc vận chuyển từ trong tế bào vào lòng ống l−ợn do trao đổi Na+/H+, sau đó ion hydrokết hợp với bicacbonat ở trong lòng ống l−ợn để tạo thành H2CO3. Sau đó, H2CO3 đ−ợc phân giải thành H2O và CO2. CO2 dễ dàng đi qua màng bào t−ơng vào nội bào rồi kết hợp với n−ớc để tạo lại H2CO3 nhờ men cacbonic anhydraza có mặt ở màng tế bào phía lòng ống, sau đó H2CO3 phân ly thành H+ và HCO3-. HCO3- đ−ợc vận chuyển từ trong tế bào vào dịch gian bào nhờ hệ thống vận chuyển đặc biệt. Kết quả là bicacbonat đ−ợc tái
hấp thu, làm cho nồng độ bicacbonat của dịch lọc trong lòng ống l−ợn thấp nh−ng trong dịch kẽ lại cao. Con đ−ờng qua khe gian bào ở ống l−ợn gần có tính thấm thấp với bicacbonat, nên bicacbonat không thể thấm ng−ợc trở lại lòng ống l−ợn.
+ Các chất hoà tan nh− D. glucoza, amino axít hoặc phosphat đ−ợc vận chuyển từ lòng ống l−ợn vào trong tế bào nhờ các chất vận chuyển. Màng của diềm bàn chải của tế bào ống l−ợn gần ở phía lòng ống có nhiều chất vận chuyển nh− vậy.
Với cơ chế trên gợi ý rằng, nếu ức chế vận chuyển natri hoặc bicacbonat ở ống l−ợn gần sẽ gây lợi tiểu mạnh. Muốn vậy, cần ức chế chất vận chuyển Na+/H+ hoặc ức chế “bơm Na+,K+-ATPaza” hoặc chất vận chuyển bicacbonat. Trong lâm sàng, ng−ời ta sử dụng thuốc lợi tiểu có thuỷ ngân là nhóm thuốc lợi tiểu ức chế chất vận chuyển Na+/H+ và nhóm thuốc lợi tiểu ức chế men cacbonic anhydraza (acetazolamit) để gây lợi tiểu. Acetazolamit ức chế men cacbonic anhydraza, làm giảm tái hấp thu bicacbonat, nh−ng tác dụng lợi tiểu bị giảm đi bởi tái hấp thu natri ở ống l−ợn xa tăng vì tăng dòng n−ớc tiểu tới đoạn này, do đó khả năng lợi tiểu của acetazolamit là rất yếu. Mặt khác, bicacbonat bị mất qua n−ớc tiểu nhiều có thể dẫn đến toan huyết chuyển hoá và kiềm hoá n−ớc tiểu, do đó các thuốc thuộc nhóm này ít đ−ợc sử dụng trong các bệnh thân.
1.2. Qúa trình vận chuyển natri và n−ớc của tế bào quai Henle:
L−u l−ợng n−ớc tiểu qua quai Henle trung bình 60ml/phút; n−ớc đ−ợc tái hấp thu thụ động ở nhánh xuống do tính −u tr−ơng của dịch kẽ vùng tuỷ thân; natri đ−ợc tái hấp thu chủ động ở nhánh lên của quai Henle nhờ có “bơm Na+,K+-ATPaza” .
+ ở nhánh lên phần dày của quai Henle, natri đ−ợc vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống vào trong tế bào nhờ chất vận chuyển “Na+, 2Cl-, K+ ”. Chất vận chuyển này có ở màng tế bào nhánh lên quai Henle phía lòng ống. Quá trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ nhờ “bơm Na+,K+-ATPaza” ở màng tế bào phía dịch kẽ.
Natri còn đ−ợc vận chuyển từ lòng ống vào dịch kẽ theo con đ−ờng qua khe gian bào do điện thế d−ơng phía lòng ống. Quá trình vận chuyển natri ở đây bao gồm: 3 ion natri vận chuyển qua tế bào nhờ “bơm Na+,K+,ATPaza”, và 3 ion natri khác đ−ợc vận chuyển qua khe gian bào, còn 6 ion clo kết hợp hoàn toàn đ−ợc vận chuyển qua tế bào nhờ chất vận chuyển “Na+, 2Cl-, K+ ” (hình 4).
+ Ion kali đ−ợc vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống thân vào tế bào nhờ chất vận chuyển “Na+, 2Cl-, K+ ”. Sau khi qua màng vào trong tế bào, ion kali hầu nh− hoàn toàn quay trở lại lòng ống qua kênh kali ở màng tế bào phía lòng ống. Quá trình quay trở lại lòng ống của ion kali đ−ợc điều chỉnh bởi pH nội bào, quá trình này tăng khi pH nội bào kiềm, pH nội bào có xu h−ớng tăng kiềm giảm axít.
+ Quá trình quay trở lại lòng ống của ion kali cùng với tái hấp thu clo tạo ra lòng ống mang điện thế d−ơng 6-15 mV. Do lòng ống mang điện thế d−ơng sẽ đẩy dòng ion canxi, magie và cả natri qua khe gian bào vào dịch kẽ. Khe gian bào ở đoạn này có tính thấm n−ớc rất thấp; phức hợp nối hai tế bào là các sợi đan chéo nhau nh− bện thừng chỉ cho các ion nhỏ và ion d−ơng đi qua một cách chọn lọc.
Cơ chế trên gợi ý rằng, nếu ức chế tái hấp thu ion natri ở nhánh lên quai Henle sẽ gây lợi tiểu mạnh. Trong lâm sàng, ng−ời ta th−ờng dùng thuốc lợi tiểu furosemit. Các thuốc thuộc nhóm này có cùng cơ chế là gắn vào vị trí gắn clo của chất vận chuyển “Na+, 2Cl-, K+ ” để ức chế chất vận chuyển này. Do ức chế tái hấp thu natri sẽ làm giảm tính −u tr−ơng của dịch kẽ vùng tuỷ thân, do đó gây tăng thải trừ natri và n−ớc rất mạnh. Vì thuốc lợi tiểu furosemit ức chế chất vận chuyển “Na+, 2Cl-, K+ ” nên làm tăng l−ợng ion natri đi tới ống l−ợn xa, do đó sẽ gây ra tăng bài tiết ion kali ở ống l−ợn xa, vì vậy thuốc lợi tiểu furosemit là thuốc lợi tiểu gây mất ion kali.
1.3. Qúa trình vận chuyển natri và n−ớc của tế bào ống l−ợn xa:
L−u l−ợng n−ớc tiểu ở ống l−ợn xa là 20 ml/phút, quá trình vận chuyển natri từ lòng ống l−ợn xa vào trong tế bào nhờ hệ vận chuyển Na+/Cl- ở màng tế bào phía lòng ống. Quá trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ do “bơm Na+, K+-ATPaza” thực hiện. Trong đoạn ống l−ợn xa, quá trình tái hấp thu natri đ−ợc hormon aldosteron điều chỉnh.
Trong lâm sàng, ng−ời ta dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazit là chất ức chế chất vận chuyển Na+/Cl- ở phần đầu của ống l−ợn xa để gây lợi tiểu. Vì tăng thải natri ở phần đầu của ống l−ợn xa nên thiazit làm tăng nồng độ NaCl tới phần còn lại của ống l−ợn xa, do đó gây tác động lên maculadensa. Tác động này gây ra hiệu quả liên hệ ng−ợc cầu-ống thân, vì vậy làm giảm mức lọc cầu thân. Ngay cả khi đủ n−ớc, mức lọc cầu thân vẫn giảm, do đó ng−ời ta cũng ít sử dụng thiazit ở bệnh nhân bị bệnh thân. ở đoạn cuối của ống l−ợn xa và ở ống góp, tái hấp thu ion natri trao đổi với bài tiết ion kali và ion hydro, vì vậy hypothiazit cũng là thuốc lợi tiểu gây mất kali (hình 5).
1.4. Qúa trình vận chuyển natri và n−ớc của tế bào ống góp:
L−u l−ợng n−ớc tiểu ở ống góp là 5ml/phút, ion natri đ−ợc vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống góp vào trong tế bào qua kênh natri chọn lọc. Quá trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ nhờ “bơm Na+, K+, ATPaza” (hình.6). Theo Burckhardt và Greger, ở
đoạn này tiêu thụ một phân tử ATP chỉ tái hấp thu đ−ợc 1 ion natri, do đó hiệu quả vận chuyển natri ở đây kém hơn các đoạn khác. Quá trình điều hoà tái hấp thu ion natri ở ống góp do hormon aldosteron chi phối, khi có c−ờng aldosteron thì natri đ−ợc tái hấp thu tăng lên. ở đoạn này, tái hấp thu ion natri trao đổi với bài tiết ion kali và ion hydro, nên khi tăng aldosteron sẽ làm tăng tái hấp thu natri và làm tăng mất kali.
Trong lâm sàng, ng−ời ta sử dụng các chất kháng aldosteron để hạn chế tái hấp thu ion natri sẽ làm tăng bài niệu. Hạn chế tái hấp thu natri ở đoạn này sẽ làm giảm bài tiết kali, do đó những thuốc lợi tiểu kháng aldosteron là các thuốc lợi tiểu không gây mất kali. Các thuốc kháng aldosteron có công thức hoá học t−ơng tự aldosteron, nên ức chế cạnh tranh với aldosteron.
Tái hấp thu ion natri ở ống góp còn bị ức chế bởi các thuốc amilorit và triamteren, hai thuốc này ức chế kênh natri ở màng tế bào phía lòng ống góp. Do ức chế kênh natri nên nó gián tiếp làm giảm bài tiết ion kali qua kênh kali, vì vậy chúng là thuốc lợi tiểu không gây mất kali, tác dụng lợi tiểu của các thuốc này ở mức trung bình.