Nghiên cứu này sử dụng hai chỉ số cận lâm sàng chính để đánh giá hiệu quả lâm sàng là đường huyết tĩnh mạch lúc đói (FPG) và chỉ số HbA1c tại thời điểm 1 tháng 3 tháng và 6 tháng sau khi ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương.
3.3.2.1.Kết quả theo dõi đường huyết tĩnh mạch lúc đói của bệnh nhân sau 6 tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương
Nồng độ đường huyết lúc đói của bệnh nhân sau ghép (FPG)
Nồng độ FPG của bệnh nhân không thay đổi trong 6 tháng sau ghép (Hình
3.6.A). Phân nhóm bệnh nhân theo đường truyền TM và ĐM cho thấy ở các
bệnh nhân được truyền tế bào gốc theo đưỡng TM có xu hướng kiểm soát đường huyết tốt hơn ở những bệnh nhân được truyền bằng đường ĐM. Trong khi chỉ số này ở bệnh nhân truyền đường TM giảm từ 8,43 mmol/L (6,39-9,25) xuống còn 7,2 mmol/L (5,97-10,38), thì ở các bệnh nhân nhóm ĐM tăng từ 8,02 (6,62-9,41) lên 8,71 (7,4 -12,55) thứ tự tại thời điểm trước ghép và sau ghép 6 tháng tháng mặc dù xu hướng kiểm soát đường huyết ở nhóm ĐM tốt hơn nhóm TM ở thời điểm sau ghép 1 tháng. Các giá trị theo dõi giữa hai nhóm tại các thời điểm đều không có sự khác biệt với kiểm định Mann-Witney test với p>0,05 và kiểm định Wilcoxon test đánh giá sự khác biệt về nồng độ FPG tại các
thời điểm cho giá trị p>0,05 (Hình 3.6.B).
Hình 3.6. Kết quả theo dõi nồng độ FPG của bệnh nhân sau 6 tháng. A-Nồng độ đường huyết lúc đói chung của các bệnh nhân không thay đổi nhiều sau 6 tháng và giữ ở mức xấp xỉ 8 mmol/L, N=22; B- Nồng độ đường huyết lúc đói nhóm TM
(màu xanh) giảm từ 8,43 (6,39-9,25) mmol/L xuống còn 7,2 (5,97-10,38) mmol/L, n=11; nhóm ĐM (màu đỏ) tăng từ 8,02 (6,62-9,41) mmol/L lên 8,71 (7,4 -12,55) mmol/L, n=11 sau ghép 6 tháng; kiểm định sự khác biệt giữa hai nhóm với Man- wistney test p >0,05, kiểm định Wilcoxon test so sánh trước – sau cũng cho giá trị
p>0,05).
Đánh giá mức giảm đường huyết theo đường truyền
Hình 3.7. Độ giảm FPG tại các thời điểm theo dõi sau ghép tế bào gốc ở hai nhóm tĩnh mạch (n=11) và động mạch (n=11) sau ghép 6 tháng. Không có sự giảm rõ
B A
(-7,14-2,16)mmo/L, 6 tháng: -0,37 (-8,23-3,28)mmol/L). Độ giảm FPG giảm ở nhóm ĐM tại thời điểm 1 tháng: 0,55 (-1,31-1,54)mmo/L, 3 tháng:-1,18 (-4,81-2,1)mmol/L và 6
tháng sau ghép: -0,92(-10,01-2,65)mmol/L. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm với kiểm định Mann – withney test với p>0,05, và kiểm định Wilcoxon đánh giá trước-sau
p>0,05
FPG của các bệnh nhân được truyền theo đường TM (n=11) không có nhiều thay đổi. Tuy nhiên mức giảm đường huyết của bệnh nhân truyền theo đường ĐM (n=11) lại giảm, đồng nghĩa với việc lượng đường huyết tăng ở nhóm bệnh nhân này sau ghép. Điều này tương đồng với việc phân tích nồng độ FPG (Hình 3.7)
Chỉ số FPG chưa thực sự đáng tin cậy khi chỉ số này chịu ảnh hưởng quá nhiều từ phía chuẩn bị của bệnh nhân dẫn đến các sai số hệ thống khi đánh giá. Bệnh nhân phải nhịn đói trước xét nghiệm 8 tiếng, tuy nhiên không phải tất cả các bệnh nhân đều tuân thủ vấn đề này. Thậm chí có những bệnh nhân vẫn sử dụng bữa ăn sáng trước khi được thử đường huyết. HbA1C một loại hemoglobin đặc biệt kết hợp giữa hemoglobin (Hb) và đường glucose, chỉ số này đại diện cho tình trạng gắn kết của đường trên Hb hồng cầu. HbA1C phản ánh chính xác tình trạng kiểm soát đường huyết tốt trong 3 tháng. Vì vậy, chúng tôi cũng phân tích HbA1C tại thời điểm 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng sau ghép.
3.3.2.2.Kết quả theo dõi chỉ số HbA1C của bệnh nhân sau 6 tháng ghép tế bào gốc.
Nồng độ HbA1C (%) sau 6 tháng
Nồng độ HbA1C có xu hướng tăng sau ghép tế bào gốc. Hình 3.8A cho thấy xu hướng tăng nhẹ sau ghép ở tháng thứ nhất, nhưng sau đó đã có dấu hiệu giảm vào tháng thứ 3. Tuy nhiên nồng độ HbA1c tại thời điểm này không có sự chênh lệch nhiều trước ghép với mức giảm từ 8,4% (7,7-9,6, n=22) xuống 8,3% (7,3-10,1, n=22). Tại thời điểm 6 tháng nồng độ HbA1C tăng trở lại với nồng độ HbA1c là 8,5% (7,4 – 10,5, n=22) và cao hơn tại thời điểm trước ghép. Sự chênh lệch về nồng độ HbA1c không có ý nghĩa thống kê với kiểm định Wilcoxon đạt giá trị p>0,05. Phân tích chỉ số này theo 2 nhóm truyền ĐM và TM cho thấy có sự khác biệt về nồng
độ HbA1C giữa 2 nhóm này, trong khi nồng độ HbA1c của nhóm TM luôn dao động ở mức 8,5% thì ở nhóm ĐM lại có sự thay đổi rõ rệt qua các thời điểm khác nhau đặc biệt tại thời điểm 3 tháng mức giảm HbA1C từ 8,3% (7,7-9,1, n=11) tại thời điểm trước ghép xuống còn 8,1% (7,2-10,1, n=11), tuy nhiên tại thời điểm 6 tháng lại tăng cao với nồng độ HbA1C là 8,5% (7,5-10,5, n=11) Hình 3.8B.
Hình 3.8. Kết quả theo dõi nồng độ HbA1C của bệnh nhân sau ghép 6 tháng. A - Giá trị nồng độ HbA1c của tất cả các bệnh nhân tại thời điểm trước ghép, 3 tháng, 6 tháng lần lượt là 8,4% (7,7-9,6); 8,3% (7,3-10,1); 8,5% (7,4 – 10,5)(n=22). B-Phân tích kết quả HbA1C theo 2 nhóm, nhóm TM (màu xanh) không có sự thay đổi nhiều và luôn dao động ở mức 8,5% ( n=11), nhóm ĐM (màu đỏ) có chỉ số HbA1C tại thời điểm trước ghép, sau ghép 3 tháng, 6 tháng 8,3% (7,7-9,1); 8,1% (7,2-10,1); 8,5% (7,5-10,5) (n=11). Kiểm định Wicoxon tại các thời điểm sau ghép cho thấy sự thay đổi nồng độ HbA1C không có sự khác biệt với p>0,05, Không có sự khác biệt về chỉ số HbA1C của cả 2 nhóm ĐM và TM với kiểm định Mann-Witney test p>0,05.
Mức giảm HbA1C tại thời điểm 1 tháng 3 tháng và 6 tháng sau ghép theo đường truyền
Phân tích mức độ giảm HbA1C tại từng thời điểm sau ghép cho thấy được trong nhóm Tĩnh mạch có xu hướng tăng nhẹ giá trị trung vị nồng độ HbA1C, mặc dù tại thời điểm sau ghép 1 tháng giá trị này chỉ đạt mức âm là -1,6 % (-0,55- 0,51%, n=11). Tuy nhiên cũng tại thời điểm này cũng có bệnh nhân giảm HbA1c đến mức 1,36 %. Mức giảm nồng độ HbA1C này không có ý nghĩa thống kê với Wilcoxon test p>0,05. Phân tích nhóm ĐM cho thấy bệnh nhân đã giảm được trung vị giá trị
này lại giảm dần ở tháng thứ 6 xuống còn 0,2%. Không có sự khác biệt giữa các thời điểm theo dõi với kiểm định Wilcoxon test có p >0,05. Mức giảm nồng độ HbA1C tại các thời điểm sau ghép giữa 2 nhóm Tĩnh mạch và động mạch là không khác biệt với p-Mann-Whitney test>0,05(Hình 3.9).
Hình 3.9. Độ giảm HbA1C tại các thời điểm theo dõi sau ghép tế bào gốc theo hai đường truyền tĩnh mạch và động mạch. Mức giảm HbA1C ở nhóm TM (n=11) có xu hướng tăng, đồng nghĩa với giá trị HbA1C thực giảm. Nhóm ĐM (n=11) cho thấy mức
giảm HbA1C biến động khi tăng vào tháng thứ 3 và giảm vào tháng thứ 6 sau ghép. Không có sự khác biệt giữa các thời điểm theo dõi với kiểm định Kruskal Wallis test p >
0,05. Mức giảm nồng độ HbA1C tại các thời điểm sau ghép giữa 2 nhóm TM và động mạch là không khác biệt với kiểm định Mann-Whitney test p > 0,05.
3.3.2.3.Số lượng bệnh nhân có giảm HbA1C tại các thời điểm sau ghép
Đánh giá số lượng bệnh nhân có đáp ứng trên cả hai nhóm cho thấy trên 50% tổng số bệnh nhân có đáp ứng điều trị ở cả 2 nhóm Tm và ĐM. Trong đó tỷ lệ có mức giảm HbA1c lớn hơn 10% so với trước ghép đạt 9-18% ở các thời
điểm đánh giá. Điều này cho thấy mặc dù các bệnh nhân có đáp ứng với điều trị, tuy nhiên mức giảm HbA1c vẫn chưa cao chưa thể đạt được mục tiêu điều trị.
Bảng 3.10. Đánh giá số lượng bệnh nhân có đáp ứng điều trị theo mức giảm HbA1C theo hai đường truyền tĩnh mạch và động mạch sau 6 tháng . Tỷ lệ bệnh nhân có giảm HbA1C sau 6 tháng là bằng nhau với tỷ lệ 63,6% ở mỗi nhóm. Mức giảm
trên 10% chỉ chiếm một lượng nhỏ bệnh nhân ở cả 2 nhóm. Không thực hiện phép kiểm định thống kê. Số lượng bệnh nhân có giảm HbA1C Tĩnh mạch (n=11) Động mạch (n=11) 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1tháng 3 tháng 6 tháng Có giảm (n,%) 6 (54,5) 5 (45,5) 7 (63,6) 5 (45,5) 7 (63,6) 7 (63,6) >10% (18,1)2 1 (9) 1 (9) 0 1 (9) (18,1)2 <10% 4 (36,4) 4 (36,5) 6 (54,5) 100 6 (54,5) 5 (45,5) Không giảm (n,%) 5 (45,5) 6 (54,5) 4 (36,4) 6 (54,5) 4 (36,4) 4 (36,5)
Như vậy, phân tích trên toàn bộ mẫu bệnh nhân (N=22) chúng tôi cũng thu nhận được kết quả của HbA1C tương tự với FPG là không có sự thay đổi nhiều. Tuy nhiên, kết quả phân tích theo các đường truyền khác nhau lại cho thấy sự đối lập, các bệnh nhân truyền bằng đường ĐM có đáp ứng tốt hơn các bệnh nhân truyền bằng đường TM. Chúng tôi nhận thấy với các bệnh nhân truyền ĐM kết quả thu được cho thấy hiệu quả rõ ràng tại thời điểm 3 tháng sau truyền. Tuy
nhiên lượng HbA1C lại tăng trở lại vào thời điểm 6 tháng. Kết quả này cũng phù
hợp với nghiên cứu của chúng tôi khi mà hiệu quả từ nhóm các bệnh nhân truyền ĐM nổi bật ở những tháng đầu tiên sau đó lại giảm dần. Chúng tôi vẫn chưa có các cơ sở rõ ràng để giải quyết vấn đề tăng trở lại này. Tuy nhiên, không loại trừ các yếu tố từ chế độ ăn và chế độ luyện tập của bệnh nhân bị thay đổi trong quá trình nghiên cứu. Việc tự ý điều chỉnh liều thuốc mà không thông báo với bác sỹ đã được ghi nhận cũng khiến cho chúng tôi gặp rất nhiều khó khăn trong quá trình đánh giá. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các ca lâm sàng có đáp ứng tốt (nghĩa là có sự kiểm soát FPG ổn định và HbA1C giảm về ngưỡng an toàn) được
chia đều cho cả hai nhóm TM và ĐM, nên cũng không thể khẳng định được rằng, đường truyền nào là tốt hơn.
3.3.2.4.Đánh giá việc giảm liều thuốc của bệnh nhân
Hầu hết các bệnh nhân tại thời điểm 6 tháng sau truyền chưa có những cải thiện rõ rêt và đủ tiêu chuẩn để giảm liều. Tuy nhiên, 3 bệnh nhân (ở cả 2 nhóm) có mức giảm HbA1C trên 10% sẽ theo dõi và đánh giá thêm.
Có một bệnh nhân được giảm liều từ 39 IU xuống 35IU tại thời điểm sau ghép 1 tháng ở nhóm truyền tĩnh mạch (bệnh nhân nam,, 33 tuổi).
3.3.2.5.Ca lâm sàng điển hình. Ca lâm sàng 1
Bệnh nhân nam, 33 tuổi, tiền sử mắc ĐTĐ T2 đã phát hiện cách đây 4 năm và đã được điều trị bằng Insulin đường tiêm với liều 39 IU/ngày. Bệnh nhân không có các bệnh lý khác kèm theo, tiền sử gia đình không phát hiện gì bất thường.
Thăm khám tại thời điểm trước ghép, bệnh nhân có thể trạng trung bình với chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index – BMI) là 19,6, các chỉ số cận lâm sàng thu được ban đầu là FPG 6,19 mmol/L, HbA1C là 8,79%. Bệnh nhân được lấy tủy xương, tế bào gốc trung mô từ tủy xương đã được phân lập và nuôi cấy tăng sinh để đạt được tế bào tổng số phù hợp với cân nặng bệnh nhân là 55x106 tế bào (tương đương liều 1x106tế bào/kg). Tiến hành truyền tĩnh mạch cánh tay. Không có bất kì biến cố bất lợi nào trong suốt thời gian lấy tủy và truyền tế bào gốc cho bệnh nhân.
Kết quả thu được sau ghép 6 tháng cho thấy cảm nhận về tinh thần của bệnh nhân cải thiện, bệnh nhân cảm thấy khỏe mạnh, tinh thần lạc quan, ăn ngon miệng hơn và ngủ sâu giấc hơn. Các kết quả khám và cận lâm sàng thu nhận được trong bảng 3.6 cho thấy BMI của bệnh nhân tăng lên đáng kể từ 19,6 đến 21,2, bệnh nhân tăng 6 kg trong vòng 6 tháng sau ghép. Chỉ số HbA1C giảm đáng kể tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng sau ghép với nồng độ HbA1C lần lượt là 7,56%, 7,17%.
Bảng 3.11. Các chỉ số theo dõi sau ghép của bệnh nhân nam, 33 tuổi sau 6 tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương.
Chỉ số Trước ghép Sau ghép 1 tháng Sau ghép 3 tháng Sau ghép 6 tháng BMI 19,6 20,1 20.8 21.2 FPG (mmol/L) 6,19 9,84 5,21 4,17 HbA1C (%) 9,79 7,56 7,17 7,43
Liều Insulin (IU) 39 35 35 35
Mặc dù chỉ số HbA1C tăng lại vào tháng thứ 6 với 7,43%, tuy nhiên, bệnh nhân vẫn đạt được ngưỡng mục tiêu trong nghiên cứu (nhỏ hơn 7,5%). Quá trình giảm HbA1C được ghi nhận trong suốt quá trình điều trị, bệnh nhân được giảm liều tiêm insulin từ 39 UI/ngày xuống còn 35 IU/ngày. Bệnh nhân ổn định trong suốt 6 tháng sau ghép. Theo dõi điều trị và dự kiến giảm liều cho bệnh nhân vào các lần tái khám tiếp theo.
Ca lâm sàng 2
Bệnh nhân nam, 67 tuổi, tiền sử ĐTĐ T2 12 năm, đang điều trị thuốc uống Diamicron 90mg/ngày, Glucopha 1500mg/ngày, tiêm insulin 22IU/ngày. Bệnh nhân có tiền sử cao huyết áp nhiều năm, đang điều trị bằng Coversyl 5mg/ngày. Tiền sử gia đình không phát hiện gì bất thường.
Thăm khám tại thời điểm trước ghép, toàn trạng bệnh nhân ổn định, thể trạng trung bình. Đánh giá các chỉ số cận lâm sàng trước ghép cho thấy FPG 9.63 mmo/L, HbA1C là 8,18%. Tổng số tế bào truyền cho bệnh nhân là 62x106 tế bào. Bệnh nhân được truyền tế bào gốc bằng đường tĩnh mạch. Không ghi nhận tác dụng phụ nào trong suốt quá trình lấy tủy.
Sự cải thiện về mặt tinh thần được cải thiện rõ, bệnh nhân cảm thấy thoải mái, khỏe mạnh hơn, ăn ngọn miêng và ngủ sâu giấc, ghi nhận các chỉ số cận lâm sàng sau ghép 6 tháng cho thấy cả nồng dộ FPG và HbA1C đều có xu hướng giảm một cách đều đặn tại thời điểm 1 tháng, 3 tháng, và 6 tháng. Nồng độ FPG ghi nhận tại thời điểm 6 tháng là 7,68 mmol/L, trong khi trước ghép giá trị của chỉ số này là 9,63 mmol/L. Nồng độ HbA1C giảm một cách đáng kể từ 8,18% trước ghép, xuống 7,55% sau ghép 6 tháng (Bảng 3.7). Mặc dù có những chuyển biến tốt trong các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng, tuy nhiên,
việc giảm liều thuốc cần phải cân nhắc vì chỉ số HbA1C chưa đạt đến ngưỡng mục tiêu điều trị.
Bảng 3.12. Các chỉ số theo dõi sau ghép của bệnh nhân nam, 67 tuổi. sau 6 tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương.
Chỉ số Trước ghép Sau ghép 1tháng Sau ghép 3tháng Sau ghép 6tháng
FPG (mmol/L) 9,63 8,15 7,79 7,68 HbA1C (%) 8,18 8,06 7,97 7,55 Diamicron (mg) 90 90 90 90 Glucopha (mg 1500 1500 1500 1500 Metformin (mg) 1000 1000 1000 1000 Insulin (IU) 22 22 22 22 Ca lâm sàng 3
Bệnh nhân nam, 37 tuổi, tiền sử ĐTĐ T2 7 năm đang điều trị thuốc Uống Glucobay 200mg/ngày, tiêm insulin 40 IU/ngày. Không có các bệnh lý kèm theo, tiền sử gia đình khỏe mạnh.
Khám tại thời điểm trước ghép cho thấy toàn trạng ổn định, thể trạng trung bình, BMI 23,1. Các chỉ số cận lâm sàng cho thấy FPG là 9,14 mmol/L, HbA1C là 8,69%. Tống số tế bào truyền cho bệnh nhân là 66x106 tế bào. Bệnh nhân được tiến hành gây mê mask thanh quản, gây tê tại chỗ, can thiệp động mạch đùi, tìm đường vào vào động mạch tụy, truyền tế bào gốc vào động mạch tụy. Không ghi nhận tác dụng phụ trong quá trình truyền.
Đánh giá các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng sau 6 tháng sau ghép cho thấy nồng độ HbA1C giảm từ từ và dần tiến đến ngưỡng mục tiêu điều trị là 7,5 %. Bệnh nhân giảm được 1,17% giá trị HbA1C trong 6 tháng. Kết thúc sáu tháng theo dõi, bệnh nhân tiên lượng giảm liều vào lần đánh giá cận lâm sàng tiếp theo.
Bảng 3.13. Các chỉ số theo dõi sau ghép của bệnh nhân nam, 37 tuổi sau 6 tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương.
Chỉ số Trước ghép Sau ghép 1 tháng Sau ghép 3 tháng Sau ghép 6 tháng FPG (mmol/L) 9,41 7,87 8,35 9,16 HbA1C (%) 8,69 8,15 8,06 7,52 Glucobay (mg) 200 200 200 200 Insulin (IU) 40 40 40 40 Ca lâm sàng 4
Bệnh nhân nam, 36 tuổi, tiền sử mắc ĐTĐ T2 cách 6 năm, đang điều trị Janumet 50/1000mg/ngày. Không phát hiện các bệnh kèm theo, tiền sử gia đình khỏe mạnh.
Tương tự như các bệnh nhân khác, toàn trạng bệnh nhân trước ghép ổn định, thể trạng trung bình với BMI 21,6. Tống số tế bào gốc truyền cho bệnh nhân là 63x106 tế bào. Đường truyền: động mạch. Không phát hiện các bất thường sau ghép.
Sau ghép 6 tháng, bệnh nhân ổn định, đặc biệt nồng độ HbA1C giảm từ