1.3.1.1 Cơ sở vi khuẩn học [27]
- Số lượng vi khuẩn và sự đột biến kháng thuốc
Trong quá trình phát triển, khi số lượng vi khuẩn đạt đến một mức nhất định sẽ xuất hiện một số vi khuẩn phát triển khác thường, đột biến và trở nên kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự nhiên. Hiện tượng này xảy ra với tất cả các thuốc chống lao đặc hiệu. Mỗi loại thuốc có tỷ lệ đột biến khác nhau:
Rifampixin 10-8 Ethambutol 10-6 Isoniazid 10-6 Streptomixin 10-6 Pyrazinamid 10-6 Thiacetazol 10-3
Quần thể vi khuẩn lao càng lớn tỷ lệ vi khuẩn đột biến kháng thuốc càng cao. Qua nghiên cứu các bệnh phẩm lấy từ bệnh nhân lao chưa điều trị lao bao
giờ đã có vi khuẩn lao kháng thuốc. Số lượng vi khuẩn lao tùy theo từng loại tổn thương: Trong hang lao kích thước trung bình 2 cm thông với phế quản có khoảng 108 vi khuẩn lao, một tổn thương nốt cùng kích thước tương tự chỉ có 102 vi khuẩn lao. Trong 1 cm2 vách hang lao có từ 1010- 1012 vi khuẩn. Như vậy một hang lao có kích thước 2 cm trước khi điều trị đã có 1 vi khuẩn kháng với rifampixin, 100 vi khuẩn kháng với INH, PZA, EMB, SM... Khi điều trị nếu chỉ cho một thứ thuốc đặc hiệu thì các vi khuẩn lao chịu tác dụng sẽ bị tiêu diệt, nhưng số vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc sẽ tồn tại và dần dần phát triển thành một quần thể kháng thuốc. Phối hợp các thuốc chống lao nhằm hạn chế sự đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao.
- Chuyển hoá của vi khuẩn
Chuyển hoá của vi khuẩn lao phụ thuộc loại tổn thương như hang, nốt, bã đậu... độ pH và Oxy tại vùng tổn thương. Tại hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) ông Mittchson.D và Dickinson J.M đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm: nhóm A gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này bị tiêu diệt nhanh bởi các thuốc rifampixin, isoniazid, streptomixin; nhóm B gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, pH kiềm, phân áp oxy thấp nên vi khuẩn phát triển chậm. Nhóm này chỉ có rifampixin, isoniazid có tác dụng; nhóm C gồm những vi khuẩn đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì pH toan. Nhóm này chỉ có pyrazinamid có tác dụng, isoniazid ít tác dụng, còn streptomixin không có tác dụng; nhóm D gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không phát triển, không chuyển hoá gọi là những vi khuẩn lao "nằm ngủ", các thuốc chống lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị tiêu diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể.
Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó với nhóm B và C. Vì vậy phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và C để tránh hiện tượng tái phát.
1.3.1.2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống lao
Rifampixin: ức chế sự tổng hợp Acid nucleic của vi khuẩn lao, hình thành một phức hợp với ARN-polimerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp được các mạch ARN mới.
Streptomixin, Kanamyxin, Viomyxin: ức chế sự tổng hợp các protein của vi khuẩn lao.
Isoniazid, Ethambutol: phá hủy màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức chế sự tổng hợp polysarcarit của màng vi khuẩn trong đó có các Acid mycolic.
1.3.1.3 Cơ sở dược lý
- Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc
Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong các tổn thương. Nồng độ này liên quan đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc.
* Trong huyết thanh có 2 nồng độ cần lưu ý:
+ Nồng độ huyết thanh tối đa: CSM (Concentration Serique Maximum) còn gọi là đỉnh huyết thanh. Nồng độ này tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với nồng độ này thuốc có tác dụng diệt vi khuẩn lao tốt nhất. Các thuốc chống lao thường đạt được nồng độ này sau 3 giờ. Muốn đạt dược nồng độ này cần uống thuốc cùng một lúc và uống vào lúc đói để hạn chế sự phá hủy thuốc của các men tiêu hoá và hạn chế lượng thuốc gắn vào protein huyết tương. + Nồng độ ức chế tối thiểu: CMI (Concentration Minima Inhibitrice) là nồng độ thấp nhất của thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao.
So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh. Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt phải là 20.
* Nồng độ thuốc trong tổn thương: rất quan trọng vì là nơi thuốc tác dụng trực tiếp với vi khuẩn lao. Người ta thường quan tâm đến tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh.
Thời gian tiềm tàng của thuốc
Là thời gian vi khuẩn phát triển trở lại ở môi trường không có thuốc sau khi bị tác động của một số thuốc trong thời gian từ 6h - 12h. Thời gian tiềm tàng thay đổi tùy theo từng loại thuốc, các thuốc chống lao có thời gian tiềm tàng khác nhau và hầu hết tương đối dài do đó có thể dùng điều trị cách quãng (isoniazid, streptomixin, rifampixin, pyrazinamid, ethambutol). Thuốc không có thời gian tiềm tàng (thiacetazon) không thể dùng điều trị cách quãng được. 1.3.1.4 Vấn đề cơ địa
Trước đây khi không có các thuốc chống lao đặc hiệu thì yếu tố cơ địa và các yếu tố khác như: tuổi, giới, mức sống, nghề nghiệp, làm việc quá sức, rối loạn thần kinh, nội tiết... Rất được quan tâm vì các yếu tố đó có tác động đến sự xuất hiện, diễn biến và kết quả của điều trị bệnh lao. Ngày nay vì có thuốc chống lao đặc hiệu nên các yếu tố trên chỉ đóng vai trò thứ yếu.
Người ta còn nhận thấy rằng khả năng acetyl hoá ở gan làm INH mất tác dụng và tai biến của thiacetazon với những bệnh nhân lao khác nhau tùy theo chủng tộc và từng vùng trên thế giới.