2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu có theo dõi dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu
Đây là nghiên cứu mô tả hồi cứu có theo dõi dọc, mẫu nghiên cứu phụ thuộc vào số lượng bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB2 và IIA2 đã được điều trị hóa xạ trị đồng thời triệt căn từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2018 tại
Bệnh viện K. Do vậy, tất cả những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ lựa chọn vào trong nghiên cứu.
2.2.3. Kỹ thuật thu thập số liệu
Khi lựa chọn các trường hợp bệnh nhân chúng tôi dựa vào hồ sơ bệnh án lưu tại bệnh viện, căn cứ vào chẩn đoán ban đầu và kết quả mô bệnh học khẳng định là ung thư cổ tử cung giai đoạn IB2 và IIA2. Các kỹ thuật thu thập số liệu được sử dụng trong nghiên cứu này:
- Hồi cứu hồ sơ bệnh án: sử dụng các tư liệu trong hồ sơ bệnh án thu thập theo bệnh án mẫu đã được thiết kế sẵn để thu thập các thông tin về đặc trưng cá nhân như tuổi, tiền sử mắc bệnh, triệu chứng lâm sàng, thời gian mắc bệnh, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh.
- Gọi điện mời bệnh nhân đến khám lại và thu thập tình hình bệnh tật sau điều trị thông qua bộ câu hỏi in sẵn.
- Khám lâm sàng đối với bệnh nhân tái khám nhằm thu thập các triệu chứng lâm sàng tái phát, di căn, biến chứng sau điều trị.
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH
Sử dụng hồ sơ bệnh án thu thập thông tin theo bệnh án mẫu khai thác.
-Hành chính:
+ Tên, tuổi, địa chỉ, thời gian, số hồ sơ.
+ Tiền sử:
Bản thân: tiền sử sinh sản, bệnh lý đường sinh dục, bệnh phối hợp. Gia đình: có người mắc bệnh ung thư.
-Đặc điểm lâm sàng
+ Tuổi mắc bệnh, lý do vào viện, thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng cho đến khi vào viện.
+ Triệu chứng cơ năng, thực thể.
+ Tình trạng khối u nguyên phát trước và sau điều trị.
+ Giai đoạn bệnh.
+ Đánh giá sau điều trị.
-Đặc điểm cận lâm sàng + Mô bệnh học trước điều trị.
+ Đánh giá tình trạng u, hệ thống hạch chậu qua chẩn đoán hình ảnh (chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ) trước và sau điều trị.
+ Chụp Xq phổi.
+ Xét nghiệm CTM: đánh giá mức độ thiếu máu của bệnh nhân trước khi điều trị.
-Liệu trình hóa xạ trị
Sau khi bệnh nhân được khám và làm xét nghiệm chẩn đoán xác định là ung thư cổ tử cung giai đoạn IB2 và IIA2 được điều trị theo liệu trình hóa xạ trị đồng thời.
* Truyền hóa chất Cisplatin:
Cisplatin được truyền hàng tuần, từ tuần 1 đến tuần 5 của tia xạ ngoài. Cisplatin không truyền trong ngày điều trị xạ áp sát.
- Xạ ngoài được tiến hành sau truyền Cisplatin 2 - 2,5 giờ. - Liều Cisplatin 40 mg/m2/ hàng tuần.
* Cách truyền:
- Truyền dịch trước khi dùng thuốc: Truyền tĩnh mạch 1,5-2 lít Glucose 5% hoặc Natriclorid 0,9%.
- Hòa thuốc tiêm Cisplatin vào 0,5 lít dung dịch NaCl 0,9% để truyền. Bệnh nhân cũng được truyền dung dịch Manitol 10-20% (100 ml dung dịch
manitol, 10-20% cho 20mg Cisplatin/ m2 da cơ thể), đảm bảo mức bài niệu đạt trên 100ml/giờ trong khi truyền Cisplatin.
Trước khi tiến hành truyền thuốc, bệnh nhân được kiểm soát nôn bằng: Odansetron 8 mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch và Dexamethason 0,5 mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch.
- Sau khi kết thúc truyền hoá chất, bệnh nhân được truyền thêm 200 ml NaCl 0,9%, tốc độ 60 giọt/phút để tráng tĩnh mạch đề phòng tác dụng gây viêm tĩnh mạch do hoá chất và bổ sung thêm Odansetron 8mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch.
- Sau khi truyền thuốc vẫn phải duy trì dịch để tránh tổn thương thận. - Chu kỳ mỗi đợt 7 ngày, ngày truyền hoá chất được tính là ngày thứ nhất, sau khi truyền hoá chất xong bệnh nhân được nghỉ 6 ngày trước khi sang chu kỳ mới. Hoá chất được điều trị trong 5 đợt, mỗi đợt cách nhau 1 tuần.
- Trước mỗi đợt hoá trị, bệnh nhân được đánh giá lại về lâm sàng, cận lâm sàng bao gồm: thể trạng chung, tình trạng bệnh, các độc tính của hoá chất. Nếu bạch cầu trung tính < 1,5 x 109/l, hoặc tiểu cầu < 100 x 109/l hoặc các độc tính khác ở độ 2-3 (trừ thiếu máu) điều trị hoá chất sẽ được trì hoãn cho đến khi các dòng này hồi phục.
- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: trước ngày truyền hoá chất nếu số lượng bạch cầu < 3000/mm3 và số lượng bạch cầu đa nhân trung tính < 1500/mm3, bệnh nhân sẽ được sử dụng thuốc kích thích tăng bạch cầu hoặc chờ cho tới khi bạch cầu ≥ 3000/mm3 và bạch cầu đa nhân trung tính ≥ 1500/mm3 mới tiếp tục điều trị. Trong thời gian nghỉ giữa các đợt, nếu có biến chứng nhiễm khuẩn do hạ bạch cầu, bệnh nhân sẽ được điều trị thêm kháng sinh và thuốc tăng bạch cầu. Nếu tỉ lệ Hgb < 80g/l, sẽ được truyền khối hồng
cầu hoặc máu toàn phần cho tới khi lên ≥ 80g/l mới tiếp tục điều trị. Nếu số lượng tiểu cầu <100.000/mm3, sẽ được truyền khối tiểu cầu hoặc nghỉ cho tới khi tiểu cầu ≥ 100.000/mm3 mới tiếp tục điều trị. Nếu xét nghiệm chức năng gan, thận > 2,5 lần mức bình thường, sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi xuống < 2,5 lần mức bình thường mới tiếp tục điều trị.
- Trong quá trình điều trị có sử dụng thêm các thuốc hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa các tác dụng phụ như thuốc chống nôn, chống tiêu chảy, các yếu tố kích thích tạo bạch cầu trung tính, máu và các sản phẩm từ máu.
* Xạ trị ngoài: Các bước thực hiện Bước 1: Chụp mô phỏng
- Xác định tư thế bệnh nhân.
- Đánh dấu vị trí Isocenter mô phỏng. - Chụp CT Scanner mô phỏng
- Truyền dữ liệu về hệ thống tính liều (TPS) qua hệ thống DICOM. Bước 2: Lập kế hoạch điều trị
* Xác định và vẽ các vùng thể tích (GTV, CTV, PTV) dựa trên hướng dẫn từ RTOG (Radiation Therapy Oncology Group – Nhóm xạ trị ung thư) [54].
- Thể tích khối u thô (Gross Tumor Volume - GTV):
Khối u được xác định dựa trên thăm khám lâm sàng, soi CTC, hình ảnh CT ổ bụng, MRI khung chậu, PET CT (nếu có). Các hạch di căn được xác định khi kích thước >1cm hoặc có hoại tử trung tâm hạch.
- Thể tích bia lâm sàng (Clinical Target Volume - CTV):
+ CTV1: Bao gồm GTV, phần cổ tử cung còn lại, và toàn bộ thân tử cung.
+ CTV2: Bao gồm parametre, tổ chức mỡ cạnh tử cung, buồng trứng, và mở rộng ra 2 cm từ cận dưới của tổn thương âm đạo.
+ CTV3: Bao gồm hạch chậu ngoài, chậu trong, chậu chung, trước xương cùng (được xác định bằng cách mở rộng ra 7mm tính từ thành mạch chậu) và bất cứ hạch nào có thể nhìn thấy được, nang bạch huyết, hoặc clip ngoại khoa được đánh dấu.
+ CTV3 không nên mở rộng tới tổ chức ruột, xương và cơ liền kề. Cận trên của CTV3 không nên vượt quá ngã 3 chủ chậu và cận dưới không nên thấp hơn mức cận dưới của khoảng gian đốt sống L4-5.
+ Hạch trước xương cùng nên được vẽ cho tới cận trên của thân đốt S3 hoặc nguyên ủy của cơ hình lê.
+ Hạch chậu ngoài nên được vẽ cho tới vị trí mạch chậu ngoài thoát ra khỏi khung chậu (ngang mức xuất hiện chỏm xương đùi).
+ Trong trường hợp xâm lấn tới 1/3 dưới âm đạo, từ hạch chậu ngoài sẽ tiếp tục vẽ cho tới hạch bẹn tới 2 cm sau chỗ tĩnh mạch hiển lớn đổ vào tĩnh mạch đùi.
- Nếu di căn hạch quanh động mạch chủ, nên sử dụng kỹ thuật mở rộng trường chiếu bằng cách mở rộng CTV3 lên trên để bao cả hạch di căn.
- Thể tích bia lập kế hoạch (Planning Target Volume - PTV):
+ PTV1: CTV1 + 15 mm
+ PTV2: CTV2 + 10 mm
+ PTV3: CTV3 + 7 mm
+ PTV cuối cùng được tính bằng cách hợp nhất PTV1, PTV2 và PTV3. - Xác định và vẽ các vùng thể tích của tổ chức nguy cấp liên quan (OAR) - Lựa chọn hướng chùm tia, mức năng lượng, phân liều, số trường chiếu…. - Chọn kế hoạch điều trị tối ưu hóa (dựa vào DVH): cả với thể tích đích cần điều trị và với tổ chức nguy cấp cần tránh.
Bước 3: Kiểm chuẩn (QA)
- Để đảm bảo chắc chắn việc điều trị được thực hiện đúng với kế hoạch điều trị tối ưu đã chọn.
- Sử dụng các phương tiện, thiết bị để đo phân bố liều, diod array devices, phantom, port film, …
- Kiểm tra việc cố định bệnh nhân để đảm bảo đúng vị trí đích cần điều trị, sự di chuyển của các bộ phận trong khi điều trị…
Bước 4: Tiến hành xạ trị
- Thực hiện việc điều trị cho bệnh nhân theo đúng kế hoạch đã lập - Tư thế bệnh nhân:
+Nằm ngửa.
+Hai tay đặt lên ngực. - Liều xạ và phân liều:
+Phân liều: 1,8-2 Gy/ buổi, 5 buổi/ tuần.
+Liều xạ: Tổng liều 45 Gy (40 – 50 Gy).
+Nâng liều 10 – 15 Gy cho các bệnh nhân có tổn thương u có kích thước lớn ở parametre hoặc hạch chậu.
* Xạ trị áp sát suất liều cao: Các bước thực hiện Bước 1: Chuẩn bị bệnh nhân
- Bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dự phòng.
- Tiêm thuốc an thần (Diazepam) trước khi thực hiện 10-15 phút. - Đặt sonde Foley bơm căng bàng quang để đẩy ruột non lên cao.
- Đặt dụng cụ: bộ dụng cụ gồm các ống kim loại rỗng không chứa nguồn phóng xạ, gồm một ống đặt ở buồng tử cung và hai ống đặt ở vị trí túi cùng âm đạo - tử cung hai bên. Các ống này sau khi đặt vào đúng vị trí sẽ được liên kết với nhau bằng các vít cố định. Việc đặt dụng cụ được thực hiện tại phòng thủ thuật, bệnh nhân nằm tư thế sản khoa, sát trùng, bộc lộ CTC. Ống không chứa nguồn xạ đặt trong buồng tử cung phù hợp với kích thước của buồng tử cung (từ đáy tử cung đến lỗ ngoài CTC), dụng cụ không có nguồn xạ đặt ở hai túi cùng bên và cố định cùng với ống đặt trong buồng tử cung. Đặt gạc ẩm vào âm đạo để cố định dụng cụ tốt hơn.
Bước 2: Chụp phim mô phỏng
- Bệnh nhân được chụp phim CT mô phỏng.
- Truyền dữ liệu về hệ thống tính liều (TPS) qua hệ thống DICOM. Bước 3: Lập kế hoạch xạ trị
- Xác định và vẽ các vùng thể tích (GTV, CTV, PTV…) dựa trên phim CT mô phỏng.
- Xác định và vẽ các vùng thể tích của tổ chức nguy cấp liên quan (OAR) - Tính toán liều lượng: được thực hiện qua hệ thống máy tính chuyên dụng, kỹ sư vật lý lập kế hoạch xạ trị tối ưu cho từng bệnh nhân cụ thể,
nhằm đạt được liều tối đa tại khối u, giảm thiểu liều có hại cho mô lành xung quanh.
Bước 4: Thực hiện điều trị
- Khi đã đạt tiêu chuẩn bệnh nhân được đưa vào phòng điều trị và chờ nạp nguồn xạ Iridium 192 vào các ống đã đặt ở trên bằng máy.
-Kỹ thuật viên xạ trị lắp ống dẫn nguồn phóng xạ vào các ống dụng cụ đã đặt trên bệnh nhân. Nạp kế hoạch điều trị tối ưu vào hệ thống máy xạ trị áp sát, máy tính sẽ tự động điều khiển việc điều trị dựa theo đúng kế hoạch đã giả lập.
* Thời gian và liều xạ trị: mỗi đợt điều trị là 8-30 phút, đặt 4 - 6 lần, mỗi tuần một lần, mỗi phân liều 5 - 7 Gy. Tổng liều điểm A 80 - 85 Gy (cả xạ trong và xạ ngoài). Tùy theo kích thước u nguyên phát, giai đoạn bệnh, đáp ứng với xạ trị của mô u mà tổng liều xạ trị có thể thay đổi để đạt hiệu quả tối ưu.
* Kết thúc xạ trị áp sát: bệnh nhân được đưa về phòng thủ thuật, tháo bỏ bộ dụng cụ, vệ sinh, đặt gạc cầm máu tại CTC (nếu chảy máu). Theo dõi toàn trạng trong 30 - 45 phút sau thủ thuật trước khi cho bệnh nhân về buồng.
Hình 2.3: Minh họa một bệnh nhân đang được xạ trị áp sát
* Sau khi kết thúc liệu trình điều trị bệnh nhân được về nghỉ, hẹn tái khám để đánh giá đáp ứng với điều trị, thu thập thông tin về tình trạng tái phát, di căn và biến chứng sau xạ trị.
- Đánh giá kết quả điều trị
* Đánh giá đáp ứng: Kết hợp lâm sàng và MRI, theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc (RECIST 1.1):
+ Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): biến mất tất cả các tổn thương.
+ Đáp ứng một phần (ĐƯMP): giảm ≥ 30% tổng ĐKLN tất cả các tổn thương.
+ Bệnh giữ nguyên: giảm < 30% hoặc tăng < 20% tổng ĐKLN các tổn thương.
+ Bệnh tiến triển: tăng > 20% tổng ĐKLN các tổn thương hoặc xuất hiện tổn thương mới.
+ Đáp ứng toàn bộ (ĐƯTB) = ĐƯHT + ĐƯMP.
* Tái phát và di căn sau điều trị.
vùng ≥ 6 tháng sau điều trị. Chẩn đoán tái phát qua khám LS, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm tế bào và MBH (nếu có thể thực hiện được).
+ Di căn sau điều trị: Các tổn thương di căn xa xuất hiện sau điều trị, chẩn đoán di căn dựa vào khám LS, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm tế bào và MBH (nếu có thể thực hiện được).
+ Thời gian tái phát, di căn sau điều trị: được tính từ khi kết thúc điều trị cho đến khi được chẩn đoán có tái phát, di căn.
+ Tỉ lệ tái phát, di căn: được tính theo phương pháp Kaplan - Meier. * Sống thêm toàn bộ.
+ Sự kiện chết: được ghi nhận khi chết do nguyên nhân trực tiếp liên quan đến bệnh ung thư CTC. Nếu chết do nguyên nhân khác được tính là mất theo dõi.
+ Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu điều trị cho đến khi có thông tin chết.
+ Tỉ lệ sống thêm toàn bộ: được tính theo phương pháp Kaplan Meier.
* Tác dụng không mong muốn
+ Tác dụng phụ trên hệ huyết học, gan, thận
Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi CTCAE 5.0 (10/2017) của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ [55].
Độc tính Độ I Độ II Độ III Độ IV
Bạch cầu (x 103) 3 - 3,9 2 - 2,9 1-1,9 < 1
Bạch cầu trung tính (x 103) 1,5 - 1,79 1 - 1,49 0,5 - 0,99 < 0,5
Huyết sắc tố (g/L) 100 - 124,9 80- 99,9 < 79,9 Đe dọa
tính mạng
Tiểu cầu (x 103) 75 - 149 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25
(U/L)
Thận Creatinin (μmol/L) 100,1 - 150 150,1 - 300 300,1-600 ≥ 600,1
+ Biến chứng xa trên hệ tiêu hóa và hệ tiết niệu.
Phân độ biến chứng dựa theo thang điểm độc tính muộn của RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer) [56].
Cơ quan Bàng quang Ruột non & đại trực tràng
Độ 1
Teo niêm mạc mức độ nhẹ. Chứng giãn mao mạch ở mức độ nhẹ, đái máu vi thể.
Tiêu chảy mức độ nhẹ. Đại tiện 5 lần/ngày Trực tràng chảy máu mức độ nhẹ hoặc bị biến đổi nhẹ
Độ 2
Đái máu đại thể không liên tục, nhiều đám giãn mao mạch ở mức độ trung bình.
Tiêu chảy mức độ trung bình và đau bụng. Tiết nhày trực tràng quá mức. Đại tiện > 5lần/ngày. Chảy máu trực tràng từng đợt.
Độ 3
Đái máu liên tục, nhiều vùng bị giãn mao mạch nặng với chấm, đốm xuất huyết, đái khó thường xuyên. Giảm thể tích bàng quang (<150cc)
Tắc ruột hoặc chảy máu nặng phải phẫu thuật can thiệp.
Độ 4
Hoại tử, bàng quang teo nhỏ. Giảm thể tích bàng quang (<100cc).
Hoại tử/Rò thủng vách trực tràng
Độ 5 Chết (liên quan trực tiếp với độc tính muộn của xạ trị)
2.4. THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU