1.7.1. Xạ trị
Xạ trị là một phương pháp điều trị triệt căn ung thư CTC. Các chỉ định và kỹ thuật xạ trị dựa trên thể tích u và mức độ lan tràn của ung thư. Hiện nay nhờ những tiến bộ về phân bố liều lượng, biến chứng do xạ trị gây ra đã giảm đáng kể. Xạ trị triệt căn ung thư CTC gồm 2 phương pháp: xạ trị từ ngoài vào dùng các photon năng lượng cao và xạ trị áp sát (xạ trong).
1.7.1.1. Xạ trị gia tốc trong điều trị ung thư cổ tử cung
Kỹ thuật xạ trị điều biến liều được hiểu là chia chùm tia thành những miền nhỏ có cường độ khác nhau. Để tiến hành xạ trị gia tốc điều biến liều hệ thống máy tính lập kế hoạch điều trị phải đáp ứng được khả năng thực hiện theo kỹ thuật nghịch đảo. Kỹ thuật xạ trị gia tốc điều biến liều được sử dụng với hệ thống collimator đa lá (MLC) hoặc hệ thống “nêm động”, hoặc sử dụng cách phân bố liều lượng thành từng miền nhỏ gián đoạn, thường được gọi là kỹ thuật “phát tia theo nhịp”.
Việc định vị và cố định bệnh nhân trong kỹ thuật xạ trị gia tốc điều biến liều là vô cùng quan trọng, bởi lẽ vị trí, tư thế của bệnh nhân liên quan đến sự chênh lệch liều lượng ngay trong thể tích u và giữa thể tích u với các tổ chức nguy cấp liền kề. Việc cần làm tiếp theo là phác thảo cấu trúc giải phẫu, gồm các thể tích bia và các tổ chức liền kề. Những thông số về khối u sẽ
được nạp vào hệ thống lập kế hoạch điều trị để phác thảo phân bố liều lượng tại thể tích bia và giới hạn liều lượng tại các tổ chức nguy cấp. Khi một kế hoạch tối ưu hoá đã được hoàn thiện thì toàn bộ thông tin sẽ được chuyển đến phần tính toán các chuyển động của các lá collimtor (trong hệ thống MLC) và của các Jaw (trong hệ thống Jaw độc lập). Nghĩa là vị trí của từng lá (jaw) sẽ phụ thuộc vào yêu cầu của phân bố liều lượng. Việc kiểm tra liều lượng trước điều trị có thể dùng 2 phương pháp: dùng buồng ion hoá hoặc dùng film để so sánh với những gì đã tính toán trong quy trình lập kế hoạch. Các điểm đo kiểm tra phải chọn những điểm nằm ở vùng có độ chênh lệch thấp về liều lượng phân bố [26].
Thể tích bia được cụ thể hóa thành những vùng thể tích khác nhau: thể tích thô, thể tích lâm sàng, thể tích lập kế hoạch, tương tự như những vòng tròn có tâm là tổ chức ác tính.
Hình 1.3: Các thể tích cần tia xạ
- Thể tích điều trị (Treatment Volume-TV): là thể tích bao quanh bởi đường đồng liều trên bề mặt đã được các nhà xạ trị lựa chọn và định rõ để đạt được mục đích điều trị.
- Thể tích chiếu xạ (Irradiated Volume- IV): là một thể tích các mô nhận được một liều lượng có ý nghĩa trong việc liên quan đến tổng liều chịu đựng
của các mô lành.
- Tổ chức nguy cấp (Organ at Risk- OR): là các mô lành nơi mà độ nhậy cảm tia xạ của chúng có thể ảnh hưởng một cách có ý nghĩa đến việc lập kế hoạch điều trị và liều lượng được chỉ định. Trong trường hợp này là ruột non, trực tràng, bàng quang, tủy xương, cổ xương đùi.
Các thể tích cần tia và các tổ chức nguy cấp được xác định trên từng lát cắt của phim CT SIM. Sau khi xác định thể tích cần tia và các tổ chức nguy cấp, các nhà xạ trị học cùng các kỹ sư vật lý lập kế hoạch khảo sát các trường chiếu, góc chiếu, mức năng lượng thích hợp, che chắn hợp lý cho các vùng của tổ chức lành. Dựa vào biểu đồ thể tích - liều lượng (Dose Volume Histograms - DVH) kiểm tra sự phân bố liều lượng đối với thể tích bia lâm sàng và các tổ chức nguy cấp sao cho liều vào u và hạch là tối đa, liều tại tổ chức lành là tối thiểu [26].
1.7.1.2. Xạ trị áp sát trong điều trị UTCTC
* Xạ trị áp sát suất liều thấp
Kỹ thuật xạ trị áp sát được thực hiện lần đầu vào năm 1920 tại Viện Curie (Pháp) bởi Richard và Pierquin bằng việc dùng các nguồn cứng Radium. Tại Việt Nam, từ những năm đầu thế kỷ XX, xạ trị áp sát bằng các kim, tube Radium đã được áp dụng trong điều trị ung thư da, đầu cổ, phụ khoa…
Do khối u nằm sâu nên mô lành trên đường đi của tia trước khi đến khối u cũng bị ảnh hưởng, trong đó một số mô lành chỉ nhận liều giới hạn vì sẽ gây biến chứng. Chính vì thế mà không thể nâng liều cao tại khối u cổ tử cung. Xạ trị áp sát ra đời giải quyết được một phần hạn chế đó, là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát xạ tiếp cận ngay tổn thương, với một
khoảng cách ngắn và nguồn có độ suy giảm liều nhanh. Kỹ thuật này đặc biệt cần thiết khi điều trị các khối u có mô bệnh học thuộc loại kém nhậy cảm với xạ ngoài (cần phải có liều xạ lớn mới đảm bảo tiêu diệt hết tế bào ung thư) hoặc với những ung thư còn lại dai dẳng hay bệnh tái phát sau điều trị.
Chất phóng xạ Radium 226 đã được Marie và Pierr Curie phát hiện vào năm 1898 và trong vòng 5 năm sau, trường hợp ung thư đầu tiên điều trị thành công với loại nguồn này (hai trường hợp ung thư biểu mô tế bào đáy ở vùng mặt tại thành phố St. Perterburg, năm 1903). Nguyên lý của kỹ thuật nạp nguồn sau đã được đề nghị trong một tạp chí Y học ở Munich, năm 1903 và các kỹ thuật sử dụng tấm áp, đặt nguồn trong khe, kẽ các tổ chức đã được áp dụng.
Với sự phát triển của kỹ thuật phương pháp đặt nguồn sau - afterloading, ban đầu bằng tay sau đó bằng máy đã cải thiện căn bản vấn đề an toàn bức xạ và tối ưu hoá sự phân bố liều lượng. Thiết bị nạp nguồn sau đã được Rune Walstam sáng chế năm 1962 tại Stokholm. Từ những năm 1980 vấn đề An toàn bức xạ và kiểm tra chất lượng đã trở nên quan trọng trong lĩnh vực xạ trị nói chung và trong xạ trị áp sát nói riêng [27]. Vấn đề lớn nhất với các nguồn Radium 226 là sự độc hại của nó, nên ở hầu hết các trung tâm xạ trị trên thế giới chúng chỉ còn được cất giữ trong các kho bảo quản. Trong những năm sau đó người ta đã sử dụng nguồn xạ trị áp sát xuất liều thấp là Cesium 137 [28].
* Xạ trị áp sát suất liều cao
Xạ trị áp sát suất liều cao phối hợp với xạ ngoài có vai trò quan trọng trong việc điều trị ung thư cổ tử cung. Xạ trị áp sát nhằm mục đích nâng liều cao tại vị trí tổn thương cổ tử cung, eo tử cung, thân tử cung và vùng cận kề. Liều xạ suy giảm nhanh tỉ lệ nghịch với khoảng cách, vừa đạt mục đích đưa liều cao tại vị trí u, giảm liều tại bàng quang, trực tràng [29].
Mặc dù các thế hệ máy xạ trị áp sát liều cao đã được sử dụng vào cuối những năm 1960, nhưng kỹ thuật chỉ thực sự có bước tiến vượt bậc từ cuối những năm 1980, khi các thế hệ máy xạ trị áp sát liều cao ứng dụng công nghệ điều khiển bằng máy vi tính. So sánh với các thế hệ máy xạ trị áp sát suất liều cao đầu tiên có nhiều nguồn xạ được sử dụng cho từng kênh dẫn nguồn, các thế hệ máy xạ trị liều cao hiện đại chỉ sử dụng duy nhất một nguồn xạ, đó là nguồn Ir-192. Hoạt độ của nguồn khi mới vào khoảng 370MBq (10 Ci), kích thước bên ngoài chỉ 1mm đường kính, 5mm chiều dài. Nguồn xạ được nối với dây dẫn kim loại, di chuyển từ nơi chứa nguồn vào người bệnh, tại vị trí cần điều trị, dừng tại từng vị trí phát tia điều trị theo sự điều khiển của chương trình hoá qua máy tính [29],[30].
* Khái niệm điểm A trong xạ trị áp sát UTCTC
Hình 1.4: Cách xác định điểm A
Hệ thống tính liều dựa trên điểm quy ước đối với xạ trị áp sát đã được sử dụng từ nhiều thập kỷ nay. Khái niệm điểm A được nêu lần đầu tiên vào năm 1938 bởi 2 tác giả Tod và Meredith, sau đó được sửa đổi lại vào năm 1953. Từ đó đến nay, điểm A được chấp nhận sử dụng rộng rãi như là điểm tham chiếu cho việc lập kế hoạch xạ trị áp sát. Mỗi bên, điểm A được xác định
bằng giao điểm của 2 đường thẳng, một đường song song với trục của tử cung, cách trục tử cung 2 cm, đường thẳng còn lại vuông góc với trục của tử cung, trên mức lỗ ngoài cổ tử cung 2 cm. Đây được xem là vị trí xảy ra hoại tử do xạ trị sớm nhất, và cũng là vị trí động mạch tử cung bắt chéo niệu quản, nằm trong tam giác cạnh cổ tử cung và được xem là điểm quan trọng trong việc đánh giá dung nạp xạ trị [31]. Định nghĩa về điểm A cũng giúp cho việc tính liều trở nên dễ dàng hơn khi lập kế hoạch xạ trị áp sát [32].
1.7.2. Hóa trị với Cisplatin
Tên khác: Cis- Diamminechloroplatinum (II), DDP, CDDP, Platinol. Dạng thuốc và cách bảo quản: lọ 10mg/20ml, 25mg/50ml, 50mg/100ml. Bảo quản ở nhiệt độ phòng dưới 250 C và tránh ánh sáng.
Dược lý và cơ chế tác dụng: Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên tử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u và thuộc loại các chất alkyl hóa. Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA. Ngoài ra, ở mức độ thấp hơn, Cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào [33].
Dược động học: Sau khi tiêm vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có thời gian bán thải lúc ban đầu trong huyết tương từ 25-50 phút. Sau đó nồng độ toàn phần của thuốc giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60-70 giờ. Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương. Nồng độ Cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não. Chỉ có 1 lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận
trong 6 giờ đầu tiên. Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng thấy trong nước tiểu. Cisplatin thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatin được hấp thu tốt khi tiêm vào màng bụng.
Chỉ định: Cisplatin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị: Ung thư cổ tử cung, nội mạc tử cung, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi, bàng quang, dạ dày, ung thư vùng đầu mặt cổ, ung thư xương và phần mềm.
Chống chỉ định: với các trường hợp mẫn cảm với các thành phần của thuốc, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Liều lượng: khi điều trị bằng Cisplatin đơn độc thì liều dùng và phác đồ điển hình là 50-100mg/m2 diện tích da cơ thể, truyền tĩnh mạch một lần trong 6-8 giờ, 3-4 tuần một lần hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15-20 mg/m2/1 lần, đợt 5 ngày liền, 3-4 tuần 1 đợt. Phải giảm liều ở những bệnh nhân có suy giảm chức năng tủy xương.
1.8. ĐIỀU TRỊ ĐÍCH
Bevacizumab là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) ngăn cản sự hoạt hóa các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF thiết yếu cho quá trình tân tạo mạch máu qua đó ức chế sự phát triển khối u. Các bệnh nhân ung thư cổ tử cung tái phát và di căn sau khi đã thất bại với các phác đồ phối hợp Cisplatin, Taxan, Ifosfamide được điều trị bằng thuốc nhắm trúng Bevacizumab (Avastin) với liều 15mg/kg cân nặng đã cải thiện thời gian sống thêm 3,7 tháng so với nhóm không được điều trị thuốc này. Tuy nhiên, độc tính của nhóm bệnh nhân dùng thuốc này cao hơn.
1.9. ĐỘC TÍNH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CTC BẰNG HÓA XẠTRỊ ĐỒNG THỜI TRỊ ĐỒNG THỜI
Suy tuỷ là một biến chứng hay gặp trong quá trình điều trị, trong các dòng tế bào máu ngoại vi, bạch cầu đa nhân trung tính là dòng hay bị ảnh hưởng nhất và là độc tính giới hạn liều của đa số các thuốc hoá chất [34]. Với các tiến bộ như ghép tế bào gốc tạo máu bao gồm ghép tuỷ và các yếu tố phát triển kích thích dòng, suy tuỷ không còn là trở ngại cho điều trị hoá chất. Tuỷ xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu ngoại vi trong khoảng 8-10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hoá trị liệu gây tổn thương. Những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại vi thường sau các hiện tượng xảy ra ở tuỷ xương khoảng 1 tuần. Ở các bệnh nhân chưa từng được điều trị hoá chất người ta thấy hạ bạch cầu và tiểu cầu rơi vào ngày thứ 9 hoặc thứ 10 sau liều hoá chất đầu tiên. Số lượng tế bào máu thấp nhất vào giữa ngày thứ 14 và 18, bắt đầu hồi phục vào ngày thứ 21. Hiện tượng hồi phục kết thúc vào ngày 28. Quá trình này bị thay đổi ở bệnh nhân đã điều trị trước đây do nơi chứa tế bào gốc bị suy yếu. Trên lâm sàng quan trọng nhất là khoảng thời gian mà bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất. Nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu cao nhất khi bạch cầu hạt dưới 500/mm3 và tiểu cầu dưới 10.000/mm3. Khi chiếu xạ có thể giảm bạch cầu, giảm hồng cầu thường là mức độ nhẹ, trừ trường hợp xạ trị với trường chiếu rộng vào vùng hạch chủ bụng và khung chậu [33].
Phản ứng của đường tiêu hoá: Buồn nôn và nôn là phản ứng hay gặp nhất là xạ trị vào vùng ống tiêu hoá. Tiêu chảy thường xảy ra sau 2 tuần xạ trị. Phản ứng của hệ tiết niệu: viêm bàng quang thường xảy ra sau vài tuần điều trị [35].
Các biến chứng tiêu hoá và tiết niệu tuỳ thuộc vào liều lượng tia xạ tại u và tổ chức bị chiếu xạ:
sau đó khỏi, không để lại di chứng.
- Độ 2: các biến chứng mức độ trung bình
Với liều 70 Gy tại trực tràng đã có biến chứng độ 2 và nặng dần theo tăng liều xạ trị, liều 75 Gy có thể gây ra biến chứng trực tràng độ 3.
- Độ 3: biến chứng nặng, không hồi phục và (hoặc) cần can thiệp phẫu thuật chuyển dòng tiêu hoá, tiết niệu.
Biến chứng tiết niệu thường ít gặp hơn biến chứng tại trực tràng [36]. Liều xạ trị 50 Gy tại bàng quang có thể gây biến chứng độ 2. Liều 70 Gy có thể gây biến chứng độ 3 [37].
1.10. MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Trong nước:
Vũ Hoài Nam nghiên cứu trên 81 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA xạ trị tiền phẫu có sử dụng xạ áp sát suất liều cao sau đó phẫu thuật tại bệnh viện K từ tháng 10/2008 đến 12/2009 cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 100%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 95%, đáp ứng về mô bệnh học là 86,4%, tỉ lệ tái phát tại vùng và di căn sau 2 năm lần lượt là 4,8% và 10,4%, DFS và OS 2 năm tương ứng là 86,7% và 95,5% [29].
Tác giả Bùi Diệu tiến hành nghiên cứu trên 226 bệnh nhân UTCTC giai đoạn IB-IIA điều trị tại Bệnh viện K giai đoạn 1992-2003 cho thấy tỉ lệ sống 5 năm trong nhóm xạ trị nạp nguồn sau bằng Caesium 137 và Radium 226 lần lượt là 65,5% so với 50,8% [38].
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Tuyên trên 331 bệnh nhân UTCTC