- Sai số trong quá trình thu thập số liệu: NCS thu thập số liệu, theo bệnh
4.3. Mối liên quan giữa nồng độ IgA, IgG, IgM với lâm sàng, cận lâm
sàng và vai trò trong tiên lượng đáp ứng điều trị cortocosteroid liều tấn công ở trẻ em, người lớn mắc hội chứng thận hư nguyên phát
Do đặc điểm cơ thể khác nhau, phân bố tỷ lệ bệnh khác nhau và đặc điểm tổn thương thận khác nhau giữa bệnh nhi và người lớn, do vậy chúng tôi đã phân tích riêng mối liên quan với từng nhóm bệnh nhân để thấy rõ các yếu tố ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ các globulin miễn dịch và giá trị của các globulin miễn dịch này trong thực hành lâm sàng chẩn đoán và điều trị chăm sóc bệnh nhân.
4.3.1. Mối liên quan giữa nồng độ IgA, IgG và IgM với các đặc điểm bệnhnhi hội chứng thận hư nhi hội chứng thận hư
+ Liên quan với tuổi và giới: Kết nghiên cứu trên 61 bệnh nhi HCTH của chúng tôi cho thấy, không có mối liên quan giữa nồng độ IgA, IgG, IgM với giới. Tuy nhiên khi phân theo nhóm tuổi chúng tôi nhận thấy có liên quan đến nhóm tuổi. Nhóm bệnh nhi < 5 tuổi có nồng độ IgA trung bình thấp nhất, tiếp theo là nhóm từ 10 tuổi trở lên và cao nhất là nhóm bệnh nhi từ 5 đến < 10 tuổi, p< 0,01. Về nồng độ IgG không có sự khác biệt về giá trị trung bình tuy nhiên có sự khác biệt về tỷ lệ giảm giữa các nhóm tuổi, p<0,05. Nồng độ IgM cũng có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi, p< 0,05. Kết quả này có thể giải thích bởi việc thay đổi nồng độ các Ig này theo tuổi khác nhau. Nếu như IgA tăng dần nồng độ và đến 10 tuổi nồng độ mới hằng định, thì IgM sau 1 tuổi nồng độ đã hằng định, còn IgG sau 6 tuổi nồng độ hằng định. Điều này thấy rõ nồng độ IgA, IgG trong nghiên cứu của chúng tôi ở nhóm bệnh nhi < 5 tuổi thấp nhất, trong khi IgM nhóm này cao nhất.
+ Tương quan với nồng độ protein và albumin máu: Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ IgA, IgG và IgM liên quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ protein máu và albumin máu. Khi xét mối tương quan giữa nồng độ IgA, IgG, IgM với nồng độ protein cũng như albumin huyết
tương chúng tôi thấy IgA và IgG có mối tương quan thuận, còn IgM có mối tương quan nghịch có ý nghĩa với p< 0,01. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu của các tác giả khác trước đó công bố như của Youssef D.M. và cộng sự năm 2011 [83], El-Mashad G.M. và cộng sự năm 2017 [109], và của Iwabuchi Y. và cộng sự năm 2018 [80] và Al-Assadi A.B. và cộng sự 2018 [113]. Trong nghiên cứu của Al-Assadi và cộng sự cho thấy nồng độ IgG có mối tương quan thuận, IgM tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với nồng độ albumin huyết tương, p< 0,01 cũng như nghiên cứu của chúng tôi.
Mất protein qua nước tiểu trong đó có > 80% là albumin là đặc trưng bệnh lý tổn thương cầu thận gây HCTH ở trẻ em [1],[2]. Hậu quả của quá trình này là giảm protein và albumin máu. Các globulin miễn dịch mang bản chất là protein cũng đi qua màng lọc cầu thận khi màng bị tổn thương. Với IgA, IgG đi qua màng lọc dễ dàng bởi kích thước phân tử nhỏ, nhưng IgM không đi qua được bởi kích thước phân tử lớn. Nồng độ protein và albumin trong máu giảm ở bệnh nhi HCTH sẽ kích thích gan cung cấp phần dự trữ và tăng tổng hợp các chất này, tuy nhiên các hoạt động này của gan không đáp ứng được yêu cầu của cơ thể, do vậy nồng độ protein và albumin luôn giảm ở bệnh nhi HCTH. Cung cấp dinh dưỡng từ bên ngoài vào là vấn đề cần thiết, tuy nhiên việc cung cấp ở bệnh nhi khó khăn, bởi các biến chứng, rối loạn trên bệnh nhi nhiều hơn người lớn, khiến bệnh nhi ăn uống kém và giảm quá trình cung cấp dinh dưỡng từ ngoài vào. Các lý do trên giải thích mối tương quan thuận giữa IgG với protein và albumin (do mất nhiều qua nước tiểu cả IgG và protein, albumin), và tương quan quan nghịch giữa IgM với protein và albumin (bởi IgM không mất qua nước tiểu trong khi protein và albumin thoát nhiều ở bệnh nhi HCTH).
+ Liên quan với cholesterol máu: Phân tích mối liên quan này chúng tôi thấy các Ig có liên quan có ý nghĩa với cholesterol máu. Khi so sánh với
các tác giả khác chúng tôi có sự tương đồng. Trong nghiên cứu của Al-Assadi A.B. và cộng sự cho thấy nồng độ IgG có mối tương quan thuận, IgM tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với nồng độ albumin huyết tương, p< 0,01 [113]. Nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy mối liên quan giữa IgA với cholesterol có thể do cỡ mẫu của chúng tôi không cao. Tuy nhiên khi thiết lập mối tương quan nồng độ của các globulin miễn dịch này với cholesterol thì chúng tôi nhận thấy, IgG có mối tương quan nghịch mức độ vừa (r=-0,656, p< 0,001) và IgM có mối tương quan thuận mức độ vừa (r=0,418, p< 0,01). Mối tương quan của IgG, IgM với cholesterol là mối tương quan gián tiếp thông qua quá trình mất protein qua nước tiểu và phản ứng cơ thể đáp ứng năng lượng hoạt động cho bệnh nhi HCTH cần thiết phải tăng huy động, tổng hợp lipid máu. Khi mất albumin qua nước tiểu càng nhiều, kéo theo giảm IgA và IgG, tăng IgM thì cơ thể lại càng huy động và tổng hợp chelesterol để tạo năng lượng duy trì sự sống cho tế bào cơ thể.
+ Liên quan với CRP: Các globulin miễn dịch được sản xuất từ tế bào lympho B, có liên quan đến phản ứng viêm. Giảm nồng độ IgA, IgG trong huyết tương bệnh nhân liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhi HCTH. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã loại ra khỏi nghiên cứu những bệnh nhi có biểu hiện viêm nhiễm cấp tính, những nguyên nhân gây tăng bất thường số lượng BC bao gồm cả neutrophil và dấu ấn viêm gồm cả CRP. Thiết lập tính toán mối liên quan chúng tôi không phát hiện ra liên quan giữa hs-CRP với nồng độ IgA, IgG và IgM. CRP là một protein dấu ấn viêm, tăng ở bệnh nhi có viêm nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn (như vữa xơ mạch máu), tương tác với gia tăng số lượng BC và bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân. CRP không chỉ là một chất điều chỉnh viêm, mà còn là một chất bảo vệ vật chủ chống nhiễm trùng. CRP chủ yếu được tổng hợp trong gan và được giải phóng vào máu trong giai đoạn đáp ứng giai đoạn cấp tính. Hội chứng thận hư thường đi kèm với các bệnh truyền nhiễm khác nhau do rối loạn chức năng
miễn dịch [114]. Một loạt các cytokine liên quan đến điều hòa miễn dịch đóng vai trò thúc đẩy rối loạn chức năng cầu thận trong hội chứng thận hư. Sự phản ứng thái quá của hệ thống viêm và biểu hiện quá mức nồng độ protein phản ứng C nhạy cảm cao ở trẻ em mắc hội chứng thận hư làm tăng tốc quá trình phản ứng viêm và làm nặng thêm tổn thương nội mô mạch máu. Việc tái tạo tải trọng của các mạch máu thận, tăng mức lọc cầu thận và tăng protein niệu ở bệnh nhân làm nặng thêm tình trạng nghiêm trọng của hội chứng thận hư [114]. Nồng độ trong huyết tương CRP tăng nhẹ có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến cố xơ vữa động mạch ở những người khoẻ mạnh. CRP có thể liên kết trực tiếp với các hạt LDL-C, đặc biệt là bị oxy hóa và được lắng đọng trong các mảng xơ vữa. Hơn nữa, các đặc tính tiền viêm của nó tiếp tục kích thích sự tiến triển của mảng xơ vữa. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Rybi- Szumińska A. và cộng sự [115] giá trị hs-CRP không khác nhau giữa bệnh nhân HCTH và nhóm chứng khoẻ mạnh. Điều này, với nhóm bệnh nhi của chúng tôi cũng có kết quả tương tự.
+ Tương quan với protein niệu 24 giờ: Kết quả nghiên cứu của chúng
tôi cho thấy mức thải protein niệu có liên quan đến giảm nồng độ IgA, IgG và tăng IgM trong máu ở bệnh nhi mắc HCTH. Đặc biệt IgG tương quan nghịch với lượng protein niệu 24 giờ mức độ vừa, có ý nghĩa, r= -0,432, p< 0,01. Với IgA và IgM chúng tôi nhận thấy nồng độ IgA giảm dần và IgM tăng dần theo mức thải protein, tuy nhiên không khác biệt có ý nghĩa. Kết quả này tiếp tục minh chứng luận điểm thải IgG qua nước tiểu là chủ yếu bởi trọng lượng phân tử nhỏ, còn IgM không thải qua nước tiểu bới trọng lượng phân tử lớn. Nghiên cứu của Al-Assadi A.B. và cộng sự [113] đã cho thấy tương quan nghịch có ý nghĩa giữa IgG và protein niệu 24 giờ (r = -0,54, p< 0,01) và tương quan thuận giữa IgM với protein niệu 24 giờ (r=0,43, p< 0,01). Cũng như chúng tôi tác giả này cũng không tìm thấy mối liên quan giữa IgA và lượng protein niệu 24 giờ.
Bình thường lỗ lọc cầu thận chỉ cho những chất có phân tử lượng < 60000 kDal đi qua như ure, creatinine, acid uric và những chất tan trong nước như glucose. Các chất có phân tử lượng lớn không thể đi qua màng lọc cầu thận. Với ánh sáng của siêu cấu trúc và sinh học phân tử, những vấn đề về đột biến gen liên quan đến tổn thương rộng lỗ lọc đã được minh chứng [116], [117],[118]. Một số khiếm khuyết di truyền được xác định sớm nhất dẫn đến hội chứng thận hư là những gen trong gen mã hóa protein màng thận nephrin (NPHS1) và podocin (NPHS2), một protein màng nguyên phân có liên quan đến NPHS1. Protein NPHS1 của lỗ lọc là một protein vận chuyển qua màng thuộc họ globulin miễn dịchcủa các phân tử kết dính tế bào. Phần ngoại bào lớn của NPHS1 có tám miền giống như globulin miễn dịchG và một mô-đun sợi đơn loại 3. Nó tạo thành các chất đồng nhất và dị chất với các protein như NEPH1, 2 và 3 được biểu thị trên hệ thống chân tế bào podocyte để tạo ra các phức hợp đa protein giống như dây kéo của lỗ lọc [118]. Như vậy, vai trò của các protein như nephrin hay podocin được xác nhận trong cơ chế bệnh sinh thay đổi kích thước và điện tích lỗ lọc ở bệnh nhi HCTH nguyên phát. Với những bệnh nhi có viêm cầu thận, tổn thương màng lọc là yếu tố gây thoát các protein bao gồm cả IgA và IgG ra nước tiểu. Các tổn thương trên màng lọc cầu thận với các cơ chế tác động làm protein ra nước tiểu ồ ạt, với 80% là albumin, bệnh nhi xuất hiện triệu chứng của HCTH, việc đánh giá mối liên quan giữa IgA, IgG và IgM với protein niệu có thể gợi ý cho các nhà lâm sàng sử dụng các globulin miễn dịch này tiên lượng được đáp ứng điều trị và tiến triển bệnh thận của bệnh nhi.
+ Liên quan với tình trạng mắc HCTH: Chúng tôi chia 61 bệnh nhi thành 2 nhóm: nhóm lần đầu được phát hiện và nhóm đã được chẩn đoán và điều trị trước đó vào viện do tái phát HCTH. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm tái phát có nồng độ IgG thấp hơn, IgM cao hơn nhóm chẩn đoán lần đầu, p< 0,001. Điều này cho thấy tình trạng thải các Ig qua nước tiểu ở nhóm bệnh
nhân tái phát dai dẳng, sự bù đắp của cơ thể tổng hợp các Ig không đáp ứng với việc thải các Ig qua nước tiểu bệnh nhi.
+ Giá trị dự báo giảm nồng độ IgA, IgG và tăng IgM huyết tương của các chỉ số: Trong nghiên cứu này, chúng tôi không thấy yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng nào có giá trị dự báo giảm nồng độ IgA và tăng IgM, tuy nhiên cả protein máu, albumin máu và protein niệu 24 giờ đều có giá trị dự báo giảm IgG huyết tương (Biểu đồ 3.8 và Bảng 3.22). Mặc dù thực tế là HCTH nguyên phát là một căn bệnh do sự mất cân bằng tế bào T gây ra, các Ig miễn dịch tham gia vào quá trình sinh bệnh của nó, đặc biệt nồng độ IgG huyết thanh thấp. Tuy nhiên, cơ chế cho IgG thấp mức độ không được hiểu rõ [119]. Thực tế, giảm nồng độ IgG hoạt động như một dấu hiệu dự báo cho tiên lượng không thuận lợi của hội chứng thận hư ở trẻ em [87]. Giảm nồng độ IgG ban đầu được cho là do mất IgG trong nước tiểu. Tuy nhiên, giảm IgG không triệu chứng, với bệnh nhân protein niệu ít có thể gợi ý một cơ chế khác IgG mất qua nước tiểu ở bệnh nhi HCTH. Sau này, ngoài cơ chế mất IgG qua nước tiểu liên quan đến giảm albumin và protein máu, protein niệu nhiều còn thấy vai trò của tế bào B đã bị rối loạn một phần chức năng và cung cấp thông tin chi tiết về khả năng liên quan đến phản ứng của tế bào B phụ thuộc vào tế bào T giúp đỡ bị suy giảm trong cơ chế bệnh sinh của nồng độ IgG thấp thông qua việc điều hòa biểu hiện CD40 L trên tế bào T giúp đỡ ở bệnh nhi HCTH nguyên phát [119].
4.3.2. Liên quan giữa nồng độ IgA, IgG và IgM huyết tương với các đặcđiểm bệnh nhân người lớn mắc hội chứng thận hư điểm bệnh nhân người lớn mắc hội chứng thận hư
Ở người trưởng thành quá trình tiếp xúc với môi trường liên quan đến nhiều tác nhân tác động vào hệ miễn dịch cơ thể. Có rất nhiều globulin miễn dịch tham gia vào quá trình bảo vệ cơ thể, tuy nhiên IgG, IgA và IgM chiếm tỷ lệ cao nhất trong các globulin miễn dịch với tỷ lệ IgG gần 80%, IgA từ 10% - 15% và IgM từ 5% - 10%. Những đặc điểm ở người trưởng thành sẽ
ảnh hưởng đến nồng độ IgA, IgG và IgM không chỉ trên bệnh nhân HCTH mà còn trên người bình thường.
+ Liên quan với tuổi và giới: Cũng giống như kết quả trên bệnh nhi mắc HCTH, trên đối tượng người lớn, chúng tôi cũng không thấy mối liên quan nồng độ IgA, IgG và IgM với các nhóm tuổi và giới ở 87 bệnh nhân HCTH nguyên phát. Năm 2008, Gonzalez-Quintela A. và cộng sự [63] đã nghiên cứu nồng độ IgA, IgG và IgM ở 460 người Tây Ban Nha bình thường trưởng thành > 18 tuổi (tuổi trung bình là 54), nam chiếm 44,1%. Kết quả cho thấy nồng độ trong huyết tương của globulin miễn dịch khác nhau tùy theo tuổi tác, giới tính. Theo kết quả của các tác gỉa này, giá trị IgA trung bình nam giới cao hơn, trong khi giá trị IgM trung bình nữ cao hơn. Sự khác biệt giới tính như vậy có thể giải thích mức độ globulin miễn dịch với sự phân bố giới tính không đồng đều. Ngoài ra, tăng đáng kể trong IgA huyết tương và IgG đã được quan sát theo tuổi. Sự gia tăng như vậy có thể phản ánh sự tích tụ của các tình trạng viêm mãn tính với lão hóa. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu này cho thấy những thay đổi liên quan đến giới tính và tuổi tác trong nồng độ globulin miễn dịch độc lập với các yếu tố như hút thuốc, uống rượu và rối loạn chuyển hoá. Như vậy, thay đổi nồng độ các IgA, IgG, IgM liên quan đến giới, tuổi và một số thói quen, điều này phản ánh rõ phản ứng cơ thể trước các kích thích của môi trường, các rối loạn chuyển hoá mà những điều này lại liên quan đến tuổi cao và giới. Trong nghiên cứu của chúng tôi mặc dù chưa có mối liên quan với giới, nhưng chúng tôi nhận thấy có sự thể hiện ngược lại với người bình thường đó là giới nữ nồng độ IgA và IgG cao hơn giới nam và ngược lại nồng độ IgM của nữ lại thấp hơn nam.
+ Liên quan với hs-CRP: Cũng giống như kết quả trên bệnh nhi, nhóm bệnh nhân HCTH nguyên phát người lớn của chúng tôi cũng không thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ IgA, IgG, IgM với nồng độ hs-CRP. Kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu của các tác giả khác [114],
[115]. Một điều cũng thấy rõ, các kháng thể IgA, IgG và IgM giảm có thể gây hậu quả biến chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTH. Khi đó lượng kháng thể càng giảm, nhiễm trùng càng tăng và nồng độ CRP càng tăng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã loại bỏ các bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính ra khỏi