Ngày 24 tháng 10 năm Nhâm Dần (1782), Trịnh Khải lên làm Chúa, tước Đoan Nam vương.
Trịnh Khải phong tước cho bọn Nguyễn Bằng và trọng thưởng cho quân tam phủ. Từ đó quân ưu binh một ngày một kiêu, đi cướp phá các nhà, không ai kiêm chế được. Năm Giáp Thìn (1784), nhà quan Tham tụng Nguyễn Ly bị quân tam phủ cướp nhà. Nguyễn Ly chạy thoát lên Sơn Tây, cùng em là Nguyễn Điều bàn định rước Trịnh Khải ra ngoài rồi gọi quân nhất binh ở các trấn về trừ Kiêu binh. Nhưng việc lộ ra quân Kiêu binh canh giữ phủ Chúa rất nghiêm mật nên Trịnh Khải không ra được. Quân các trấn sợ Chúa bị hại không dám động binh, phải cùng nhau rút về. Từ đó quân ưu binh hoành hành đi cướp phá các làng: Binh kiêu dân oán, mà các văn hầu võ tướng cũng bó tay rồi nhìn chịu không làm gì được. Sau có quan Tham tụng Bùi Huy Bích dỗ dành mãi mới dần dần yên.
Bấy giờ đất Thuận Hóa có Phạm Ngô Cầu trấn thủ vốn nhu nhược, vô mưu, tính khí tham tàn chỉ tìm cách làm giàu, không lo gì đến việc binh cả.
Nguyễn Hữu Chỉnh là tướng nhà Trịnh trước, bỏ vào với Tây Sơn bày mưu định kế xin Tây Sơn đánh Thuận Hóa và Bắc Hà. Lại nhân lúc đất Thuận Hóa không phòng bị nên Tây Sơn bèn sai quân thủy bộ tiến đánh Thuận Hóa.
Tướng giữ đồng Hải Vận là Hoàng Nghĩa Hồ chống không lại bị tử trận. Phó tướng là Hoàng Đình Thể đem quân bản bộ ra tiếp chiến bắn hết cả thuốc đạn. Phạm Ngô Cầu đóng cửa thành không ra tiếp ứng. Hoàng Đình Thể cùng hai con và tì tướng là Vũ Tá Kiên đều tử trận cả.
Khi quân Tây Sơn đến nơi, Phạm Ngô Cầu mở cửa thành ra hàng. Quân họ Trịnh giữ các đồn đều tan vỡ bỏ chạy. Phạm Ngô Cầu giải về Quy Nhơn bị kết án xử trảm.
Quân Tây Sơn thừa thắng kéo lên chiếm được hai tỉnh Quảng Bình và Quảng Trị. Thế là trong đó có mấy ngày về, tháng 5 năm Bính Ngọ (1786)
niên hiệu Cảnh Hưng thứ 47 mà từ Thuận Hóa đến Linh Giang đều thuộc về Tây Sơn.
Tây Sơn lại tiến quân lên miền Bắc, qua hai tỉnh Nghệ An và Thanh Hóa không phải độ binh, rồi đến đóng ở Vị Hoàng (trấn Sơn Nam). Quan coi đồn Vị Hoàng (bấy giờ là làng Vị Xuyên thuộc tỉnh Nam Định) bỏ chạy.
Tướng nhà Trịnh là Trịnh Tự Quyền đem quân giữ mặt Kim Động, quan trấn thủ Sơn Nam là Bùi Thế Dân đem bộ binh đến đóng ở xã Phù xa (huyện Đông An), Đinh Tích Nhưỡng đem thủy quân giữ cửa Luộc. Lúc đấy quân Tây Sơn tiến đánh thì Đinh Tích Nhưỡng hết đạn phải bỏ thuyền chạy. Bùi Thế Dân và Trịnh Tự Quyền bị thua, quân tan vỡ cả.
Lấy được trấn Sơn Nam rồi, quân Tây Sơn kéo lên hạ thành Thăng Long, đánh tan thủy quân của nhà Trịnh. Tướng Trịnh Hoàng Phùng Cơ thua phải bỏ chạy.
Ngày 25 tháng 6 năm Bính Ngọ niên hiệu Cảnh Hưng thứ 47 (1786), Trịnh Khải mặc áo nhung y cầm cờ, cưỡi voi, thúc quân xông vào trận nhưng thế Tây Sơn rất mạnh đánh không được bị thua ở sông Thủy Ái, Trịnh Khải phải bỏ chạy lên Sơn Tây. Đi đến làng Hạ Lôi (huyện Yên Lãng), gặp tên Nguyễn Trang đánh lừa bắt nộp tây Sơn, Trịnh Khải không chịu khuất đi đến nửa đường lấy gươm cắt cổ tự tận. Thế là Trịnh Khải mất ngày 27 tháng 6 năm Bính Ngọ (1786), niên hiệu Cảnh Hưng thứ 47, thọ 24 tuổi làm Chúa 5 năm.
Nguyễn Huệ sai lấy vương lễ mà tống táng cho Trịnh Khải, rồi kéo quân vào thành Thăng Long, chiếm lĩnh phủ Trịnh Vương, hạ lệnh chiêu an.
Ngày 29 tháng 6 năm ấy, Lý Trần Quán thấy Chúa Đoan nam vương Trịnh Khải bị nạn, thương xót vô cùng, sai người đào huyệt tự chôn sống mà chết.