3.2.1.Loại kháng sinh carbapenem
Tại khoa Lão – bệnh viện Nhân Dân Gia Định, có 3 loại KS carbapenem được sử dụng là imipenem, meropenem và ertapenem với tỷ lệ BN được chỉ định lần lượt là 89,4%, 12,4% và 2,7%. Có 5 BN được ghi nhận sử dụng 2 carbapenem trong thời gian nằm viện. Đó là các trường hợp BN chuyển từ imipenem sang meropenem do tình trạng nhiễm khuẩn không cải thiện. Trong 5 BN đó, có 2 BN sử dụng imipenem từ đầu, 3 BN còn lại đã dùng KS khác trước khi đổi qua imipenem.
Việc chỉ định carbapenem trong nghiên cứu này được ghi nhận theo 2 loại phác đồ: phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế. Phân bố BN trong nghiên cứu theo loại phác đồ được trình bày trong bảng 3.15.
Bảng 3.15. Phân bố bệnh nhân theo loại phác đồ.
Đặc điểm phác đồ Phác đồ ban đầu Phác đồ thay thế
Số BN % Số BN %
Imipenem (n = 101) 36 35,6 65 64,4
Meropenem (n = 14) 4 28,6 10 71,4
Ertapenem (n = 3) 2 66,7 1 33,3
Chung* (n = 113) 39 34,5 74 65,5
*Có 5 BN sử dụng đồng thời imipenem và meropenem.
Ở 74 BN sử dụng carbapenem làm KS thay thế, có 12/74 BN (16,2%) đổi sang dùng carbapenem trong ngày hoặc ngày hôm sau, 22/74 BN (29,7%) chuyển sang carbapenem sau 2 – 3 ngày, 15/74 BN (20,3%) đổi sang dùng carbapenem sau 4 – 5 ngày và 25/74 BN (33,8%) đổi sang carbapenem sau hơn 5 ngày.
Lý do thay đổi từ KS kinh nghiệm ban đầu khác qua phác đồ chứa carbapenem được trình bày trong bảng 3.16.
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
45
Bảng 3.16. Lý do thay đổi phác đồ ban đầu sang phác đồ chứa carbapenem.
Lý do thay đổi Imipenem Meropenem Ertapenem Chung*
Số BN (%) Tình trạng LS
không cải thiện/ nặng hơn
50 (76,9) 10 (100) 0 61 (82,4)
Theo kết quả
KSĐ 12 (18,5) 0 1 (100) 13 (17,6)
Tổng cộng 65 (100) 10 (100) 1 (100) 74 (100)
* Có 5 BN sử dụng đồng thời imipenem và meropenem.
Trong 74 BN sử dụng carbapenem là KS thay thế, có 15/74 trường hợp (20,3%) sử dụng 1 KS trước đó, 57/74 trường hợp (77,0%) đã phối hợp 2 KS trước đó và 2/74 trường hợp (2,7%) đã sử dụng phối hợp 3 KS trước khi chuyển sang dùng carbapenem. Phân bố các KS được chỉ định trước carbapenem được biểu diễn trong bảng 3.17.
Bảng 3.17. Phân bố kháng sinh được chỉ định trước carbapenem trong mẫu nghiên cứu.
Kháng sinh Tần số % Cephalosporin thế hệ 2a 1 1,4 Cephalosporin thế hệ 3b 21 28,4 Piperacillin/ tazobactam 44 59,5 Fluoroquinolonc 43 58,1 Vancomycin 14 18,9 Khácd 12 16,2 aCephalosporin thế hệ 2: cefoxitin.
bCephalosporin thế hệ 3: gồm ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, cefoperazon/ sulbactam.
cFluoroquinolon: gồm levofloxacin và ciprofloxacin.
dKháng sinh khác: gồm clarithromycin, clindamycin, metronidazol, linezolid, sulfamethoxazol – trimethoprim, doxycyclin.
Nhận xét:
Có 5 BN sử dụng được chỉ định imipenem, sau đó chuyển sang meropenem. Trong đó, 1/5 BN không phân lập được vi khuẩn, 2/5 BN có kết quả phân lập vi khuẩn Gram dương, 2/5 BN phân lập được K. pneumoniae vẫn còn nhạy với imipenem và không được làm KSĐ với meropenem. Tuy nhiên, những BN này đã dùng imipenem nhưng không có cải thiện LS. Việc đổi từ imipenem sang meropenem có thể do việc điều trị với imipenem một thời gian dài không có cải thiện nên bác sĩ
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
46
nghi ngờ có thể đã xuất hiện tình trạng vi khuẩn đề kháng imipenem, do đó quyết định đổi sang sử dụng meropenem vì vi khuẩn có thể vẫn còn nhạy cảm với meropenem. Các BN này được sử dụng meropenem phối hợp với aminoglycosid và/ hoặc vancomycin. Chúng tôi ghi nhận 4/5 BN có cải thiện tình trạng nhiễm khuẩn sau khi đổi qua dùng meropenem và được xuất viện sau đó. Trường hợp còn lại vẫn không có cải thiện tình trạng nhiễm khuẩn sau khi đã đổi sang meropenem, và phải sử dụng colistin phối hợp cefoperazon/ sulbactam theo kinh nghiệm.
Trong các KS carbapenem được ghi nhận sử dụng tại khoa Lão, imipenem là KS được chỉ định nhiều nhất, chiếm đến 89,4%, trong khi meropenem chỉ chiếm 12,4%. Kết quả này tương tự nghiên cứu của tác giả Võ Thị Mỹ Uyên (2020) [40] (tỷ lệ BN dùng imipenem và meropenem lần lượt là 73,2% và 26,8%). Kết quả này khác với nghiên cứu của Nguyễn Hữu Hải (2019) với meropenem (55,2%) được sử dụng nhiều hơn imipenem (44,8%) [41]. Imipenem và meropenem được chứng minh là không có sự khác biệt rõ ràng trong điều trị nhiễm khuẩn. Phổ kháng khuẩn của imipenem và meropenem cũng tương tự nhau trên nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí, tuy nhiên imipenem có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram dương hơn, trong khi meropenem có hoạt tính trên P. aeruginosa và A. baumannii mạnh hơn so với imipenem [12, 13, 14]. Khi sử dụng meropenem cần điều chỉnh liều ở BN có độ thanh thải creatitnin dưới 50 mL/ phút. Trong khi đó, sử dụng imipenem cần phải hiệu chỉnh liều dùng cho BN dưới 90 mL/ phút và có nhiều mốc chỉnh liều khác nhau, do đó việc sử dụng meropenem trên các đối tượng thường suy giảm chức năng thận như người cao tuổi có nhiều thuận lợi hơn so với imipenem. Meropenem cũng được ưu tiên dùng hơn trong trường hợp BN có tiền sử động kinh, co giật [39]. Tỷ lệ meropenem sử dụng được ghi nhận lại thấp hơn so với imipenem có thể là do thói quen dùng thuốc của bác sĩ, do giá thành của thuốc, hoặc cũng có thể do đa phần BN được chẩn đoán viêm phổi và phần lớn sử dụng carbapenem khi chưa có kết quả cấy vi khuẩn, do đó có thể imipenem được ưu tiên lựa chọn hơn để bao phủ phổ tốt trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. So với 2 KS carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng và hoạt lực mạnh như imipenem và meropenem, ertapenem lại có phổ kháng khuẩn hẹp hơn nên thường sử dụng trong các nhiễm khuẩn có nguy cơ đề kháng thấp. Chúng tôi ghi nhận chỉ có được 3 BN (2,7%) sử dụng ertapenem trong nghiên cứu.
Imipenem và meropenem có phổ kháng khuẩn rộng, hoạt tính mạnh nên ít khi được sử dụng làm KS ban đầu, do đó đa phần imipenem và meropenem trong mẫu nghiên cứu được sử dụng trong phác đồ thay thế với tỷ lệ lần lượt là 66,4% và 71,4%. Kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Hải (2019) cũng cho thấy hơn 70% các trường hợp dùng imipenem và meropenem là KS thay thế [41]. Ngược lại,
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
47
ertapenem thường sử dụng trong nhiễm khuẩn ít nguy cơ đa kháng hơn [29]. Trong 3 trường hợp sử dụng ertapenem của mẫu nghiên cứu, có 2 trường hợp sử dụng ertapenem làm KS ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có phân tầng nguy cơ là nhóm 2, phù hợp theo HD SYT [48]. Chúng tôi ghi nhận được 1 trường hợp sử dụng ertapenem làm phác đồ thay thế ở BN có nhiễm trùng tiết niệu và nhiễm khuẩn huyết, sau khi có kết quả vi khuẩn E. coli tiết ESBL đã kháng với KS hiện tại nhưng vẫn còn nhạy với ertapenem.
Theo HD SYT, sau 2 – 3 ngày sử dụng KS kinh nghiệm ban đầu, BN có thể được đổi sang sử dụng carbapenem khi tình trạng LS của BN không được cải thiện/ nặng hơn hoặc BN có thể được chỉ định đổi sang dùng carbapenem khi có kết quả KSĐ cho thấy vi khuẩn đã không còn nhạy cảm với KS đang được sử dụng nhưng nhạy cảm với carbapenem [48]. Đa phần BN chuyển sang sử dụng carbapenem (chủ yếu là imipenem và meropenem) là do tình trạng LS không cải thiện, chiếm tỷ lệ 82,4%. Do tỷ lệ định danh được vi khuẩn và làm KSĐ khá thấp trong nghiên cứu, chỉ có 17,6% BN đổi sang dùng carbapenem theo KSĐ.
Đa phần BN đổi sang sử dụng carbapenem sau 2 ngày sử dụng KS điều trị ban đầu nhưng không cải thiện được tình trạng LS, chiếm tỷ lệ 29,7%. Điều này phù hợp với các hướng dẫn điều trị như HD SYT hay HD BYT: cân nhắc đổi sang KS khác sau 2 – 3 ngày điều trị nếu cấy âm tính và tình trạng LS xấu hơn [47, 48]. Một số BN sau 2 – 3 ngày có đáp ứng với KS ban đầu, tuy nhiên sau đó thì tình trạng LS lại tệ hơn, đồng thời có khả năng mắc thêm nhiễm khuẩn bệnh viện, do đó có 20,3% BN đổi sang dùng carbapenem sau 4 – 5 ngày và 33,8% BN đổi sang carbapenem sau hơn 5 ngày. Ngoài ra, có 16,2% BN đổi sang dùng imipenem/ meropenem chỉ sau vài giờ - 1 ngày dùng KS ban đầu, thường là BN có tình trạng nhiễm khuẩn nặng hơn như sốc nhiễm khuẩn, phải thực hiện nhiều thủ thuật xâm lấn như đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, đặt nội khí quản… HD SYT cũng phân tầng những BN có sốc nhiễm khuẩn, nhiều thủ thuật xâm lấn… vào nhóm 3 và chỉ định sử dụng imipenem/ meropenem trong điều trị ở những đối tượng này [48].
Các KS được sử dụng trước khi thay đổi sang phác đồ có carbapenem được ghi nhận lại. Phần lớn BN của mẫu nghiên cứu đã sử dụng phối hợp 2 KS trước khi đổi sang phác đồ chứa carbapenem, chiếm tỷ lệ 77,0%. Trong tất cả các KS được sử dụng trước carbapenem, 2 KS sử dụng phổ biến nhất là piperacillin/ tazobactam và fluoroquinolon, với tỷ lệ BN được chỉ định các KS này là 38,9% và 38,1%. Cephalosporin thế hệ 3, 4, piperacillin/ tazobactam, quinolon (levofloxacin, ciprofloxacin) là những KS có phổ rộng, có phổ bao phủ trên vi khuẩn Gram âm và thường được khuyến cáo trong điều trị ban đầu ở BN được chẩn đoán viêm phổi cộng đồng [47, 49, 56]. Piperacillin/ tazobactam cũng được khuyến cáo trong điều
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
48
trị ban đầu ở BN có phân tầng nhiễm khuẩn là nhóm 2 [48]. BN có ít nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thường được sử dụng các KS này để bao phủ rộng trên nhiều vi khuẩn trước khi chuyển sang imipenem và meropenem – là những KS ưu tiên trong trường hợp nghi ngờ nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng như vi khuẩn tiết ESBL, P. aeruginosa, A. baumannii khi tình trạng nhiễm khuẩn nặng hơn theo HD SYT [48].
3.2.2.Chỉ định carbapenem
Sự phân bố KS carbapenem theo từng loại nhiễm khuẩn được trình bày trong bảng 3.18.
Bảng 3.18. Sự phân bố kháng sinh carbapenem theo từng loại nhiễm khuẩn.
Loại nhiễm khuẩn Imipenem
(n = 101) Meropenem (n = 14) Ertapenem (n = 3) Số BN (%) Viêm phổi 89 (88,1) 10 (71,4) 0 (0)
Nhiễm trùng tiết niệu 20 (19,8) 1 (7,1) 3 (100)
Nhiễm khuẩn huyết 13 (12,9) 0 (0) 1 (33,3)
Nhiễm trùng da – mô mềm 16 (15,8) 4 (28,6) 0 (0)
Nhiễm trùng tiêu hóa 4 (4,0) 1 (7,1) 0 (0)
Nhiễm trùng khác 2 (2,0) 0 (0) 0 (0)
Trong các KS carbapenem được ghi nhận trong nghiên cứu, 15 trường hợp (12,7%) sử dụng đơn trị, 82 trường hợp (69,5%) phối hợp với 1 KS khác, 21 trường hợp (17,8%) phối hợp với 2 KS khác. Đặc điểm phác đồ carbapenem được biểu diễn trong hình 3.10.
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
49
Hình 3.10. Đặc điểm phác đồ chứa carbapenem.
Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo các KS phối hợp với carbapenem được biểu diễn trong hình 3.11.
Hình 3.11. Phân bố mẫu nghiên cứu theo kháng sinh phối hợp với carbapenem.
*Các KS khác gồm: clarithromycin, clindamycin, colistin, metronidazol.
Nhận xét:
Đa phần carbapenem được phối hợp với KS khác trong điều trị (87,3%). Trong đó, phần lớn carbapenem thường được sử dụng phối hợp với 1 KS, chiếm tỷ lệ 69,5%.
12,9% 66,7% 87,1% 100,0% 33,3% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Imipenem (n = 101) Meropenem (n = 14) Ertapenem (n = 3) Đơn trị Phối hợp 48,7% 39,8% 7,1% 6,2% 8,0% 0 20 40 60 Vancomycin (n = 55) Quinolon (n = 45) Aminoglycosid (n = 8) Linezolid (n = 7) Các KS khác* (n = 9) %
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
50
Những kết quả này tương tự với nghiên cứu của Võ Thị Mỹ Uyên (2020) [40], với 89,1% carbapenem sử dụng phối hợp với ít nhất 1 KS khác, và phác đồ phối hợp với 1 KS chiếm tỷ lệ cao nhất (61,6%). Khác với imipenem và meropenem chủ yếu được dùng phối hợp, 2/3 trường hợp sử dụng ertapenem là đơn trị trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ở BN có phân tầng nhiễm khuẩn là nhóm 2 theo HD SYT. Trường hợp còn lại dùng ertapenem phối hợp với 1 KS khác (amikacin) trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn huyết do E. coli tiết ESBL. Việc sử dụng ertapenem kết hợp amikacin trong trường hợp này chưa phù hợp do theo HD BYT hay Uptodate, chỉ cần sử dụng một tác nhân đã được chứng minh có hiệu quả là đủ [47, 54].
Trong các KS sử dụng phối hợp với carbapenem, vancomycin và quinolon (levofloxacin và ciprofloxacin) là 2 KS được sử dụng nhiều nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 48,7% và 39,8%. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Võ Thị Mỹ Uyên (2020), với 2 KS được dùng phối hợp nhiều nhất là quinolon và vancomycin (tỷ lệ lần lượt là 48,1% và 21,6%) [40]. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Hữu Hải (2019) cũng cho thấy quinolon là KS được lựa chọn phối hợp nhiều nhất (42,9%) [41]. Theo các hướng dẫn điều trị như Uptodate, HD SYT hay HD BYT, các trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn do MRSA có thể được sử dụng phối hợp thêm với vancomycin [47–55]. Một số yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA như sử dụng KS gần đây (cephalospirin và fluoroquinolon…), đặt catheter để chạy thận nhân tạo, ở các cơ sở chăm sóc y tế dài hạn [67]. Các BN của mẫu nghiên cứu khi bắt đầu sử dụng KS carbapenem thường đã sử dụng KS phổ rộng trước đó, một số BN có nằm viện dài ngày, nhập viện nhiều lần, có tình trạng nặng như sốc nhiễm khuẩn, và 15,9% BN có nhiễm trùng da – mô mềm mức độ nặng (hoại tử bàn chân do đái tháo đường, nhiễm trùng vết loét ăn sâu vào mô…). Điều này lý giải cho tỷ lệ carbapenem phối hợp vancomycin chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu (48,7%).
Theo các hướng dẫn điều trị như Uptodate, HD BYT hay Sanford Guide 2020, carbapenem thường sử dụng đơn trị trong trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp, nhiễm trùng tiêu hóa hay nhiễm trùng da – mô mềm [51, 52, 53, 55, 60]. Trong điều trị viêm phổi hay nhiễm khuẩn huyết, các hướng dẫn điều trị như Uptodate, HD BYT, IDSA, Sanford Guide 2020 đều khuyến cáo phối hợp carbapenem với KS quinolon hoặc aminoglycoside trong các trường hợp nghi ngờ nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng, nhất là nghi ngờ nhiễm P. aeruginosa [47, 49, 50, 54, 56, 57, 59]. Các BN trong nghiên cứu sử dụng imipenem/ meropenem phối hợp quinolon/ aminoglycosid là những BN có chẩn đoán viêm phổi cộng đồng nặng, viêm phổi bệnh viện khởi phát muộn hoặc nhiễm khuẩn huyết. Các BN này đều có nhiều yếu tố nhiễm vi khuẩn đa kháng như nhập viện nhiều lần, sử dụng KS
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết quả và bàn luận
51
phổ rộng trước đó, đồng thời có thời gian nằm viện dài hơn 5 ngày cũng tăng nguy cơ nhiễm các mầm bệnh ở bệnh viện. Do đó, phối hợp quinolon với imipenem/ meropenem là phù hợp. Mặc dù nhóm aminoglycosid cũng được khuyến cáo phối hợp với imipenem/ meropenem trong trường hợp nghi ngờ nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng, tuy nhiên tỷ lệ aminoglycosid được sử dụng trong nghiên cứu thấp hơn so với quinolon (7,1% so với 39,8%), có thể do lo ngại về độc tính trên thận của KS này.
Chúng tôi ghi nhận 2 trường hợp sử dụng phối hợp colistin với carbapenem. Những BN này có chẩn đoán viêm phổi, được đổi sang dùng imipenem/ meropenem phối hợp colistin sau khi có kết quả KSĐ cho thấy A. baumannii và K. pneumoniae đã kháng với carbapenem. Việc sử dụng colistin với carbapenem mang lại tác dụng hiệp đồng: colistin phá hủy lớp màng ngoài tế bào vi khuẩn, tạo điều kiện để carbapenem tiếp cận với đích tác dụng. Điều này giúp vượt qua sự đề kháng của vi khuẩn với carbapenem do cơ chế tăng tạo bơm đẩy thuốc ra ngoài hay biến đổi làm giảm tính thấm màng tế bào với KS [68]. Phối hợp carbapenem và colistin được khuyến cáo trong điều trị viêm phổi do A. baumannii theo Uptodate [50, 66].
Chúng tôi ghi nhận được 2 trường hợp sử dụng chung imipenem với metronidazol ở BN được chẩn đoán viêm phổi, nhiễm trùng da – mô mềm. Vì imipenem đã bao phủ trên các vi khuẩn kỵ khí [7, 8], việc sử dụng phối hợp chung với metronidazol là không cần thiết.
3.2.3.Liều dùng carbapenem
Nhóm ghi nhận lại tất cả chế độ liều trong suốt quá trình điều trị của BN. Tỷ lệ % được tính trên tổng số chế độ liều ghi nhận được. Không có BN nào được điều trị