Một số vi khuẩn đề kháng tự nhiên với carbapenem - điển hình là
Stenotrophomonas maltophilia với khả năng sản xuất metallo-beta-lactamase nội sinh. Do đó, carbapenem không được xem xét đến trong điều trị vi khuẩn này [26]. Tuy nhiên, đề kháng tự nhiên không phổ biến mà hầu hết các vi khuẩn đề kháng với carbapenem thường do đột biến hoặc thu nhận gen thông qua chuyển gen ngang. Vi khuẩn có thể đề kháng carbapenem theo 4 cơ chế sau: (1) sinh enzym phá hủy kháng sinh; (2) giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn Gram âm; (3) bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào; (4) thay đổi cấu trúc của đích tác dụng [5, 12, 26].
Các vi khuẩn Gram dương thường đề kháng với carbapenem theo cơ chế thay đổi đích tác động bằng cách đột biến PBP. Do các kháng sinh beta-lactam bao gồm cả carbapenem có ái lực liên kết yếu với PBP 2a của MRSA hay PBP 5 của E. faecium nên kháng sinh beta-lactam không có tác động trên những vi khuẩn này [12, 27].
Cơ chế đề kháng quan trọng nhất của vi khuẩn Gram âm là sản xuất carbapenemase gây phá hủy cấu trúc carbapenem. Enzym này làm bất hoạt tất cả các carbapenem và các kháng sinh beta-lactam khác [5, 27]. Các carbapenemase bao gồm các metallo-beta-lactamase nhóm IMP, VIM và SPM của lớp B, nhóm SME, NMC/IMI và KPC của lớp A và các enzym của lớp D (OXA) [3, 5]. KPC có khả năng làm bất hoạt tất cả kháng sinh beta-lactam và chỉ bị ức chế một phần bởi chất ức chế beta- lactamase như acid clavulanic, tazobactam hay acid boronic. Metallo-beta- lactamase có thể thủy phân tất cả kháng sinh beta-lactam ngoại trừ aztreonam [27]. Các vi khuẩn Gram âm còn đề kháng với carbapenem bằng cách giảm tính thấm màng tế bào hoặc bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào. So với vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn Gram âm có thêm lớp màng bên ngoài - là một màng bán thấm cho phép các chất qua màng có chọn lọc. Kháng sinh muốn có tác động trên vi khuẩn phải qua được kênh porin trên màng tế bào. P. aeruginosa và A. baumannii có kênh porin khó cho các kháng sinh qua được nhất. Carbapenem có cấu trúc cân bằng điện tích nên có thể qua được các kênh porin này trong khi các kháng sinh beta-lactam còn lại và nhiều kháng sinh khác không thể qua màng tế bào vi khuẩn được, giúp cho carbapenem có lợi thế vượt trội trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm gây ra [12]. Tuy nhiên tình trạng đề kháng với carbapenem đang ngày càng gia tăng. P. aeruginosa giảm nhạy cảm với imipenem do vi khuẩn hình thành đột biến làm mất kênh porin OprD và sản xuất beta-lactamase AmpC [12, 27, 28], trong khi
Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu
11
sự giảm nhạy cảm với meropenem và doripenem thường do gia tăng hình thành các bơm đẩy kháng sinh và giảm tính thấm qua màng [12]. Meropenem và doripenem ít bị đề kháng in vitro bởi Pseudomonas hơn so với imipenem[12]. Ertapenem không có hoạt tính kháng P. aeruginosa do cơ chế giảm tính thấm màng tế bào và tăng hoạt động của các bơm đẩy thuốc của vi khuẩn [29]. Các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae thường kháng carbapenem nhờ tiết carbapenemase, giảm tính thấm màng tế bào bằng cách biến đổi các porin/ mất biểu hiện porin và bơm đẩy kháng sinh ra ngoài tế bào [30].
Hình 1.1. Cơ chế đề kháng carbapenem của Enterobacteriaceae[30].