Về mặt lý thuyết các dẫn chất salicylamido rhodanin có thể được tổng hợp bằng phản ứng amid hóa giữa các dẫn chất của acid salicylic và aminorhodanin:
Khả năng tham gia phản ứng phụ thuộc vào cặp điện tử tự do trên -NH2. Tuy nhiên trong phân tử aminorhodanin, nhân rhodanin đã làm giảm đi mật độ điện tử trên –NH2 thậm chí không thể tạo muối với acid, vì thế phản ứng amid hóa trực tiếp như trên không thể xảy ra được.
Trong trường hợp này phương pháp dithiocarbamat có vẻ là phương pháp thích hợp để tổng hợp các 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin.
Bằng việc nghiên cứu các tài liệu và thăm dò qua thực nghiệm đã chọn được quy trình tổng hợp các dẫn chất 3-salicylamidorhodanin từ nguyên liệu đầu là acid salicylic và các dẫn chất acid 5-clorosalicylic; acid 5-bromosalicylic; acid 5- iodosalicylic; acid 5-nitrosalicylic. Việc tổng hợp phải qua nhiều giai đoạn gồm ester hóa các dẫn chất acid; hydrazid hóa các ester sau đó cho ghép carbon disulfid và acid monocloracetic và đóng vòng thành rhodanin.
Việc tổng hợp các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin được thực hiện theo cùng một quy trình với các điều kiện phản ứng gần giống nhau do tính chất của các dẫn chất của acid salicylic khá giống nhau.
Methanol được lựa chọn làm tác nhân ester hóa thay vì ethanol do mức độ đẩy điện tử của nhóm methyl yếu hơn so với nhóm ethyl, vì thế ester methylsalicylat có tính ái điện tử cao hơn so với ester ethylsalicylat, sẽ dễ dàng tham gia phản ứng hydrazid hóa ở giai đoạn sau.
Qua khảo sát nhận thấy acid salicylic và các dẫn chất hòa tan tốt trong methanol nóng, do đó methanol được chọn sử dụng với lượng dư lớn để vừa đóng vai trò dung môi hòa tan vừa làm chất tham gia phản ứng.
Acid sulfuric đậm đặc được chọn làm chất xúc tác cho phản ứng ester hóa do chất này vừa có khả năng cung cấp proton để xúc tác phản ứng, vừa có khả năng hút loại bớt nước nhằm tăng hiệu suất. Lượng acid sulfuric đậm đặc cho vào bình phản ứng bằng khoảng 1/10 lượng methanol sử dụng.
Với mục đích gia nhiệt giúp tăng vận tốc phản ứng, bình phản ứng được đun cách thủy trong thời gian 6-8 giờ. Qua thực nghiệm cho thấy thời gian phản ứng kéo dài trong khoảng 6-8 giờ cho được hiệu suất khá cao, nếu kéo dài thời gian phản ứng theo lý thuyết hiệu suất sẽ tăng thêm, nhưng mức độ tăng hiệu suất không cao lắm, nếu so với thời gian và năng lượng tiêu tốn cho phản ứng thì không có lợi nhiều, vì thế thời gian phản ứng được chọn là 6-8 giờ.
Các sản phẩm tổng hợp được đều tan trong methanol, việc chưng cất loại methanol thừa được thực hiện nhằm giúp cho sản phẩm có thể kết tinh hoàn toàn hiệu suất thu được cao hơn.
Acid salicylic thừa còn lẫn trong sản phẩm được loại bằng cách xử lý sản phẩm với NaHCO3 bão hòa lạnh.
Methyl 5-clorosalicylat (1a); methyl 5-bromosalicylat (1b); methyl 5-iodosalicylat
(1c); methyl 5-nitrosalicylat (1d).
Hiệu suất thu được khác nhau. Tuy nhiên sự khác nhau này có thể là do điều kiện tiến hành tổng hợp không hoàn toàn giống nhau. Các nhóm thế Cl, Br, I, NO2 đều nằm ở vị trí meta bên ngoài mặt phẳng liên hợp với nhóm –COOH nên ít ảnh hưởng khả năng tham gia phản ứng của các dẫn chất.
Đây là các sản phẩm trung gian nên chúng tôi chỉ sơ bộ kiểm tra một số thông số cơ bản của các sản phẩm tổng hợp được và so sánh với các nguyên liệu nhằm đảm bảo phản ứng thực sự xảy ra.
Định tính bằng phương pháp hóa học cho thấy các sản phẩm đều cho phản ứng của nhóm ester.
Thủy phân ester cho sản phẩm thu được phản ứng với FeCl3 thu được các phức có màu tím đến tím đỏ đặc trưng cho các dẫn chất acid salicylic.
Vô cơ hóa các sản phẩm nhóm dẫn chất halogeno salicylic và tiến hành phản ứng giữa các cắn thu được với AgNO3/HNO3 thu được các tủa có màu từ trắng đến vàng của halogenid bạc (AgCl↓; AgBr↓; AgI↓).
Dẫn chất methyl 5-nitrosalicylat được khử hóa (Zn/HCl) sau đó tiến hành phản ứng diazo hóa và ghép với β-naphthol/NaOH cho tủa màu đỏ cam.
Nhiệt độ nóng chảy của các sản phẩm khác với các nguyên liệu ban đầu.
Kết quả cho thấy nhiệt độ nóng chảy của các sản phẩm đều thấp hơn so với nhiệt độ nóng chảy của các nguyên liệu (các acid), điều này phù hợp với đặc điểm tính chất của các ester có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn so với các acid tương ứng. Qua các thông số cơ bản như nhiệt độ nóng chảy, phổ UV (PL 46.1; 47.1; 48.1; 49.1), SKLM (PL 50.1 – 50.4), có thể kết luận các sản phẩm thu được là các ester methyl 5-halogeno / nitrosalicylat như dự kiến ban đầu. Các sản phẩm thu được khá tinh khiết.
4.1.1.2. Quy trình hydrazid hóa
Nếu giai đoạn ester hóa được thực hiện thuận lợi thì ở giai đoạn hydrazid hóa qua việc thăm dò nhiều tác nhân phản ứng khác nhau dựa vào tính chất của phản ứng, cuối cùng đã được chọn hydarzin hydrat làm tác nhân tham gia phản do các nguyên nhân:
- Carbon trong nhóm carboxylat có tính ái điện tử nên cặp điện tử tự do của hydrazin dễ dàng tấn công vào trung tâm ái điện tử này. Với tác nhân phản ứng là hydrazin phản ứng xảy ra khá dễ.
- Về mặt tính chất phản ứng hydrazid hóa xảy ra thuận tiện trong môi trường kiềm, hydrazin hydrat có tính kiềm.
- Hydrazin hydrat nóng có thể hòa tan tốt các ester salicylat. - Hydrazin hydrat là nguyên liệu dễ tìm và giá thành rẻ.
Với các lý do trên hydrazin hydrat được chọn như một tác nhân tham gia phản ứng cũng đồng thời là dung môi hòa tan và tạo môi trường kiềm cho phản ứng. Phản ứng xảy ra tốt ở nhiệt độ sôi của hydrazin hydrat.
Quá trình phản ứng được tiến hành trong khoảng 3-4 giờ. Phản ứng được thực hiện trên máy khuấy từ nhằm tăng cường khả năng tiếp xúc giữa các nguyên liệu phản ứng để thúc đẩy phản ứng xảy ra với hiệu suất cao.
Lượng hydrazin hydrat sử dụng cần dư nhiều để các ester tham gia hết vào phản ứng, sau phản ứng việc loại bỏ hydrazin sẽ dễ hơn so với loại bỏ tạp ester ra khỏi sản phẩm.
5-clorosalicylhydrazid (2a); 5-bromosalicylhydrazid (2b); 5-iodosalicylhydrazid
(2c) và 5-nitrosalicylhydrazid (2d).
Kiểm tra cấu trúc của các sản phẩm trung gian này bằng một số phương pháp lý, hóa :
Trên bản sắc ký lớp mỏng các sản phẩm đều cho một vết tròn gọn với cả ba hệ dung môi khác nhau. Bên cạnh đó các vết này tách rõ rệt so với vết của nguyên liệu ester. Vết chấm hỗn hợp sản phẩm và nguyên liệu có sự tách vết cách khá xa nhau cũng giúp xác nhận sản phẩm và nguyên liệu là các hợp chất khác nhau, và hệ dung môi khai triển sắc ký phù hợp.
Phổ UV của các sản phẩm có đỉnh hấp thu của sản phẩm khác với nguyên liệu. Định tính bằng phương pháp hóa học cho thấy các sản phẩm không cho phản ứng của nhóm chức ester, thay vào đó các sản phẩm đều cho phản ứng tráng gương với AgNO3/NH4OH thể hiện tính khử của nhóm chức hydrazid.
Các sản phẩm nhóm dẫn chất halogeno sau khi vô cơ hóa cũng cho kết quả dương tính với các phản ứng định tính ion Cl-; Br-; I-. Sản phẩm 5-nitrosalicyl hydrazid sau khi khử hóa bằng Zn/H+ cho phản ứng đặc trưng của nhóm amin thơm bậc 1 (Ar-NH2).
Các kết quả trên cho thấy phản ứng hydrazid hóa đã xảy ra, các sản phẩm thu được là các dẫn chất 5-halogeno / nitrosalicylhydrazid như dự kiến ban đầu và các sản phẩm khá tinh khiết.
4.1.1.3. Quy trình tổng hợp các dẫn chất 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)- rhodanin
Chúng tôi tiến hành tổng hợp 3-salicylamidorhodanin; 3-(5-clorosalicylamido)- rhodanin; 3-(5-bromosalicylamido)rhodanin; 3-(5-iodosalicylamido)rhodanin; 3- (5- nitrosalicylamido)rhodanin từ các dẫn chất hydarzid đã tổng hợp ở trên.
Từ các hydrazid để tổng hợp các 3-salicylamidorhodanin cần trải qua ba giai đoạn phản ứng.
(1) Tạo muối amonium dithiocarbamat của các hydrazid.
Qua khảo sát sơ bộ nhận thấy phản ứng xảy ra tốt trong môi trường kiềm yếu, NH4OH đđ được chọn làm chất tạo môi trường cho phản ứng vì đây là chất dễ tìm, giá thành rẻ và phù hợp với điều kiện phản ứng. Trong môi trường kiềm các hydrazid tan tốt trong methanol nên methanol được chọn làm dung môi cho phản ứng.
Với nhiệt độ phản ứng dao động trong khoảng 0-5 oC giai đoạn đầu của phản ứng xảy ra khá tốt, nếu để nhiệt độ cao hơn sẽ làm dithiocarbamat vừa tạo thành bị phân hủy. Ngoài việc duy trì nhiệt độ 0-5 oC cần thiết phải khuấy trộn liên tục hỗn hợp phản ứng trong khoảng 2 giờ, do CS2 không tan trong môi trường nước, việc khuấy trộn giúp tăng khả năng tiếp xúc giữa các chất tham gia phản ứng. Sau đó để yên bình phản ứng ở nhiệt độ 18-20 oC trong thời gian 18 giờ. Carbon disulfid được cho vào bình phản ứng chậm từng giọt một, để sự phân tán tốt hơn.
δ
Các dithiocarbamat vừa tạo ra được ghép với acid monocloracetic tạo natri (N- salicylamidothiocarbamoyl)mercaptoacetat. Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường trung tính hoặc kiềm yếu vì thế cần trung hòa acid monocloracetic bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa đến pH = 7-8.
Để tránh sự phân hủy dithiocarbamat nhiệt độ phản ứng nên duy trì khoảng 20 oC. Phản ứng xảy ra chậm trong khoảng 18-24 giờ.
(3) Đóng vòng natri (N-salicylamidothiocarbamoyl)mercaptoacetat tạo các 3-(5-halogeno / nitrosalicylamido)rhodanin.
Phản ứng thực hiện trong môi trường acid đậm đặc, do đó yếu tố nhiệt độ và thời gian hết sức quan trọng. Nếu thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn 80 oC natri (N- salicylamidothiocarbamoyl)mercaptoacetat không thể đóng vòng được. Nhiệt độ nên được duy trì trong khoảng 85-90 oC, bình phản ứng được đun cách thủy để đảm bảo nhiệt độ phản ứng luôn trong khoảng 85-90 oC.
Kết quả khảo sát qua thực nghiệm cho thấy thời gian gia nhiệt trong khoảng 30 phút là thích hợp, nếu kéo dài thời gian phản ứng sẽ làm liên kết amid bị thủy phân thành acid salicylic.
Hiệu suất phản ứng trong khoảng 70-85%. Thu được 5 sản phẩm dự kiến là
3-salicylamidorhodanin (3); 3-(5-clorosalicylamido)rhodanin (4); 3-(5- bromosalicylamido)rhodanin (5); 3-(5-iodosalicylamido)rhodanin (6); 3-(5-