VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
3.2.1. Xây dựng hƣớng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai
3.2.1.1. Xây dựng chỉ định
Chỉ định vancomycin trong các tài liệu được trình bày ở bảng 3.15:
Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn
Chỉ định (1) (2) (3) (4) (5) (6)
Điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr (+) đã kháng với các kháng sinh khác hoặc bệnh nhân dị ứng với betalactam
X X X X
Viêm nội tâm mạc X X X X X X
Nhiễm khuẩn huyết X X X X X X
Viêm phổi X X X X X
Nhiễm khuẩn xương khớp (viêm xương, viêm tuỷ
xương và khớp) X X X X
X
Nhiễm khuẩn da và mô mềm. X X X X X
Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương X X X X
Dự phòng viêm nội tâm mạc cho các bệnh nhân có
nguy cơ cao sau phẫu thuật X X
Dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật cho các bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm Gr (+) trong phẫu thuật tim mạch và phẫu thuật xương khớp
X X
1) Dược thư QG; 2) Tờ HDSD ưu hành tại VN; (3): Bệnh học nội khoa BVBM; (4): Therapeutic Guideline; (5): AHFS Drug Information; (6): Thực trạng sử dụng
Nhận xét: có sự thống nhất cao giữa các tài liệu trong chỉ định của vancomycin và thực trạng sử dụng tại bệnh viện. Chỉ định tập trung vào nhiễm khuẩn nặng, đe doạ tính mạng do vi khuẩn Gr(+) đã kháng với các kháng sinh khác. Các bệnh nhiễm khuẩn được khuyến cáo sử dụng vancomycin bao gồm: Viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn huyết, viêm xương khớp, viêm phổi, nhiễm khuẩn da và mô mềm. Riêng bệnh nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương có 3 hai tài liệu có khuyến cáo. Chỉ định này được sử dụng tại bệnh viện.
61
Chúng tôi tiến hành xây dựng chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin
Chỉ định:
+ Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu vàng kháng methicillin (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm tuỷ ương, nhiễm khuẩn thần inh trung ương).
+ Nhiễm khuẩn do Gr(+) trên các bệnh nhân dị ứng với betalactam. + Dự phòng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao vi m nội tâm mạc
+ Dự phòng phẫu thuật cho các bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn Gr (+) trong các phẫu thuật.
3.2.1.2. Xây dựng đích nồng độ đáy
Đích nồng độ đáy lựa chọn sao cho tăng khả năng đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 trên lâm sàng.
+ Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 tại MI ác định theo nồng độ đáy hi mô phỏng Monte Carlo.
Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo được trình bày ở bảng 3.16.
Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo*
Cđáy (µg/ml) Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 (%) MIC=1mg/L MIC=1,5mg/L MIC=2mg/L
< 10 48,1 24,0 0,0
≥ 10 99,3 80,4 47,0
≥ 15 100,0 100,0 72,6
62
Hình 3.7. Khả năng đạt AUC0-24/MI ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo
Nhận xét:
+ Nếu MIC ≤ 1,5mg/L, nồng độ đáy ≥ 10μg/mL, trên 80% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400. Vậy chúng tôi lựa chọn đích nồng độ đáy ≥ 10μg/mL cho các trường hợp có MIC ≤ 1,5 mg/L.
+ Nếu MIC = 2mg/L, khả năng đạt AUC/MIC ≥ 400 là 47,0% với nồng độ đáy ≥ 10μg/mL. Khi tăng nồng độ đáy ≥ 15μg/mL, khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 tăng đáng kể (72,6%) gần với ngưỡng chấp nhận được trên lâm sàng. Vậy với các chủng vi khuẩn phân lập được có MIC = 2mg/L đích nồng độ đáy được chọn là ≥ 15μg/mL.
+ Trong trường hợp không phân lập được vi khuẩn gây bệnh, do MIC90 của vancomycin với tụ cầu vàng năm 2012 là 2mg/L, nên chúng tôi chọn giá trị nồng độ đáy như trong trường hợp phân lập được vi khuẩn với MIC = 2mg/L.
+ Đích nồng độ đáy cần thiết để đảm bảo hiệu quả và an toàn
Để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, đích nồng độ đáy phải đảm bảo ≥10μg/mL khi MIC ≤ 1,5mg/L và ≥ 15μg/mL với MIC =2mg/L hoặc không xác định được MIC.
Để đảm bảo hạn chế độc tính trên thận theo y văn đã ghi nhận, nồng độ đáy nên giới hạn ở mức ≤ 20μg/mL.
Đích nồng độ đáy: Đích nồng độ đáy ựa chọn để đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế đề kháng và hạn chế độc tính trên thận dao động trong khoảng 10-20μg/mL tuỳ theo giá trị MIC của vancomycin với của vi khuẩn gây bệnh. Đích nồng độ đáy
0 20 40 60 80 100
Cđáy <10 Cđáy ≥10 Cđáy≥15
K h ả n ăn g đạt A UC/M C m ụ c tiêu ( % ) Nồng độ đáy (μg/mL) MIC=1 MIC=1,5 MIC=2
63
≥10μg/mL hi MI ≤ 1,5mg/L và ≥ 15μg/mL với MIC =2mg/L hoặc hông ác định được MIC.
3.2.1.3. Lựa chọn chế độ liều
+ Tổng hợp các chế độ liều t các tài liệu đã ựa chọn
Chế độ liều từ các tài liệu dưới đây đều thống nhất sử dụng liều 1g/12h cho các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Chế độ liều từ các hướng dẫn sử dụng và chế độ liều thực tế được tổng hợp ở bảng 3.17
Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều t các hướng dẫn
Chế độ liều Đích nồng độ đáy
(μg/mL)
Dược thư Quốc gia Việt Nam
10 chế độ liều theo Clcr (Clcr 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10ml/phút). Với Clcr = 100ml/phút: liều 1545mg/24h. Clcr cứ giảm 10ml/phút, liều giảm 155mg.
5-10
Tờ hướng dẫn sử dụng được Bộ y tế phê duyệt
10 chế độ liều theo Clcr (Clcr 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10ml/phút). Với Clcr = 100ml/phút: liều 1545mg/24h. Clcr cứ giảm 10ml/phút, liều giảm 10%. 5-10 Therapeutic Guideline 2010 4 chế độ liều, Clcr >90ml/phút: 1,5g/12h; Clcr 60 -90: 1g/12h; Clcr 20 - <60: 1g/24h; Clcr <20ml/phút: 1g/48h. 12 -18
Sanford guide to Antimicrobial Therapy 2009
4 chế độ liều, Clcr >90ml/phút: 15-30mg/kg /12h; Clcr 10 - 50ml/phút: 15mg/kg/24-96h; Clcr <10ml/phút: 7.5mg/kg/2-3ngày. 15 – 20 và 5-10 Antibiotic Essential 3 chế độ liều, Clcr 50-80ml/ phút: 500mg/12h; Clcr 10-50ml/phút: 500mg/24h; Clcr <10: 1g/tuần 5-10 Thực trạng tại bệnh viện 85,2% chế độ liều 1g/12h. Một số liều khác 1g/24h; 0,5g/12h, 24h yêu cầu 10-20
Nhận xét: chế độ liều trong Dược thư Quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng được Bộ y tế phê duyệt, Antibiotic Essential sử dụng chế độ liều rất thấp và
64
những chế độ liều này không đảm bảo cho giá trị nồng độ đáy ≥ 10μg/mL. Các hướng dẫn đều đồng thuận sử dụng chế độ liều 1g/12h cho các bệnh nhân có chức năng thận bình thường, giảm liều trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, việc tăng liều trên các bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút không được đồng thuận cao. Chúng tôi tiến hành mô phỏng Monte Carlo để xem xét phân bố nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin trên các bệnh nhân sử dụng chế độ liều thông thường 1g/12h.
+ Phân bố nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin với chế độ liều 1g/12hh. Chúng tôi tiến hành mô phỏng Monte Carlo giá trị nồng độ đáy của 45 bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin với chế độ liều 1g/12h. Kết quả phân bố nồng độ đáy được trình bày ở bảng 3.18
Bảng 3.18. Phân bố Ctrough với chế độ liều 1g/12h t mô phỏng Monte Carlo*
Ctrough (µg/ml) Tỉ lệ (%)
Clcr > 90ml/p Clcr 60 – 90ml/p Clcr < 60ml/p
< 10 47,7 16,1 0,0
≥ 10 52,2 83,9 100
≥ 15 17,6 39,5 93,7
*Mô phỏng được thực hiện ở 5000 bệnh nhân giả định/ 1 lần mô phỏng
Nhận xét: với chế độ liều 1g/12h, khả năng đạt được nồng độ đáy ≥10μg/mL trên các bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút không cao (52,2%). Các bệnh nhân có Clcr trong khoảng 60-90ml/phút, khả năng đạt nồng độ đáy ≥ 10μg/mL khá cao (83,9%). Từ kết quả này, việc tăng liều trên các bệnh nhân tại bệnh viện Bạch mai là cần thiết khi bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin > 90ml/phút.
Vậy chúng tôi chọn chế độ liều ban đầu theo Therapeutic Guideline 2010.
Chế độ liều: liều ban đầu của vancomycin được ước tính theo hệ số thanh thải creatinin (ngoại suy t công thức Cockroft and Gault). Clcr >90ml/phút: 1,5g/12h; 60 -90ml/phút: 1g/12h; 20 - <60 ml/phút: 1g/24h; <20ml/phút: 1g/48h.
3.2.1.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin
Hội chứng giả dị ứng và phản ứng viêm mạch là những tác dụng không mong muốn phổ biến liên quan đến tiêm truyền của vancomycin. Sử dụng
65
vancomycin đúng cách sẽ hạn chế được những tác dụng không mong muốn này. Từ các tài liệu tham khảo: Dược thư Quốc Gia, Tờ hướng dẫn sử dụng vancomycin lưu hành tại Việt Nam, Therapeutic Guideline, AHFS Drug Information, và thực trạng cách sử dụng vancomycin tại bệnh viện. Có sự đồng thuận cao về cách sử dụng, chúng tôi chọn tờ hướng dẫn sử dụng vancomycin được Bộ y tế phê duyệt để xây dựng cách sử dụng vancomycin.
Cách dùng: Pha loãng thuốc với dung môi Natri chlorid 0,9% hoặc Glucose 5% để được dung dịch có nồng độ t 2,5 -5mg/mL. Trong trường hợp bệnh nhân cần hạn chế truyền dịch, nồng độ dung dịch có thể lên tới 10mg/mL. Dung dịch chứa 1000mg vancomycin phải truyền tĩnh mạch chậm ít nhất 60 phút.
3.2.1.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu
Từ các tài liệu hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu: Applied Clincal Pharmacokinetics, Therapeutic Guideline, Đồng thuận 2009 tại Mỹ chúng tôi nhận thấy:
Giám sát nồng độ đáy để đảm bảo hiệu quả và an toàn được đa số tài liệu khuyến cáo. Quan điểm giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu hiện nay đã được bổ sung thêm tiêu chí đảm bảo hiệu quả điều trị (khác so với trước đây, giám sát nồng độ đáy để đảm bảo an toàn). Do đó, để hạn chế việc dùng dưới liều, giám sát nồng độ đáy vancomycin được khuyến cáo trên tất cả các bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin từ trên 2 hoặc 3 ngày (Therapeutic Guideline). Giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu với các bệnh nhân sử dụng liều cao, bệnh nhân phối hợp với thuốc có độc tính trên thận để đảm bảo an toàn cũng được đa số tài liệu khuyến cáo. Chúng tôi tiến hành xây dựng qui trình giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu căn cứ trên việc tổng hợp của các tài liệu trên.
Giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu: Các bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong khoảng thời gian > 3ngày cần giám sát nồng độ thuốc trong máu để nồng độ đáy đạt được trong khoảng khuyến cáo nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị. Các bệnh nhân có sử dụng liều cao vancomycin, bệnh nhân phối hợp với thuốc có độc tính trên thận cần phải giám sát nồng độ để đảm bảo hạn chế độc tính trên thận. Mẫu máu đo nồng độ đáy được
66
lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều thứ 4 hoặc 5. Giám sát độc tính trên thận thông qua giám sát creatinin huyết thanh 2 ngày / lần với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định và có phối hợp với thuốc độc tính trên thận, 2 lần/tuần với bệnh nhân có chức năng thận ổn định. Liều hiệu chỉnh được tính theo công thức:
iều mới iều đang d ng (Cđáy đích/Cđáy đo được)
3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dƣợc sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo qui trình đã đƣợc phê duyệt
3.2.2.1. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
Sau khi được hội đồng đạo đức và hội đồng khoa học của Bệnh viện phê duyệt “Hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu” (phụ lục 6) chúng tôi tiến hành:
- Can thiệp trên cá thể bệnh nhân căn cứ trên hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt. Kết quả can thiệp được trình bày lần lượt dưới đây.
+ Thời điểm can thiệp và lý do can thiệp
Có 51 bệnh nhân được lựa chọn vào mẫu can thiệp, 34 bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh và 17 bệnh nhân không phân lập được vi khuẩn gây bệnh.
Có 30 bệnh nhân được tư vấn trước khi kê đơn và 21 bệnh nhân được dược sỹ lâm sàng xem xét sau khi bác sỹ kê đơn. Lý do can thiệp được trình bày ở bảng dưới:
Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin
Nội dung Số lƣợt Tỉ lệ %
Liều dùng khởi đầu không phù hợp với Clcr của BN 6 3,7 Tư vấn cho bác sỹ điều trị liều dùng ban đầu 30 18,3
Tư vấn cách dùng vancomycin 45 27,4
Chưa theo dõi nồng độ thuốc trong máu 49 29,9
Nồng độ đáy không đạt giới hạn khuyến cáo 34 20,7
Nồng độ đáy hông đạt lần 1 28 17,0 Nồng độ đáy hông đạt lần 2 6 3,7
67
Nhận xét: tổng số can thiệp dược sỹ lâm sàng đã thực hiện là 171, với 4 nội dung: chỉ định, liều dùng, cách dùng và giám sát nồng độ thuốc trong máu trong đó nội dung tư vấn về cách dùng, liều dùng ban đầu khá nhiều (75 can thiệp). Mặc dù qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã được ban hành, tuy nhiên hầu hết các chỉ định giám sát nồng độ thuốc trong máu không được thực hiện (49/51= 96%).
+ Chi tiết các can thiệp theo hoa điều trị
+ Can thiệp vào cách sử dụng:
Các can thiệp trên cá thể bệnh nhân bao gồm chỉ định, liều dùng, cách dùng, can thiệp để bác sỹ ra chỉ định giám sát nồng độ vancomycin trong máu. Chi tiết các can thiệp thực hiện trên từng khoa được trình bày ở bảng 3.20.
Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng
Khoa Liều ban đầu n (%) Cách dùng n (%) Tổng n (%) Hồi sức tích cực 16 (44,4) 19 (42,2) 35 (43,2) Hô Hấp 3 (8,3) 3 (6,7) 6 (7,4) Chống độc 1 (2,8) 1 (2,2) 2 (2,5) Thần Kinh 5 (13,9) 7 (15,6) 12 (14,8) Tim Mạch 6 (16,7) 9 (20,0) 15 (18,5) Truyền Nhiễm 5 (13,9) 6 (13,3) 11 (13,6) Dị Ứng 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tổng 36 (100,0) 45 (100,0) 81 (100,0)
Nhận xét: can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên 7 khoa lâm sàng trong đó tập trung chủ yếu ở 4 khoa (Hồi sức tích cực, Tim Mạch, Truyền Nhiễm, Thần Kinh), số can thiệp được thực hiện nhiều nhất tại khoa Hồi sức tích cực.
68
+ Can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu
Giám sát nồng độ thuốc trong máu là qui trình mới được triển khai ở bệnh viện. Chúng tôi thực hiện các can thiệp trong việc giám sát nồng độ thuốc trong máu. Kết quả trong bảng 3.21.
Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu
Khoa Chỉ định TDM n (%) Hiệu chỉnh liều để đạt nồng độ đáy (n,%) Tổng n (%) Hồi sức tích cực 17 (34,7) 6 (17,7) 23 (27,7) Hô Hấp 4 (8,2) 0 (0,0) 4 (4,8) Chống độc 2 (4,1) 3 (8,8) 5 (6,0) Thần Kinh 5 (10,2) 1 (2,9) 6 (7,3) Tim Mạch 11 (22,4) 15 (44,1) 26 (31,3) Truyền Nhiễm 9 (18,4) 9 (26,5) 18 (21,7) Dị Ứng 1 (2,0) 0 (0,0) 1 (1,2) Tổng 49 (100,0) 34 (100,0) 83 (100,0)
Nhận xét: chỉ định giám sát nồng độ vancomycin là can thiệp được thực hiện gần như trên tất các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu (49/51) (ngoại trừ 1 trường hợp tại khoa Truyền Nhiễm và 1 trường hợp tại khoa Chống Độc). Can thiệp hiệu chỉnh liều trên 34 bệnh nhân trong đó, viện Tim mạch có số bệnh nhân cần can thiệp hiệu chỉnh liều nhiều nhất (44,1%).
+ Tỉ lệ chấp nhận can thiệp
Chấp nhận can thiệp là các can thiệp dẫn đến thay đổi hành vi kê đơn của bác sỹ điều trị. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp được trình bày ở bảng 3.22.
69 Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp Nội dung Số lƣợt N Chấp nhận can thiệp n (%)
Thay đổi liều theo Clcr của bệnh nhân
Tăng iều 1,5g/12h
Giảm liều 1g/24 hoặc 48h
6 3 3 3 (50,0) 2 (66,7) 1(33,3)
Tư vấn liều dùng ban đầu
Liều 1,5g/12h Liều 1g/24 hoặc 48h Liều 1g/12h 30 12 8 10 30 (100,0) 12 (100,0) 8 (100,0) 10 (100,0) Cách sử dụng vancomycin 45 45 (100,0) Chỉ định giám sát nồng độ đáy 49 49 (100,0)
Thay đổi liều theo kết quả TDM 34 15 (44,1)
Thay đổi liều sau kết quả TDM lần 1 Tăng iều trên BN Cđáy 10-15μg/mL Tăng iều trên BN Cđáy <10μg/mL Giảm liều trên BN Cđáy >20μg/mL
28 11 12 5 15 (53,6) 0 (0,0) 10 (83,3) 5 (100,0) Thay đổi liều sau kết quả TDM lần 2 6 0 (0,0)
Tổng 164 142 (86,6)
Nhận xét: ccác can thiệp có tỷ lệ chấp nhận cao bao gồm: can thiệp liều dùng ban đầu (33/36 = 94,1%), can thiệp cách sử dụng (45/45 = 100,0%), chỉ định giám sát nồng độ (100,0). Tỷ lệ chấp nhận can thiệp sau khi có kết quả giám sát