vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai
4.1.4.1.Khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu
Vancomycin kháng sinh không phụ thuộc nồng độ, các nghiên cứu in vitro
và trên động vật thí nghiệm đã chỉ ra rằng AUC0-24/MIC là chỉ số dự đoán hiệu quả điều trị [98]. Như đã nêu trên, AUC0-24/MIC ≥ 400 được coi là chỉ số mục tiêu đạt hiệu quả trên lâm sàng [85],[97]. Với giá trị MIC90 của vancomycin trên tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai tại thời điểm đánh giá là 2mg/L, chế độ liều phổ biến được sử dụng là 1g/12 giờ, khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu chỉ có 63,3%. Với phân bố MIC gần tương tự như nghiên cứu của chúng tôi (19,6% so với 18,6% chủng vi khuẩn có MIC=2mg/L), tác giả Canut A. và cs đưa ra khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu tại Anh và Ailen khi sử dụng liều 1g/12 giờ là 52% [22], thấp hơn giá trị mục tiêu đạt được trên bệnh nhân tại bệnh viện Bạch Mai. Tuy nhiên, do cách xác định giá trị AUC trong nghiên cứu của chúng tôi khác với cách tính AUC của Canut A. nên có thể có sự khác biệt. Từ những nhận xét ở trên, với thực trạng khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu không cao, cần tiến hành đánh giá khả năng đạt mục tiêu với chế độ liều hiện đang sử dụng và có biện pháp hiệu chỉnh để tăng hiệu quả điều trị.
Theo một số tác giả, khả năng đạt AUC0-24/MIC từ trên 80-90% trong quần thể bệnh nhân là có ý nghĩa lâm sàng [12], tối ưu khi AUC0-24/MIC mục tiêu đạt
88
90% trở lên [22]. Đánh giá về khả năng đạt mục tiêu với mỗi chế độ liều theo độ thanh thải creatinin, chúng tôi nhận thấy: với các bệnh nhân có hệ số thanh thải > 90ml/phút, khả năng đạt mục tiêu với chế độ liều thông thường (2g/ngày) thấp (33.3%). Một nghiên cứu đánh giá khả năng đạt mục tiêu trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính với 90% chủng vi khuẩn có MIC ≤ 1μg/mL. Theo tác giả, khả năng đạt mục tiêu trên các bệnh nhân có Clcr trong khoảng 60-120ml/phút với chế độ liều thông thường chỉ có 47,3%. Để tăng khả năng đạt mục tiêu đạt được tỉ lệ chấp nhận được trên lâm sàng (>80%), chế độ liều cần sử dụng trên những bệnh nhân này là 3g/ngày [46]. Như vậy, với MIC thấp hơn, các bệnh nhân có Clcr trong khoảng 60- 120ml/phút đã phải sử dụng liều 3g/ngày mới đảm bảo đạt giá trị PK/PD mục tiêu. Do đó, theo phân loại mức lọc cầu thận trong nghiên cứu, các bệnh nhân có Clcr >90ml/phút cần phải xem xét tăng liều để đảm bảo hiệu quả điều trị. Hiện nay, một số hướng dẫn đã tăng liều 1,5g/12 giờ; 1250mg/12 giờ; 30mg/kg/12h trên bệnh nhân có mức lọc cầu thận >90ml/phút [11],[31],[71]. Xét trên phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu có Clcr trong khoảng 60-90ml/phút, số bệnh nhân đạt đích PK/PD mục tiêu với chế độ liều 1g/12h gần đạt mức chấp nhận được trên lâm sàng (76,9% BN). Như vậy, với phân bố MIC như hiện tại, bệnh nhân có MLCT trong khoảng 60- 90ml/phút vẫn có thể sử dụng chế độ liều thông thường, không nhất thiết phải tăng liều. Trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận (Clcr < 60ml/phút), đa số đạt chỉ số PK/PD mục tiêu (80%). Tuy nhiên, cần xem xét chế độ liều trên những bệnh nhân này để tránh việc sử dụng quá liều. Với các bệnh nhân có Clcr < 60ml/phút, nghiên cứu của Gatta M.M. và cs dựa trên mô phỏng Monte Carlo cho thấy: sử dụng chế độ liều 1500mg/ngày cho tỉ lệ đạt mục tiêu >80% [46]. Do hạn chế về số bệnh nhân ít, tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, bước đầu đã nhận thấy xu hướng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với chế độ liều 1g/12h trên các bệnh nhân có MLCT khác nhau. Cần tiếp tục nghiên cứu thêm trên nhiều bệnh nhân hơn để xem xét khả năng đạt mục tiêu với các chế độ liều theo MLCT làm cơ sở áp dụng trong điều trị.
89
4.1.4.2. Về giá trị nồng độ đáy của vancomycin trên bệnh nhân nghiên cứu
AUC0-24/MIC ≥ 400 là chỉ số PK/PD phản ánh hiệu quả điều trị của vancomycin. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ đáy và chỉ số AUC0-24 cho thấy có mối tương quan thuận giữa hai chỉ số này. Tăng giá trị nồng độ đáy, dẫn đến giá trị AUC tăng [112]. Do đó, các hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin hiện nay đều sử dụng nồng độ đáy thay thế cho chỉ số AUC0-24 để đánh giá hiệu quả trong điều trị [75],[97]. Tuy nhiên, đích nồng độ đáy phụ thuộc lớn vào phân bố MIC của thuốc với vi khuẩn gây bệnh. Đồng thuận tại Mỹ năm 2009 khuyến cáo giá trị nồng độ đáy cần đạt trong khoảng 15-20μg/mL sẽ đảm bảo khả năng đạt AUC0-
24/MIC mục tiêu với MIC≤1mg/L [97]. Tuy nhiên, khi xem xét khả năng đạt mục tiêu theo giá trị nồng độ đáy bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo trên 9000 bệnh nhân giả định, tác giả Patel N. và cs cho thấy: gần 80% bệnh nhân đạt PK/PD mục tiêu với giá trị nồng độ đáy 10-15μg/mL (chế độ liều 1g/12h) khi MIC=1mg/L [91]. Neely M.N. và cs khi nghiên cứu khả năng đạt đích PK/PD với giá trị nồng độ đáy <15μg/mL đã nhận thấy, khoảng 50-60% bệnh nhân đạt mục tiêu khi MIC=1mg/L [87]. Do đó, các hướng dẫn về đích nồng độ hiện nay có sự khác nhau. Một số hướng dẫn sử dụng đích nồng độ đáy trong khoảng 15-20 μg/ml trong các trường hợp bệnh nhiễm khuẩn nặng[31],[66],[97]. Khuyến cáo của hội lồng ngực Mỹ (2005) cũng đưa ra đích nồng độ đáy cần đạt trong khoảng 15-20μg/mL trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy [37]. Tuy nhiên, một số hướng dẫn khác chọn đích nồng độ trong khoảng 10-15μg/mL [71], 10- 20μg/mL [75] hoặc 15±3μg/mL [11]. Như vậy, đích nồng độ khác nhau trong các hướng dẫn, đích nồng độ phụ thuộc vào phân bố MIC tại vùng miền và lãnh thổ, nhưng dao động trong khoảng 10-20μg/mL.
Khảo sát giá trị nồng độ đáy của các bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi trước khi có hướng dẫn sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai, kết quả cho thấy, 55,2% bệnh nhân có nồng độ đáy trong khoảng 10- 20μg/mL. Một nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin trong đó giá trị nồng độ đáy được xem xét, kết quả chỉ 35% bệnh nhân có nồng độ đáy đạt trong khoảng khuyến cáo (10-15μg/mL) [35]. Một nghiên cứu khác, cho thấy chỉ có 47% nồng độ
90
đáy trong giới hạn cho phép [94]. Khi chưa có bất kỳ can thiệp nào, sử dụng vancomycin không tính đến việc hiệu chỉnh liều thì khả năng đạt nồng độ trong khoảng khuyến cáo không cao.
Có 22% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi nồng độ đáy <10μg/mL, theo các hướng dẫn về đích nồng độ đáy hiện nay, những bệnh nhân này không đạt nồng độ để đảm bảo hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, khi đánh giá khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu, tác giả Needly M.N. và cs cho thấy, có 32% bệnh nhân đạt AUC/MIC mục tiêu với nồng độ đáy <10μg/mL[87]. Một nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân trẻ em cho thấy, 90% bệnh nhân đạt AUC/MIC mục tiêu khi nồng độ đáy trong khoảng 7-10μg/mL với MIC=1mg/L [44]. Tuy nhiên, khi nghiên cứu về tình hình đề kháng của tụ cầu vàng với vancomyin, một số tác giả đã chứng minh: giá trị nồng độ đáy <10μg/mL làm gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc [101],[102]. Vì thế, mặc dù bệnh nhân có giá trị nồng độ đáy <10μg/mL vẫn có khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu. Tuy nhiên, các khuyến cáo hiện nay đều lựa chọn giá trị nồng độ đáy phải ít nhất từ 10μg/mL trở lên nhằm hạn chế gia tăng các chủng kháng thuốc. Trong điều trị, các trường hợp xác định bệnh nhân có nồng độ đáy <10μg/mL cần áp dụng các biện pháp tăng liều để đưa giá trị nồng độ đáy đạt được trong giới hạn khuyến cáo.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, 22% số bệnh nhân nồng độ đáy >20μg/mL, xét về mặt lý thuyết, giá trị nồng độ đáy càng cao, khả năng đạt đích PK/PD mục tiêu càng lớn. Tuy nhiên, vancomycin là thuốc có khả năng gây độc trên thận mà một trong những yếu tố nguy cơ là giá trị nồng độ đáy tăng [40]. Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận với các khoảng giá trị nồng độ đáy < 15, ≥ 15, > 20, > 25 , > 30μg/mL từ một nghiên cứu đa trung tâm lần lượt là 8,9; 29,6; 32; 45; 50% [18] . Vì vậy, để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, nồng độ đáy được lựa chọn trong giới hạn để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa tác dụng không mong muốn trên thận. Các hướng dẫn lựa chọn đích nồng độ đáy hiện nay đều sử dụng giá trị nồng độ đáy ≤ 20μg/mL. Với kết quả nồng độ đáy tại chế độ liều đang sử dụng (chủ yếu 1g/12h), tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy vượt ngoài khoảng khuyến cáo cao (22,2%). Lý do chủ yếu là bác sỹ không căn cứ vào hệ số thanh thải creatinin để
91
lựa chọn liều (bệnh nhân có Clcr <60ml/phút phần lớn được sử dụng chế độ liều 1g/12h).
Chức năng thận là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc. Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận nên chức năng thận suy giảm sẽ có nguy cơ giảm thải trừ thuốc, làm gia tăng nồng độ thuốc trong máu. Ngược lại, tốc độ lọc của cầu thận lớn, vancomycin được thải trừ nhanh, do vậy, nồng độ đáy trong máu giảm. Nghiên cứu nồng độ đáy vancomycin trên các bệnh nhân sử dụng cùng chế độ liều 1g/12h, chúng tôi nhận thấy, sử dụng chế độ liều 1g/12h cho các bệnh nhân có Clcr <60ml/phút, có 9/12 (75%) số bệnh nhân có nồng độ đáy vượt mức khuyến cáo. Đây là các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng độc tính trên thận, các bệnh nhân này cần phải được giảm liều để đảm bảo an toàn. Ngược lại ở những bệnh nhân có Clcr >90ml/phút, có tới 5/10 (50%) số bệnh nhân, nồng độ đáy dưới mức khuyến cáo. Vì vậy, ở những đối tượng bệnh nhân này cần xem xét tăng liều để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc.