ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƢỚC KHI BAN HÀNH HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
Vancomycin là kháng sinh được khuyến cáo sử dụng trong những trường hợp vi khuẩn Gr (+) đặc biệt là tụ cầu vàng đã kháng toàn bộ các kháng sinh khác. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin cho thấy tỷ lệ sử dụng không phù hợp vẫn còn ở mức cao bao gồm: chỉ định, liều dùng, cách dùng không phù hợp, nồng độ đáy không đảm bảo hiệu quả điều trị [35],[49],[56]. Vì vậy, khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai để từ đó đưa ra các khuyến cáo nhằm đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả, an toàn là cần thiết. Một số nội dung liên quan đến sử dụng vancomycin đã được xem xét trong nghiên cứu bao gồm: Đối tượng bệnh nhân sử dụng vancomycin, thời gian nằm viện và thời gian dùng thuốc. Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Liều dùng, cách dùng. Nồng độ thuốc trong máu và khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu. Giám sát tác dụng không mong muốn và tác dụng không mong muốn ghi nhận được.
4.1.1. Đối tƣợng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
+ Đối tượng sử dụng vancomycin
Vancomycin được sử dụng tập trung ở một số khoa như: Hồi Sức Tích Cực, Viện Tim Mạch, Truyền Nhiễm, Thần Kinh, Hô Hấp, Cơ Xương Khớp, Chống độc. Đây là các khoa tập trung các bệnh nhiễm khuẩn có chỉ định dùng vancomycin, điều đó cho thấy bước đầu việc sử dụng vancomycin cơ bản đã được định hướng đúng. Bệnh nhân nam được sử dụng nhiều hơn nữ. Thời gian nằm viện, thời gian sử dụng vancomycin thấp hơn, tuy nhiên tuổi trung bình cao hơn trong một nghiên cứu trên 557 bệnh nhân năm 2007 [56]. Các bệnh nhân sử dụng vancomycin phần lớn đều được xét nghiệm creatinin trước khi dùng thuốc tuy nhiên chỉ có 34% số bệnh nhân tính toán được độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft & Gaul. Với các bệnh nhân xác định được hệ số thanh thải creatinin, 38,8% trường hợp có Clcr
81
<60ml/phút, việc giảm liều trên những đối tượng này được đa số khuyến cáo đồng thuận[20],[31]. Có 16,1% bệnh nhân Clcr > 90ml/phút, theo một số khuyến cáo hiện nay cần thiết phải tăng liều [11],[71]. Các hướng dẫn sử dụng vancomycin hiện nay đều sử dụng độ thanh thải creatinin làm cơ sở để xác định liều ban đầu [11],[31],[71] mà không sử dụng nồng độ creatinin huyết tương. Lý do là nồng đọ creatinin huyết tương là mọt thông số xét nghiẹm thuờng quy của bẹnh lý thạn, phản ánh cả tốc đọ tạo thành creatinin (đầu vào) và tốc đọ thải trừ qua thạn (đầu ra) của creatinin và do vạy, phụ thuọc cả vào khối luợng co của từng cá thể. Ở nguời cao tuổi, nồng đọ creatinin có thể thấp do khối luợng co giảm. Do vạy, chỉ số này đon đọc không phản ánh đầy đủ chức nang thạn và hiẹn nay thuạt ngữ “creatinin bất thuờng” không đuợc chấp thuạn rọng rãi do nó còn phụ thuọc vào tuổi, giới, chủng tọc. Sử dụng công thức Cockroft Gaul để uớc đoán tốc đọ lọc cầu thạn, cho dù chua phải là biẹn pháp tối uu so với mọt số công thức khác để đánh giá chức nang thạn nhung lại thuờng đuợc sử dụng trên lâm sàng để tính toán và hiẹu chỉnh liều dùng của thuốc. Nếu chế độ liều được xác định không căn cứ trên hệ số thanh thải creatinin sẽ dẫn đến khả năng dùng dưới liều, không đảm bảo hiệu quả điều trị, gia tăng kháng thuốc hoặc liều cao dẫn đến nguy cơ độc tính trên thận.
+ Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn
Đa số hướng dẫn sử dụng vancomycin hiện nay ưu tiên việc sử dụng vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn do MRSA [5],[66]. Khảo sát chỉ định vancomycin trên các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn chúng tôi nhận thấy, phần lớn vancomycin được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng. Tuy nhiên, cả trường hợp nhiễm MRSA (29,0%) và MSSA (22,6%) đều được sử dụng vancomycin. Có 54,9% bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr(+) nhạy cảm với kháng sinh nhóm betalactam được sử dụng vancomycin, trong đó chủ yếu là
Streptococus ssp (16 chủng) và một số ít chủng Enterococcus spp (3 chủng). Khảo sát mức độ đề kháng kháng sinh của tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu chúng tôi nhận thấy vi khuẩn đã đề kháng cao với penicillin (100%), tuy nhiên với các kháng sinh kháng tụ cầu khác như clindamycin và methicillin, vẫn còn khoảng 30 - 50% số chủng còn nhạy cảm. Với các chủng Streptoccoccus spp, khoảng 60% còn nhạy
82
cảm với các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3. Vì vậy, cần phải có qui định chặt chẽ để hạn chế việc sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân có khả năng sử dụng các kháng sinh khác, tránh sử dụng khi chưa cần thiết nhằm bảo tồn kháng sinh này để có thể tiếp tục sử dụng trong tương lai. Vancomycin được sử dụng cho gần một nửa bệnh nhân (124/256) mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng như: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm màng não. Các chỉ định này phù hợp các hướng dẫn hiện nay [66],[71]. Có một số bệnh nhân được sử dụng vancomycin sau phẫu thuật nhưng không có dấu hiệu nhiễm khuẩn, một số bệnh nhân dùng sau tai biến mạch não, xuất huyết não, phẫu thuật do chấn thương sọ não. Việc sử dụng trên những đối tượng bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn không được khuyến cáo ngoại trừ dự phòng phẫu thuật [24].
4.1.2. Về chế độ liều vancomycin
Vancomycin là kháng sinh thải trừ > 90 % dưới dạng không đổi qua lọc ở cầu thận [15], do đó, chế độ liều vancomycin cần phải được xem xét dựa trên cá thể bệnh nhân và chức năng thận tại thời điểm sử dụng. Với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, giảm liều là cần thiết để đảm bảo nồng độ không vượt quá giới hạn gia tăng độc tính. Ngược lại, với các bệnh nhân có mức lọc cầu thận tăng, chế độ liều cần tăng để đảm bảo hiệu quả điều trị [11],[71]. Khảo sát chế độ liều dùng trước khi có hướng dẫn sử dụng vancomycin tại bệnh viện chúng tôi nhận thấy, phần lớn bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 1g/12h (85,2%). Việc chỉ dùng chủ yếu một chế độ (1g/12h) mà không căn cứ trên Clcr cuả bệnh nhân dẫn đến nguy cơ quá liều với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, gây gia tăng độc tính, ngược lại, nguy cơ thiếu liều, không đảm bảo hiệu quả điều trị, gia tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc [115] nếu bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lớn. Tìm hiểu tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới chúng tôi nhận thấy, việc sử dụng vancomycin không căn cứ trên cân nặng và chức năng thận có xảy ra. Một nghiên cứu thực hiện trên 117 bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, chế độ liều 1g/12 giờ được sử dụng chủ yếu và liều được lựa chọn không căn cứ trên cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân. Đánh giá tính phù hợp về chế độ liều tác giả nhận định, 56,8% bệnh nhân sử dụng liều không phù hợp [49]. Tác giả Dib tiến hành khảo sát tình hình sử
83
dụng vancomycin trên 74 bệnh nhân trong 3 tháng, kết quả chỉ có 64% bệnh nhân được sử dụng chế độ liều phù hợp [35]. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại đơn vị cấp cứu cho thấy, 87,5% bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 1g/12h, chế độ liều sử dụng không căn cứ trên cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân [95]. Chế độ liều 1g/12h cũng là chế độ liều phổ biến trong nghiên cứu của Kizis mà không căn cứ trên chức năng thận [59]. Từ kết quả nghiên cứu về chế độ liều tại bệnh viện, chúng tôi nhận thấy: chỉ một số ít bệnh nhân suy thận được hiệu chỉnh liều, chưa có bệnh nhân nào độ thanh thải creatinin lớn được tăng liều. Điều này cũng có thể lý giải được do vancomycin là một kháng sinh cũ nên độc tính trên thận của vancomycin là vấn đề được quan tâm hàng đầu ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng. Vì thế, giảm liều là điều đã được phổ biến rộng rãi để đảm bảo an toàn cho các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận [4],[20],[84]. Chỉ đến khi thất bại điều trị do sử dụng vancomycin có xu hướng tăng với sự tăng giá trị MIC của kháng sinh với vi khuẩn gây bệnh [110], người ta mới tiến hành các nghiên cứu nhằm tối ưu hoá hiệu quả điều trị bằng ứng dụng chỉ số PK/PD. Căn cứ trên kết quả nghiên cứu, chế độ liều cần tăng trên các bệnh nhân có hệ số thanh thải tăng để đảm bảo hiệu quả điều trị [46],[91]. Rõ ràng là khuyến cáo tăng liều mới được đưa ra gần đây [11],[71] nên đối với một kháng sinh mà việc giảm liều do nguy cơ độc tính trên thận đã có từ rất lâu thì khái niệm tăng liều là chủ đề hoàn toàn mới mẻ, nếu không tìm hiểu kỹ càng, chấp nhận tăng liều là việc làm khó đạt được trên thực tế. Tại Việt Nam hiện nay, chưa có hướng dẫn nào cập nhật tăng liều trên bệnh nhân có hệ số thanh thải lớn. Dược thư quốc gia Việt Nam, Tờ hướng dẫn sử dụng vancomycin được Bộ y tế phê duyệt vẫn sử dụng chế độ liều thấp (1545mg/24h với bệnh nhân có Clcr =100ml/phút).
Như vậy, từ kết quả khảo sát chế độ liều thực tế tại bệnh viện và xu hướng sử dụng vancomycin mới hiện nay trên thế giới, bệnh viện Bạch Mai cần xây dựng hướng dẫn chế độ liều vancomycin, trong đó cập nhật chế độ liều mới và có các biện pháp phổ biến, giám sát để việc sử dụng vancomycin đảm bảo hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân điều trị tại bệnh viện.
84
4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng
4.1.3.1.Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin
Vancomycin là kháng sinh được lựa chọn để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr(+) kháng với các kháng sinh khác. Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn với vancomycin, kết quả là trong mẫu nghiên cứu, chưa có chủng vi khuẩn nào đề kháng với vancomycin. Tuy nhiên, do số vi khuẩn phân lập được quá ít nên cần có thêm các nghiên cứu để khẳng định mức độ nhạy cảm với vancomycin của các vi khuẩn Gr(+) hiện nay tại bệnh viện.
4.1.3.2. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng.
AUC0-24/MIC ≥ 400 là chỉ số mục tiêu đảm bảo hiệu quả điều trị được nghiên cứu trên các bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng, chỉ số này được ngoại suy sang các chủng vi khuẩn Gr(+) khác trong một số nghiên cứu [12],[41],[46]. Theo Viện chuẩn thức về lâm sàng và xét nghiệm Hoa kỳ, độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin được xác định bằng phương pháp vi pha loãng. Tụ cầu vàng được xác định nhạy cảm với vancomycin khi giá trị MIC ≤ 2mg/L [26]. Trên thực tế, các phòng thí nghiệm thường sử dụng phương pháp Etest để xác định giá trị MIC do tính thuận tiện và dễ thực hiện trong thực hành. Một nghiên cứu so sánh giá trị MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng và Etest cho kết quả là: giá trị MIC được xác định bằng phương pháp Etest không cao hơn so với xác định bằng phương pháp vi pha loãng. Hơn nữa, sử dụng phương pháp Etest cho giá trị MIC chi tiết hơn [57]. Khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trên các mẫu bệnh phẩm phân lập được của các bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện bằng phương pháp Etest cho thấy: phân bố giá trị MIC nằm trên ngưỡng cao chiếm tỷ lệ lớn. Có 28,3% chủng vi khuẩn MIC ≤ 1mg/L, 53,1% chủng tụ cầu vàng MIC = 1,5mg/L, 18,6% MIC = 2mg/L. So sánh giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai năm 2012 với giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008, chúng tôi nhận thấy số chủng tụ cầu vàng có MIC=2mg/L tại bệnh viện Bạch mai năm 2012 thấp hơn nhiều so với bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 (18,6 so với 43%). Tại bệnh viện Bạch Mai, chưa thấy xuất hiện chủng vi khuẩn giảm nhạy
85
cảm với vancomycin, trong khi tại Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 đã xuất hiện 8% chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC=2,5mg/L) [7]. So sánh giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng từ năm 2008 đến 2012, tại Bệnh viện Bạch mai chúng tôi nhận thấy, tỉ lệ % các chủng tụ cầu vàng có MIC nằm ở giới hạn trên của độ nhạy cảm giảm (29 so với 18,6%). Tỷ lệ các chủng tụ cầu vàng có MIC ≤ 1mg/L khác nhau không nhiều qua 4 năm (28,3 so với 31%). Trên thế giới, hiện nay có một số nghiên cứu ghi nhận sự gia tăng giá trị MIC trong giới hạn nhạy cảm gọi là “MIC creep” [53],[109]. Kết quả nghiên cứu giá trị MIC năm 2012 tại bệnh viện Bạch mai so với kết quả năm 2008 cho thấy chưa có sự gia tăng giá trị MIC trong giới hạn nhạy cảm, thậm chí số chủng tụ cầu vàng có giá trị MIC nằm ở giới hạn trên của độ nhạy cảm có xu hướng giảm. Tuy nhiên, giá trị MIC tập trung trong khoảng 1-2mg/L chiếm tỉ lệ 95,4%. Nghiên cứu của chúng tôi không có khả năng phát hiện chủng hVISA, tuy nhiên, y văn đã ghi nhận tần xuất mắc hVISA cao ở các chủng MRSA có giá trị MIC vancomycin cao ngay cả khi vẫn nằm trong phạm vi nhạy cảm [67]. Một khảo sát được thực hiện tại Châu Á năm 2006 cho kết quả đáng lưu ý là phần trăm các chủng hVISA tăng từ 57% đến 81% khi MIC của vancomycin tăng tương ứng từ 1 lên 2mg/L [16].
Xem xét giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai với giá trị MIC tại các bệnh viện trên giới, chúng tôi nhận thấy, giá trị MIC khác nhau tuỳ thuộc vào vùng địa lý và lãnh thổ. Nghiên cứu giá trị MIC của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng tại Bỉ (2008), Anh và Ailen (2009), Tây Ban Nha (2010) cho kết quả là: 19,2% và 2,7% chủng tụ cầu vàng có MIC = 2mg/L tại Anh, Tây Ban Nha tương ứng [22]. Không có chủng vi khuẩn nào tại Bỉ có MIC=2mg/L. Nghiên cứu của Kuti năm 2007 tại Brazil cho thấy, 45,4% chủng tụ cầu vàng có MIC=2mg/L, 53,8% có MIC=1mg/L[61]. Giá trị MIC có ảnh hưởng lớn đến khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu hay chính là ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị. Khi MIC vancomycin gia tăng, khả năng đạt mục tiêu giảm. Với phân bố MIC trong nghiên cứu của Kuti, ở chế độ liều thông thường (1g/12h), chỉ có 48% bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC mục tiêu, với chế độ liều 1g/8h, khả năng đạt mục tiêu tăng. Tuy nhiên, cũng chỉ có 65,1% bệnh nhân đạt mục tiêu. Nghiên cứu được thực hiện tại
86
Bỉ, Anh và Tây Ban Nha, do tỉ lệ các chủng tụ cầu vàng có MIC=2mg/L thấp hơn, nên khả năng đạt mục tiêu cao hơn với chế độ liều 1g/12h. Tỉ lệ đạt mục tiêu tại Anh và Tây Ban Nha tương ứng là 52; 65%. Riêng tại Bỉ, vì không có chủng vi khuẩn nào có MIC =2 mg/L nên khả năng đạt mục tiêu khá cao (91%) [22]. Hiển nhiên với quần thể mà tỉ lệ các chủng tụ cầu vàng có MIC=2mg/L càng cao, khả năng đạt mục tiêu càng giảm. Nếu xét khả năng đạt mục tiêu tại giá trị MIC xác định, với MIC=2mg/L khả năng đạt mục tiêu với chế độ liều thông thường rất thấp, dao động từ 0-15%. Tuy nhiên, khi MIC=1mg/L, khả năng đạt mục tiêu gia tăng đáng kể, dao động từ 57-90% [12],[61],[91]. Để đảm bảo hiệu quả điều trị trên lâm sàng, khả năng đạt mục tiêu phải đạt từ >80%. Với tiêu chí này, các chủng vi khuẩn có MIC=2μg/mL, cần phải sử dụng chế độ liều cao (1,5g/8h) [12]. Quay trở lại với phân bố MIC tại Bệnh viện (18,6% chủng vi khuẩn có MIC =2mg/L, 81,4% MIC ≤1,5mg/L), nếu so sánh với các nghiên cứu đã được thực hiện trên thế giới, với chế độ liều thông thường, khả năng đạt mục tiêu chỉ khoảng 50%. Do đó, để đảm bảo hiệu quả điều trị, cần phải tiến hành các nghiên cứu cụ thể trên bệnh nhân tại bệnh