Can thiệp của dược sỹ lâm sàng là các hoạt động chuyên môn của dược sỹ hướng tới cải thiện chất lượng trong sử dụng thuốc và các khuyến nghị nhằm thay
101
đổi liệu pháp điều trị bằng thuốc cho bệnh nhân, cách sử dụng thuốc và thay đổi hành vi sử dụng thuốc cho bệnh nhân [13]. Trong nghiên cứu này, dược sỹ lâm sàng tập trung các can thiệp trong việc sử dụng vancomycin trên người bệnh và kết quả mong muốn tăng tỉ lệ sử dụng vancomycin phù hợp với khuyến cáo. Các nội dung can thiệp của dược sỹ lâm sàng bao gồm: can thiệp chỉ định trên bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh, can thiệp vào liều dùng cho bệnh nhân, can thiệp vào cách sử dụng, can thiệp vào việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu theo qui trình.
4.3.2.1. Các can thiệp của dược sỹ lâm sàng
Số can thiệp thực hiện nhiều nhất là các can thiệp chỉ định theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Có 51 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu, chỉ có 2 bệnh nhân được bác sỹ chỉ định giám sát nồng độ. Sở dĩ việc chỉ định giám sát được can thiệp nhiều nhất vì đây là nội dung mới, lần đầu tiên được thực hiện với một thuốc kháng sinh do vậy, bác sỹ chưa có thói quen chỉ định xét nghiệm này. Hơn nữa, qui trình cũng phức tạp hơn một số xét nghiệm thông thường, đòi hỏi lấy máu phải đúng thời điểm (ngày lấy máu và thời gian lấy máu). Với sự hỗ trợ của dược sỹ lâm sàng đã phối hợp với bác sỹ điều trị chỉ định cho 49 bệnh nhân được định lượng nồng độ vancomycin trong máu.
Can thiệp vào liều dùng ban đầu được thực hiện trên 36 bệnh nhân trong đó tư vấn liều ban đầu cho 30 bệnh nhân, đặc biệt là tư vấn liều 1,5g/12 giờ, cho 12 bệnh nhân có Clcr > 90ml/phút, và liều 1g/24 giờ hoặc 1g/48 giờ, cho 8 bệnh nhân có Clcr <60ml/phút. Can thiệp liều sau khi bác sỹ kê đơn cho 6 bệnh nhân không phù hợp với hướng dẫn, trong đó cần phải tăng liều cho 3 bệnh nhân có MLCT > 90ml/phút và giảm liều cho 3 bệnh nhân có MLCT<60ml/phút. Xét trên 6 bệnh nhân được bác sỹ lựa chọn liều ban đầu không phù hợp, 5 bệnh nhân có creatinin huyết thanh trong giới hạn bình thường (59-110mmol/L), tuy nhiên, khi tính MLCT, 3 bệnh nhân có CLcr > 90ml/phút, một bệnh nhân có Clcr =38,9ml/phút. Như vậy, 4 bệnh nhân có creatinin huyết thanh trong giới hạn bình được chỉ định liều không phù hợp với khuyến cáo. Do đó, nếu chỉ căn cứ vào creatinin huyết thanh trong giới
102
hạn bình thường để xác định liều ban đầu sẽ dẫn đến khả năng lựa chọn liều không phù hợp cao.
Tư vấn về cách sử dụng cho 45 bệnh nhân trong đó, chúng tôi quan tâm chủ yếu đến các bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1,5g/12h. Với chế độ liều này, cần phải pha 1,5g vancomycin trong 500ml dung môi phù hợp và truyền tĩnh mạch chậm trong vòng ít nhất 90 phút để hạn chế tác dụng không mong muốn do tiêm truyền, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. 15 bệnh nhân dùng chế độ liều 1,5g/12h, được tư vấn kỹ càng về cách pha, thể tích dung môi và tốc độ truyền. Bệnh nhân được giám sát đầy đủ cho đến khi kết thúc sử dụng vancomycin.
4.3.2.2. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp
Tỷ lệ chấp nhận can thiệp chung của nghiên cứu là 86,6%. Có thể nói dược sỹ lâm sàng đã có ảnh hưởng nhất định đến việc sử dụng thuốc cho bệnh nhân với bác sỹ điều trị. Nghiên cứu của Misan G.M.H và cs trong đánh giá sử dụng thuốc tại một bệnh viện của Úc liên quan đến việc sử dụng vancomycin cho thấy, phương pháp can thiệp hiệu quả nhất là tư vấn trực tiếp cho bác sỹ điều trị [83]. Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy, can thiệp liên quan đến định lượng nồng độ thuốc trong máu có tỷ lệ chấp nhận can thiệp lần đầu là 100%, can thiệp liều dùng ban đầu được chấp nhận với tỷỷ lệ 91,7%. Kết quả chấp nhận can thiệp chung trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao (83,0%). So sánh tỉ lệ chấp nhận can thiệp của dược sỹ lâm sàng với nghiên cứu của Kim J.M. và cs năm 2014 cho thấy, tỉ lệ chấp nhận can thiệp lên tới 96,6% [58], trong đó tỷ lệ chấp nhận can thiệp về dược động học 98,6%, chủ yếu các can thiệp về dược động học của vancomycin, tỷ lệ chấp nhận can thiệp liên quan đến liều dùng lên tới >95%. Một nghiên cứu khác được tiến hành can thiệp vào liều dùng, cách sử dụng vancomycin và aminoglycosid theo hướng dẫn được phê duyệt. Kết quả tỉ lệ chấp nhận can thiệp của dược sỹ lâm sàng khá cao (88,8%) [45]. Với sự phát triển nhanh chóng của nền y học thế giới, việc kê đơn hoàn toàn do bác sỹ quyết định đã trở thành gánh nặng đối với bác sỹ điều trị, đặc biệt hiện nay, xu hướng mới trong việc áp dụng các chỉ số dược động học, dược lực học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị. Sự có mặt của dược sỹ lâm sàng hỗ trợ cho bác sỹ trong việc ra quyết định sử dụng thuốc có ý nghĩa quan trọng trong việc cải
103
thiện chất lượng điều trị. Vì thế, áp dụng mô hình làm việc nhóm trong đó có dược sỹ lâm sàng đã được các nước phát triển thực hiện cho thấy vai trò quan trọng của dược sỹ lâm sàng. Tại Việt Nam, mô hình này đã được áp dụng tại bệnh viện Bạch mai và dược sỹ lâm sàng đã có vị trí nhất định trong lĩnh vực tư vấn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc cho bác sỹ điều trị. Tuy nhiên, đây là lần đầu tiên chúng tôi tiến hành đánh giá can thiệp của dược sỹ lâm sàng trên một thuốc cụ thể. Kết quả này cũng minh chứng một lần nữa vai trò của dược sỹ lâm sàng trong việc sử dụng thuốc tại Bệnh viện.
Tỷ lệ chấp nhận can thiệp liên quan đến hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả định lượng nồng độ là 44,1%. Có 19 bệnh nhân không được bác sỹ chấp nhận tăng liều với lý do: 6 bệnh nhân đã được sử dụng liều cao trước đó (1,5g/12 giờ), 11 bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL và 2 bệnh nhân sau khi tính toán, liều sử dụng lên tới > 4g/ngày. Trên các bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL, việc can thiệp trên thực sự khó khăn bởi một số bác sỹ lo ngại độc tính khi nâng giá trị nồng độ đáy lên mức 15-20μg/mL. Việc đưa nồng độ đáy >10μg/mL đã là một bước thay đổi lớn so với trước đây khi nồng độ đáy vancomycin khuyến cáo dao động trong khoảng 5-10μg/mL [76] . Trong số các bệnh nhân chấp nhận can thiệp chủ yếu các bệnh nhân có nồng độ đáy <10μg/mL hoặc bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL, điều đó chứng tỏ việc can thiệp trên các bệnh nhân có nồng độ đáy thấp <10μg/mL dễ được chấp nhận hơn là việc tăng liều trên các bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL. Các bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/ml, 100% đều chấp nhận giảm liều, điều đó cho thấy độc tính trên thận là vấn đề quan ngại thực sự đối với bác sỹ điều trị. Kết quả này cao hơn nghiên cứu của Zaabi M.A. với 66% trường hợp Cđáy
trong giới hạn độc tính được hiệu chỉnh liều [119].
Tỷ lệ chấp nhận can thiệp thấp nhất là can thiệp liên quan đến chỉ định trên các bệnh nhân có phân lập được vi khuẩn gây bệnh. Sở dĩ các can thiệp việc sử dụng vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với kháng sinh nhoma betalactam không được chấp nhận là do oxacillin hiện nay không có biệt dược gốc lưu hành tại Việt Nam. Việc sử dụng oxacillin tại bệnh viện Bạch Mai không phổ biến trong nhiều năm nên ít bác sỹ có thói quen sử dụng thuốc này. Một lý do khác
104
nữa là hiện nay, tỉ lệ tụ cầu vàng đề kháng với methicillin tại bệnh viện là 36% nên các chỉ định theo kinh nghiệm trong các trường hợp nghi ngờ do tụ cầu vàng buộc phải sử dụng vancomycin. Đó có thể là các lý do dẫn tới can thiệp chỉ định chuyển kháng sinh không được chấp nhận.
4.3.2.3. Việc sử dụng vancomycin khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng
+ Liều dùng vancomycin
Khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng, 94,1% bệnh nhân được sử dụng liều phù hợp với khuyến cáo. Có 3 bệnh nhân liều sử dụng không đúng so với khuyến cáo trong đó 1 bệnh nhân được sử dụng liều thấp và 2 bệnh nhân được sử dụng liều cao hơn khuyến cáo. Trong 3 bệnh nhân này, creatinin huyết thanh đều nằm trong giới hạn bình thường do vậy bác sỹ đề nghị xem xét giá trị nồng độ đáy với chế độ liều đang sử dụng. Định lượng nồng độ đáy vancomycin trên 3 bệnh nhân đó cho kết quả cả 3 bệnh nhân không đạt nồng độ theo khuyến cáo. Sau đó, bác sỹ đã chấp nhận điều chỉnh liều trên cả 3 bệnh nhân này. Số bệnh nhân có MLCT < 60ml/phút tỉ lệ liều dùng phù hợp 9/11 (81,8%). Trong số 15 bệnh nhân có CLcr > 90ml/phút, tỉ lệ liều dùng phù hợp 14/15(93,3%), đây là kết quả đáng khả quan vì chế độ liều trên những bệnh nhân này lần đầu tiên được thử nghiệm và áp dụng tại bệnh viện. Số bệnh nhân sử dụng đúng liều khuyến cáo cao điều đó có ý nghĩa quan trọng trong việc đảm bảo nồng độ đạt được trong giới hạn khuyến cáo, hạn chế số bệnh nhân có nồng độ vượt quá nồng độ khuyến cáo gây độc tính.
Hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả nồng độ đáy lần 1, chúng tôi tiến hành tăng liều cho 10 bệnh nhân có kết quả nồng độ đáy <10μg/mL và giảm liều cho 5 bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL. Chế độ liều sau hiệu chỉnh không có bệnh nhân nào được sử dụng liều cao hơn 3g/ngày. Đây là một hạn chế của đề tài, bởi theo một số nghiên cứu gần đây, để đảm bảo nồng độ duy trì trong khoảng 15- 20μg/mL chế độ liều cần sử dụng có thể lên tới 1250-1500/8 giờ [60].
+ Bàn luận về cách dùng vancomycin.
Với kết quả khảo sát thực trạng trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng vancomycin tại bệnh viện, cách sử dụng vancomycin phần lớn đều phù hợp với các hướng dẫn đã được ghi trong y văn. Tuy nhiên, chế độ liều mới sử dụng liều cao
105
(1,5g/12 giờ) cho một số bệnh nhân có MLCT>90ml/phút. Với chế độ liều này đòi hỏi phải sử dụng lượng dung môi pha truyền lớn (500ml) và thời gian truyền phải kéo dài hơn bình thường, tối thiểu trong 90 phút. Kết quả là, 15 bệnh nhân được sử dụng liều ban đầu 1,5g/12 giờ đều được sử dụng theo đúng hướng dẫn của bệnh viện. Có 5 bệnh nhân sau khi hiệu chỉnh liều cũng sử dụng chế độ liều này và được dược sỹ lâm sàng tư vấn truyền đúng cách. Kết quả 100% bệnh nhân sau khi can thiệp đều được sử dụng vancomycin theo đúng hướng dẫn.
+ Bàn luận về giá trị nồng độ đáy của vancomycin trên bệnh nhân khi dùng đúng iều theo khuyến cáo
Khi sử dụng đúng liều theo khuyến cáo, 11 (21,6%) bệnh nhân có nồng độ đáy <10μg/mL, 5 (9,8%) bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi gần tương tự với nghiên cứu của Wesner A., khi sử dụng đúng liều theo toán đồ có 20,8% bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL và 8,1% bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL [116]. Rõ ràng là, mặc dù sử dụng đúng liều khuyến cáo và đúng theo toán đồ xây dựng cho chính quần thể bệnh nhân cũng có khoảng 30% bệnh nhân có nồng độ đáy ngoài khoảng khuyến cáo. Chính vì vậy, việc giám sát nồng độ là yêu cầu cần thiết và có ý nghĩa quan trọng không toán đồ nào thay thế được. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 68,6% bệnh nhân nồng độ đáy trong khoảng 10-20μg/mL. Kết quả này cao hơn nghiên cứu Devabhakthumi et al, tỉ lệ nồng độ đáy đạt được khi sử dụng đúng liều theo toán đồ là 45%. Đây là khoảng nồng độ để đảm bảo hạn chế gia tăng các chủng kháng thuốc và giảm thiểu nguy cơ gia tăng độc tính trên thận [102].
Trên các bệnh nhân sử dụng đúng liều khuyến cáo nhưng nồng độ đáy vẫn cao hơn 20μg/mL có thể giải thích do một số nguyên nhân như bệnh nhân có MLCT ở ranh giới giữa 2 chế độ liều, bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân nhẹ cân có thể là những lý do dù đã xác định đúng theo hệ số thanh thải creatinin những vẫn có nồng độ vượt ngoài khoảng khuyến cáo. Một bệnh nhân dùng chế độ liều 1,5g/12h cho kết quả nồng độ đáy >20μg/mL, bệnh nhân này trẻ tuổi, có cân nặng thấp (26kg), do vậy, khi ước lượng MLCT có thể không chính xác. Do khối lượng cơ ít nên creatinin huyết thanh giảm, vì thế không chắc là do nguyên nhân tăng thanh thải
106
creatinin. Vì vậy, cần đánh giá kỹ trên các bệnh nhân có cân nặng thấp để ước lượng độ thanh thải creatinin chính xác cho việc xác định liều ban đầu.
Với các bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL, hai bệnh nhân dùng liều 1,5g/12h có nồng độ đáy <10μg/mL. Xem xét trên 2 bệnh nhân này, cả hai đều trẻ tuổi (TB 24 tuổi), một bệnh nhân có MLCT cao 147ml/phút. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ đáy trên các bệnh nhân có MLCT lớn (>130ml/phút), tác giả cho thấy, nồng độ vancomycin rất thấp trên những bệnh nhân này (nồng độ đáy trung bình 6,7μg/ml khi sử dụng chế độ liều 30mg/kg) [82]. Như vậy, mặc dù đã tăng liều theo khuyến cáo trên bệnh nhân có MLCT >90ml/phút, nhưng đối với bệnh nhân tăng thanh thải creatinin thì nguy cơ nồng độ đáy <10μg/mL cao. Một nghiên cứu đánh giá khả năng đạt nồng độ đáy trên hai đối tượng bệnh nhân <40 và ≥ 40 tuổi kết quả cho thấy, bệnh nhân dưới 40 tuổi cần sử dụng chế độ liều cao hơn (1g/8h) so với bệnh nhân ≥40 tuổi (1g/12h) nhằm đạt đích nồng độ đáy 10-15μg/mL [62]. Với các chế độ liều khác, có 1 bệnh nhân MLCT ở nằm ở ranh giới giữa 2 chế độ liều, 3 bệnh nhân trẻ tuổi sử dụng đúng liều khuyến cáo, nồng độ đáy <10μg/mL. Với 4 bệnh nhân còn lại chúng tôi chưa giải thích được được lý do nồng độ đáy <10μg/mL khi bệnh nhân đã được sử dụng đúng liều theo hướng dẫn.
Khi sử dụng đúng liều khuyến cáo, có 45,1% bệnh nhân đạt giá trị nồng độ để đảm bảo hiệu quả điều trị. Với tiêu chí lựa chọn bệnh nhân tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, tác giả Wesner A. cho thấy, tỷ lệ % bệnh nhân đạt nồng độ đáy khi sử dụng đúng liều khuyến cáo theo toán đồ (nồng độ đáy khuyến cáo trong khoảng 10-15 hoặc 15-20μg/mL tuỳ theo chỉ định) là 44%, gần tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, thấp hơn kết quả đạt được trong nghiên cứu của Kullar (58%). Trong nghiên cứu của Kulla do đã loại một số bệnh nhân cân nặng >110kg, bệnh nhân có MLCT <30ml/phút và >110ml/phút vì thế, tỷ lệ bệnh nhân đạt được nồng độ đáy cao hơn [60]. Nghiên cứu của Thalakada R. và cs cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong khoảng 15-20μg/mL là 86%, tuy nhiên, đối tượng bệnh nhân là các bệnh nhân có chức năng thận bình thường và MLCT ≤ 141ml/phút. Hơn nữa, trong nghiên cứu này tác giả mở rộng khoảng nồng độ đáy, nồng độ đáy được coi đạt yêu cầu khi nằm trong khoảng 14,5-20,5μg/mL [113].
107
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đạt nồng độ đáy không được mở rộng trên những bệnh nhân nồng độ đáy đạt gần ngưỡng khuyến cáo. Như vậy, hiện nay có nhiều toán đồ đưa ra chế độ liều ban đầu nhằm đạt đích nồng độ đáy trong một khoảng nhất định, các nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ khoảng 50% bệnh nhân có giá trị