các tế bào lympho B và tế bào lympho T và đáp ứng miễn dịch được khởi động; các tế bào trở nên tăng sinh mạnh mẻ. Bằng thực nghiệm, người ta nhận thấy các dòng tế bào B có thể tiếp tục phát triển đến mức vô hạn khi có được các điêù kiện thích hợp trong nuôi cấy. Nhưng điều này không xảy ra trong cơ thể, trừ khi có tổn thương bệnh lý ở dòng tế bào miễn dịch như trong loạn sản tương bào. Ngoài ra khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, đáp ứng miễn dịch được huy động phù hợp với bản chất của kháng nguyên nhằm để loại trừ kháng nguyên và bảo vệ cho cơ thể. Điều này có nghĩa là đã có sự kiểm soát và điều hòa đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Các tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch nên sự tương tác và điều hòa giữa chúng với nhau cũng như trong hệ thống nội tiết, các phần tử tham gia đáp ứng thông tin này có thể ở ngay trên màng tế bào gọi là thụ thể tế bào, sIg và qua các chất do tế bào tiết ra (cytokin, kháng thể, hóa chất trung gian).
I. Kháng nguyên
Một kháng nguyên khi vào cơ thể có thể có hai khả năng: -Kích thích cơ thể đáp ứng miễn dịch (immunogen)
-Không gây đáp ứng miễn dịch gọi là dung thứ miễn dịch (tolerogen)
1. Cơ chế dung thứ: cơ chế dung thứ là cơ chế giúp cho cơ thể không chống lại kháng nguyên bản thân và còn gặp trong những trường hợp dung thứ đối với những kháng nguyên nguyên bản thân và còn gặp trong những trường hợp dung thứ đối với những kháng nguyên từ bên ngoài vào.
1.1. Vai trò dung thứ kháng nguyên: kháng nguyên bản thân được dung thứ bởi tế bào lympho T và B; kháng nguyên lạ là chất gây đáp ứng miễn dịch nhưng cũng có thể gây bào lympho T và B; kháng nguyên lạ là chất gây đáp ứng miễn dịch nhưng cũng có thể gây dung thứ tuỳ theo bản chất lý hoá, liều lượng mẫn cảm và đường vào của chúng. Cơ chế dung thứ trong cả hai trường hợp trên giống nhau, dòng tế bào lympho bị ức chế với kháng nguyên gây dung thứ.
Dung thứ hay gây đáp ứng miễn dịch thì cũng qua con đường tương tác với thụ thể nhận diện kháng nguyên TCR và BCR (sIg), kết quả phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của dòng tế bào lympho còn non hay đã chín và bản chất kháng nguyên. Cơ chế chung của dung thứ là (1) kháng nguyên làm chết dòng tế bào đặc hiệu, dễ xảy ra ở một giai đoạn nhất định trong quá trình biệt hoá dòng đó (2) kháng nguyên gây ra sự trơ (vô cảm) không còn cảm ứng của dòng tế bào.
1.2. Cơ chế dung thứ của tế bào lympho T : duy trì sự dung thứ vĩnh viễn đối với kháng nguyên bản thân bằng cơ chế loại trừ và vô cảm kháng nguyên bản thân bằng cơ chế loại trừ và vô cảm
- Các dòng tế bào lympho Tc và Th tự phản ứng với kháng nguyên bản thân thường bị chết ở tuyến ức ở giai đoạn trưởng thành biệt hoá do đó bị loại trừ vĩnh viễn. Tuy nhiên nếu kháng nguyên không có mặt ở tuyến ức trong thời kỳ này thì những dòng tế bào tương ứng sẽ không bị loại trừ ; sau này có dịp có thể gây bệnh tự miễn chống lại các kháng nguyên trên.
Cơ chế vô cảm cho thấy dù kháng nguyên đã được kết hợp với MHC lớp II (đại thực bào) cần thiết có sự kích thích của các yếu tố dịch thể như IL-1 mới hoạt hoá được tế bào lympho Th. Sự vô cảm có thể xảy ra nếu đại thực bào không tạo được tín hiệu này. Sự vô cảm này có thể xảy ra từ giai đoạn biệt hoá ở tuyến ức, khi tiếp xúc với kháng nguyên bản thân.
- Cơ chế dung thứ của tế bào B xảy ra với 2 cơ chế trên. Việc loại trừ dòng tế bào B xuất hiện khi nó trưởng thành và biệt hoá ở tuỷ xương nếu tiếp xúc với kháng nguyên ở giai đoạn non lúc đó tế bào B chỉ có sIgM nên dễ vô cảm. Ngoài ra tính vô cảm còn được gây ra do tương tác giữa kháng nguyên và BCR do cơ chế vô cảm mặc dầu có đầy đủ sIg để kết hợp với kháng nguyên
2. Kháng nguyên tham gia kiểm soát đáp ứng miễn dịch
KN có ảnh hưởng đến phương thức và cường độ của đáp ứng miễn dịch.
2.1. Bản chất kháng nguyên
2.1.1. Cấu trúc hoá học kích thích đáp ứng miễn dịch khác nhau. Kháng nguyên polysacharid và lipid không kích thích đáp ứng miễn dịch tế bào. Đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với kháng nguyên này không phụ thuộc tế bào lympho T, chủ yếu kháng thể thuộc lớp IgM có ái tính thấp, không có phản ứng thứ phát và ít bền vững. Các kháng nguyên protein gây đáp ứng miễn dịch tế bào lẫn dịch thể gặp trong một số nhiễm khuẩn và đa số vi rút, Ig chủ yếu thuộc lớp IgG dễ dàng tạo ra đáp ứng miễn dịch tiên phát và thứ phát. Đáp ứng có miễn dịch nhớ kéo dài. Do đó các trường hợp nhiễm vi rút tự nhiên hay do chủng ngừa có sức đề kháng nhiều năm và có khi cả đời. Trường hợp kháng nguyên tác động trực tiếp tế bào lympho T mà không cần MHC lớp II trình diện gọi là siêu kháng nguyên như độc tố ruột của liên cầu khuẩn và kháng nguyên vỏ nhân (nucleocapside) của vi rut daị.
Người ta cũng có thể chia kháng nguyên không phụ thuộc tế bào lympho T (không phụ thuộc tuyến ức) làm hai loại là kháng nguyên TI-1 và kháng nguyên TI-2, hoạt hoá tế bào B theo hai cơ chế khác nhau:
Kháng nguyên TI-1 có thể trực tiếp hoạt hoá tế bào lympho B và dẫn đến phân bào. Ở nồng độ cao, các kháng nguyên này có thể tăng sinh và biệt hoá tế bào lympho B mà không cần tính đặc hiệu, gọi là hiện tượng hoạt hoá đa dòng, kháng nguyên này còn được gọi là yếu tố phân bào tế bào B (ví dụ LPS). Tuy nhiên ở nồng độ thấp thì các kháng nguyên này chỉ gắn với các thụ thể đặc hiệu có trên bề mặt tế bào B và hoạt hoá đặc hiệu tế bào B
Kháng nguyên TI2 không phụ thuộc tuyến ức như các polysaccharid vỏ vi khuẩn có cấu trúc lập lại có khả năng hoạt hoá tế bào B bằng con đường bên ngoài. Trong khi kháng nguyên TI-1 có thể hoạt hoá cả tế bào B chưa trưởng thành và trưởng thành thì kháng nguyên TI-2 chỉ có thể hoạt hoá tế bào B trưởng thành, điều này giải thích tại sao trẻ em khó có thể sản xuất đầy đủ kháng thể chống kháng nguyên polysaccharid. Kháng nguyên TI-2 hoạt hoá rộng rãi tế bào B nhờ liên kết chéo với các thụ thể bề mặt, tuy nhiên nếu mật độ liên kết quá nhiều có thể làm cho tế bào B trở nên vô cảm (anergy).
2.1.2. Liều lượng kháng nguyên: liều kháng nguyên lớn hay liều nhỏ tiêm nhắc lại thường có khả năng ức chế đáp ứng miễn dịch (hiện tượng dung thứ miễn dịch). Giải thích trong nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân không đáp ứng miễn dịch.
Nồng độ kháng thể giảm khi nồng độ kháng nguyên giảm. Nếu mất cơ chế này, cơ thể sẽ tràn ngập các dòng tế bào lympho đặc hiệu và các sản phẩm của chúng (Ig, cytokin)
2.1.3. Đường vào kháng nguyên: đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên thay đổi theo đường vào của kháng nguyên đó. Kháng nguyên theo đường máu có khuynh hướng gây sốc phản vệ hoặc gây dung thứ miễn dịch, kháng nguyên tiêm đường dưới da kích thích tổ chức lympho ở hạch gần đó.
3. Tác dụng điều hoà của kháng thể
3.1. Điều hoà âm tính ngược: Các kháng thể được sản xuất trong quá trình đáp ứng miễn dịch có thể ức chế trở lại đáp ứng tạo kháng thể. Tiêm các kháng thể đặc hiệu với một miễn dịch có thể ức chế trở lại đáp ứng tạo kháng thể. Tiêm các kháng thể đặc hiệu với một loại kháng nguyên nào đó vào tĩnh mạch trước hoặc trong khi gây mẫn cảm với chúnh kháng nguyên đó thì lượng kháng thể sản xuất sẽ giảm. Hiện tượng này gọi là cơ chế điều hoà âm tính ngược nhờ vào:
- Trung hoà kháng nguyên và loại trừ kháng nguyên bằng cơ chế thực bào
- Kháng thể phong bế các quyết định kháng nguyên ngăn cản quyết định kháng nguyên tiếp xúc với sIg trên tế bào lympho B không cho hoạt hoá tế bào B.
- Kháng thể gắn với thụ thể Fc có trên tế bào lympho B sẽ ức chế trực tiếp hoạt hoá.Sự ức chế xảy ra khi đồng thời có sự tương tác giữa kháng nguyên với mảnh F(ab)2 và mảnh FcIgG hoà tan với thụ thể Fc ở chính ngay trên tế bào đó. Vậy kháng thể ức chế ngược sự sản xuất kháng thể là thông qua vai trò ức chế chính của FcR trên tế bào lympho B
- Các phức hợp miễn dịch: Phức hợp miễn dịch có thể ức chế sự hoạt hoá của của tế bào lympho Th hay cảm ứng tế bào lympho Ts. Các phức hợp miễn dịch có thể làm rối loạn sản xuất cytokin. Đại thực bào khi tiếp xúc với phức hợp miễn dịch, có thể sản xuất chất chống thụ thể của IL-1 (anti - IL-1R), chất này cạnh tranh với IL-1 để gắn với IL-1R gây ức chế đáp ứng miễn dịch và giảm sản xuất IL-2.
Ứng dụng thực tiễn trong điều hoà âm tính ngược kháng thể là dự phòng tan máu trong bất đồng nhóm máu Rhésus giữa mẹ và con.
3.2. Idiotyp và mạng lưới idiotyp-anti idiotyp tham gia điều hoà miễn dịch
Cơ chế này đặt căn bản vào giả thuyết mạng lưới điều hoà idiotyp và anti idiotyp của Niels jerne, sau đó được giải Nobel năm 1974. Giả thuyết nêu lên rằng một kháng nguyên kích thích đáp ứng tế bào lympho đặc hiệu đồng thời gây ra hàng loạt đáp ứng khác qua kháng thể anti idiotyp. Theo giả thuyết mạng lưới, hệ miễn dịch duy trì được trạng thái ổn định là do tương tác giữa idiotyp và anti idiotyp.
3.2.1. Kháng thể anti idiotyp: tính đa dạng của phân tử kháng thể cho phép nhận diện được vô số các quyết định kháng nguyên (epitope) nằm trên phân tử kháng nguyên đó, có được khả năng này là do sự biến đổi cực kỳ nhạy cảm của vùng siêu biến trong vùng thay đổi
(vùng V) của F (ab), sự biến đổi này tạo nên những quyết định kháng nguyên mới. Các tế bào lympho nhận diện các kháng nguyên không như là kháng nguyên của bản thân. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy trong cơ thể luôn tồn tại các dòng tế bào lympho có khả năng nhận diện bề mặt kết hợp kháng nguyên của các kháng thể (kháng nguyên idiotyp) cũng như các thụ thể trên bề mặt của các tế bào lympho khác. Đáp ứng đặc hiệu đối với idiotyp tạo ra kháng thể anti idiotyp. Các quyết định kháng nguyên tạo nên ở idiotyp gọi là idiotop, phần vùng V tạo nên diện kết hợp đặc hiệu với idiotop ,gọi là paratop, một số khác nằm ở ngoài vùng kết hợp với kháng nguyên .
Đối với kháng thể anti idiotyp thu được có thể phân làm hai loại (1) kháng thể chống các idiotop ở bên trong paratop (2) chống lại các idiotop nằm ngoài paratop. Như vậy chỉ có loại thứ nhất là tác dụng lên diện kết hợp của kháng nguyên sẽ ức chế phản ứng miễn dịch, những anti idiotyp khác thì gắn lên các quyết định kháng nguyên nằm ngoài vùng kết hợp không thuộc vị trí đặc hiệu kháng nguyên , các vị trí này có thể xuất hiện ở các Ig khác; do đó mạng lưới idiotyp-anti idiotyp sẽ điều hoà miễn dịch đối với đa kháng nguyên (có thể xảy ra với các thụ thể bề mặt tế bào lympho B và T).
3.2.2. Cơ chế điều hoà của mạng lưới idiotyp và anti idiotyp : thực nghiệm chứng minh sử dụng kháng nguyên gây mẫn cảm cho súc vật thứ nhất để có kháng thể chống kháng nguyên đó. Tinh khiết kháng thể này và đánh số là KT1 (tức là Id1); Sau đó tiêm id1cho súc vật thứ hai để có kháng thể thứ 2 (Id2); người ta lại tinh khiết Id2 để mẫn cảm cho súc vật thứ 3 và cứ tiếp tục như thế.
Kết quả cho thấy KT 2 (Id2) chính là anti Id1, sẽ nhận biết Id1 có trên KT1 nhưng đồng thời cũng nhận biết được Id1 có mặt trên KT3 (anti Id2 tức Id3). Tương tự KT4 có tính chất giống KT2.v.v. nhưng chỉ phần nhỏ KT3 (anti Id2) là kết hợp với kháng nguyên đầu tiên. Như thế một Id có thể có nhiều nhóm quyết định khác nhau của kháng nguyên có thể khởi động các tế bào B đặc hiệu khác nhau nên thường có mạng idiotyp gây phản ứng chéo để điều hoà đáp ứng miễn dịch cho đến khi nồng độ kháng nguyên hay kháng thể giảm dần và trở về như lúc chưa mẫn cảm, nghĩa là dập tắt đáp ứng miễn dịch