THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược B THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHĨ GIAO CẢM I THUỐC HOẠT TÍNH PHĨ GIAO CẢM CHOLIN: Là chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm Chức năng: Kích thích hoạt động phó giao cảm Đích tác dụng: - Nút tận tiền hậu hạch tự động - Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động - Các tuyến ngoại tiết số synap TKTW Chế phẩm dược dụng: Acetylcholin clorid ACETYLCHOLIN CLORID Công thức: C7H16ClNO2 ptl: 181,7 [CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] ClTên khoa học: 2-Acetyloxy-N,N,N-trimethyl ethanaminium clorid Điều chế: Phản ứng trimethylamin (I) với 2-cloroethylacetat (II): (Me)3N + Cl-CH2-CH2-OCO-Me  Me-CO-O-CH2-CH2-N+(Me)3 Cl(I) (II) Acetylcholin clorid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, dễ hút ẩm, mùi đặc trưng, vị đắng mặn - Dễ tan nước, ethanol; không tan ether - Dễ bị hỏng nhiệt, kiềm, dung dịch (thủy phân) Tác dụng: Giải phóng cholin phát huy tác dụng phó giao cảm Thời hạn tác dụng ngắn, tra mắt không hiệu Chỉ định: Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt Dùng ống dẫn đưa trực tiếp vào sâu mắt: 0,5-2 ml dung dịch 1% /lần Bảo quản: Tránh ẩm, nhiệt độ cao; tránh tiếp xúc với kiềm II THUỐC TÁC DỤNG GIỐNG CHOLIN Cơ chế tác dụng: Phong bế cholinnesterase: Kéo dài hoạt tính cholin Thuốc muscarinic: Tác dụng giống cholin phần So với cholin: Tác dụng kéo dai, thuận tiện sử dụng điều trị toàn thân (1) THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE (Anticholinesterases) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 10.12 Tthuốc phong bế cholinesterase Tên chất Physostigmin Tác dụng/ Chỉ định Liều dùng (NL) - Kích thích ngoại tiết, vùng Uống, tiêm: (benzoat, sulfat ) bụng, đồng tử, tăng HA 0,5-2 mg/lần (amonium IV) - CĐ: Quá liều thuốc TKTW, glaucom Neostigmin - KT vùng bụng, vân, t Uống 15 mg/lần; (bromid, sulfat) niệu lần/24 h; (amonium IV) - CĐ: Nhược cơ, đờ ruột; tiêm 1-2 mg/1-3 h giải độc thuốc giãn vân Ambenonium clorid Tương tự neostigmin Uống (amonium IV) - CĐ: Nhược nặng 5-25 mg/lần Demecarium bromid - CĐ: glaucom Tra mắt d.d (amonium IV) 0,25%: 1-2 giọt/lần Edrophonium clorid - Kích thích chỗ liên kết TK- Tiêm IV: (amonium IV) 2-10 mg/30 giây - CĐ: Liệt vận động; giải độc thuốc giãn vân Pyridostigmin bromid - Kích thích TK-cơ vân; Uống: (amonium IV) t/d khác < neostigmin 60 mg/4-8 h - CĐ: Nhược Tối đa 300 mg/4 h Echothiophat iodid - Tác dụng kéo dài (3-7 ngày) Tra mắt d.d 0,03(Lân hữu cơ) - CĐ: glaucom 0,25%; giọt/lần Isoflurophate (Dyflos) - Tác dụng kéo dài Mỡ mắt 0,025% (Lân hữu cơ) - CĐ: glaucom Tra lần/8-72h Cl + N (CH3)3 Br Et Cl + CH2 N CH2CH2 NH CO + Br N(CH3)3 Et Et Cl + OCO N (CH2)10 N COO CH3 CH3 CH2 N CH2CH2 NH CO Cl Demecarium bromid Et Ambenonium clorid Tác dụng: Phong bế cholinesterase, kìm hãm phân hủy acetylcholin đích tác dụng, kéo dài hiệu lực phó giao cảm acetylcholin Đích tác dụng: Vị trí nối kết "thần kinh-cơ trơn", tim mạch tuyến ngoại tiết Phân loại: Theo cấu trúc hóa học + hiệu lực tác dụng: - Nhóm (N.1) Các hợp chất amin ammonium IV: Thuốc: Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium, demecarium, edrophonium, pyridostigmin, tacrin Cơ chế tác dụng: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Liên kết ion thuận nghịch với enzym; chọn lọc acetylcholinesterase: tăng dẫn truyền liên kết thần kinh-cơ, trơn; tăng tiết tuyến ngoại tiết Qua hàng rào máu-não  tác dụng trung ương - Nhóm (N.2) Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat, isoflurophat Cơ chế tác dụng: Liên kết "ái lực" không thuận nghịch với cholinesterase, nhạy cảm với butyrylcholinesterase Thời hạn tác dụng dài Khơng ion hóa, dễ qua hàng rào máu-não  tác dụng trung ương Chỉ định chung: Điều trị toàn thân - Nhược vận động; đờ tắc ruột sau mổ, sau đẻ - Khô miệng, bí đái (Giảm tiết tuyến ngoại tiết) - Edrophonium chống loạn nhịp tim thất kịch phát - Physostigmin (amin): Giải độc thuốc ức chế thần kinh trung ương - Nhãn khoa: Trị glaucom chuẩn bị cho phẫu thuật mắt Nhiều thuốc tác dụng chọn lọc, không đủ định Tác dụng không mong muốn: - Tăng tiết ngoại tiết: nước bọt, mồ hôi, dịch đường hô hấp, dịch dày - Hoa mắt, cồn cào đau bụng, rối loạn đại-tiểu tiện - Quá liều physostigmin lân hữu gây hội chứng thần kinh trung ương: Mất điều hịa phản xạ, lẫn lộn, hôn mê; rung Khắc phục phối hợp atropin pralidoxim (antidote) Chống định thận trọng: Hen, viêm loét dày, tắc đường tiết niệu, bệnh tim-mạch, động kinh, parkinson, rối loạn thị giác, mẫn cảm thuốc Phụ nữ mang thai trẻ sơ sinh không dùng thuốc lân hữu * Một số thuốc: PHYSOSTIGMIN Nguồn gốc: Alcaloid, chiết suất năm 1860 từ cây, hạt đậu Cabala (Tây Phi) Physostigma veneosum - Legominosae (họ đậu) Alcaloid toàn phần 0,1%; gồm physostigmin, geneserin eseramin Qui trình chiết suất: - Tán nhỏ đậu Cabala, kiềm hóa Na2CO3; chiết ether ethanol nóng (phủ lên dịch chiết lớp dầu parafin để chống oxy hóa) - Cơ đuổi bớt dung mơi; lắc dịch chiết đặc với H2SO4 lỗng để hòa tan chuyển alcaloid sang lớp nước acid - Sục khí SO2 khử hóa geneserin, eseramin thành physostigmin: Kiềm hóa dịch alcaloid/H2SO4 thu alcaloid base; tinh chế nhiều lần kết tinh phân đoạn thu physostigmin base; từ dạng base chế tạo physostigmin sulfat physostigmin salicylat Me Me HNCOO O Me N N Me HNCOO SO2 Me Me N Geneserin N Me Physostigmin Me Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Physostigmin salicylat để bào chế thuốc uống - Physostigmin sulfat dùng pha thuốc tra mắt PHYSOSTIGMIN SALICYLAT Me CO O COOH NH Me OH N N Me Me Công thức: C15H21N3O2 C7H6O3 ptl : 413,5 Tên khoa học: 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethyl-pyrrolo [2,3-b]indol methylcarbamate salicylate Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt, không mùi; F  184o C - Chuyển sang màu đỏ tiếp xúc với khơng khí, ánh sáng; pH kiềm - Độ tan/ ethanol, cloroform > nước (1g/90ml); khó tan/ ether - []D20 = -90 đến -94o (nước) Định tính: - Hịa chất thử vào ammoniac đặc: màu vàng cơ khơ, hòa cặn vào ethanol: chuyển màu xanh lơ  thêm acid acetic đặc vào dịch ethanol: màu tím  pha loãng với nước: huỳnh quang đỏ - Sắc ký, so với physostigmin salicylat chuẩn - Salicylat: Dung dịch nước, thêm FeCl3 5%: màu tím đỏ Định lượng: Acid-base/CH3COOH-cloroform; HClO4 0,1 M; đo điện Tác dụng: Thuốc phong bế cholinesterase cổ Tác dụng phó giao cảm: - Vùng bụng, tuyến ngoại tiết, co đồng tử, tăng huyết áp:  Neostigmin - Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động: Hoạt lực thấp Dễ thâm nhập vào não, dịch mắt Chỉ định: - Glaucom: Nhỏ mắt dung dịch 0,25-0,5%; lần/24 h - Ngộ độc thuốc ức chế thần kinh trung ương; thuốc antimuscarinic:Người lớn uống 1-2 mg/lần; lần/ 24 h Tác dụng không mong muốn, chống định: Như nói phần chung Thận trọng: Chỉ dùng cho trẻ em thật cần thiết; liều dùng < liều NL Bảo quản: Tránh tiếp xúc khơng khí, ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược NEOSTIGMIN BROMID + N(CH3)3 Br O CO N (CH3)2 Tên khác: Synstigmin bromid; Philostigmin bromid Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học Cơng thức: C12H19BrN2O2 ptl: 303,2 Tên khoa học: (3-Dimethylcarbamoyloxyphenyl) trimethylammonium bromid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nước; tan ethanol Định tính: - Thủy phân KOH  phenol (II) cho phẩm màu đỏ cam (III) với acid pdiazobenzensulfonic (I): + N N Cl + HO3S N N R HO (I) HO HO3S (II) R (III) - Hấp thụ UV: MAX 260 266 nm (H2SO4 0,5 M) - Cho phản ứng ion Br - Định lượng: - Acid-base /acid formic + acid acetic; HClO4 0,1M - Quang phổ UV: Đo 260 nm (dung dịch tiêm Neostigmin metilsulfat) Tác dụng: Thuốc ammonium IV, phong bế cholinesterase.cho hoạt tính phó giao cảm Hiệu quả: Vùng bụng, đường tiết niệu, vân Thời hạn tác dụng 2-6 h Chỉ định: Nhược vân, đờ tắc ruột, đờ tử cung; Ngộ độc thuốc giãn vân Người lớn uống 15 mg/lần; lần/24 h; tăng đến 375 mg/24 h Trẻ em uống 7,5-15 mg/lần; tăng liều cần Viên 15 mg Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: EDROPHONIUM CLORID HO + N(CH3)3 C2H5 Cl Tên khác: Tensilon Công thức: C10H16ClNO ptl : 201,70 Tên khoa học: Ethyl(3-hydroxyphenyl)dimethylammonium clorid Tính chất: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu khơng khí, ánh sáng Dễ tan nước (1 g/0,5 ml); tan ethanol; không tan nhiều dung môi hữu Tác dụng: Thuốc phong bế cholinesterase; đủ hiệu lực tác dụng vị trí liên kết thần kinh-cơ vân Thời hạn tác dụng (liều cao) 1-2 h Chỉ định: Người lớn - Tăng nhịp thất kịch phát: Tiêm IV ban đầu 3-5 mg; sau tăng dần tới 10 mg/lần - Nhược vân nặng: Tiêm IV mg/30 giây; tăng đến mg/45 giây - Giải độc thuốc giãn cơ: Tiêm IV 10 mg/lần, nhắc lại sau 5-10 phút Dạng bào chế: Thuốc tiêm ống 10 mg/ml; 100 mg/10 ml Tác dụng khơng mong muốn: Hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hơi; rung cục Bảo quản: Tránh ánh sáng ECHOTHIOPHATE IODID H5C2O O + P S CH2 CH2 N (CH3)3 H5C2O I Tên khác: Phospholin iodide; Ecothiopate iodide; Ecostigmine iodide Công thức: C9H23INO3PS ptl: 383,2 Tên khoa học: 2-[(Diethoxyphosphinyl)thio]-N,N,N-trimethyl ethanaminium iodid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ, hút ẩm Tan nước (1 g/1 ml), methanol; ethanol Tác dụng: Thuốc lân hữu phong bế cholinesterase Co đồng tử mi 3-7 ngày Thuốc khó vào não Chỉ định: - Chỉ dùng nhãn khoa cần tác dụng kéo dài - Glaucom góc mở khởi phát - Phịng glaucom sau phẫu thuật thủy tinh thể Cách dùng: Dung dịch mắt 0,03-0,25%; tra 1-2 giọt/lần; lần/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hoạt hóa cholinesterase trở lại: Sử dụng: Giải độc thuốc ức chế cholinesterase: Lân hữu cơ,… Cơ chế tác dụng: Phá vỡ liên kết "Thuốc-Thụ thể" Hiệu lực giải độc với hầu hết chất lân hữu cơ; Kết không chắn với thuốc ammnium IV amin Thường dùng kết hợp với atropin để tăng hiệu Danh mục thuốc: Pralidoxim clorid (mesylat, iodid, methylsulfat) Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược PRALIDOXIM CLORID CH3 N + Cl CH N OH Tên khác: 2-PAM clorid; Protopam clorid Công thức: C7H9ClN2O ptl: 172,6 Tên khoa học: 2-[(Hydroxyimino)methyl]-1-methyl pyridinum clorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt Tan nước Tác dụng: Phần ammonium công liên kết ion; nhóm oxim phá vỡ liên kết "Thuốc-enzym"  enzym cholinesterase giải phóng hoạt động trở lại Chỉ định: - Ngộ độc thuốc phong bế cholinesterase: Người lớn: Truyền 1-2 g pha trong100 ml NaCl đẳng trương - Phòng nhiễm độc lân hữu (kể thuốc trừ sâu), sau tiếp xúc với thuốc, chưa có triệu chứng ngộ độc: Người lớn uống 1-3 g; nhắc lại sau h Dạng bào chế: Thuốc tiêm 600 mg/2 ml; Viên 500 mg Bảo quản: Tránh ánh sáng (2) THUỐC MUSCARINIC (tác dụng  cholin) (Cholinomimetic Drugs Parasympathomimetic Drugs) Acetylcholin tác dụng phó giao cảm đầy đủ Thuốc thay giống tác dụng cholin phần a Muscarin: Alcaloid từ nấm độc Amanita muscaris: Cấu trúc: Ammonium IV HO Cl + Muscarin clorid H3C O CH2 N(CH3)3 Phát thử tác dụng trước acetylcholin Tác dụng: Kiểu phó giao cảm, thời hạn tác dụng ngắn Hoạt tính mạnh: Cơ trơn, tim tuyến ngoại tiết Hoạt tính yếu: Hậu hạch, vị trí liên kết thần kinh-cơ vân Các chất thay acetylcholin tìm sau hoạt tính  muscarin nên gọi chất "muscarinic" b Thuốc muscarinic (tác dụng kiểu muscarin) - Thiên nhiên: Pilocarpin - Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin, carbachol Là ammonium IV, điều chế dựa theo cấu trúc acetylcholin Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược + + CH3 C O CH CH2 N (CH3)3 Cl O H R1 C O CH CH2 N (CH3)3 X O R Công thức chung Acetylcholin clorid Bảng 10.13 Thuốc muscarinic tổng hợp hóa học Tên thuốc Bethanechol clorid Methacholin clorid Carbachol clorid R1 -NH2 -CH3 -NH2 Chỉ định - Đờ ruột, bí đái - Chẩn đốn hen phế quản - Glaucom góc hẹp R2 -CH3 -CH3 -H Mục tiêu điều chế: Tìm chất thay acetylcholin với đặc tính: - Khơng bị cholinesterase phân hủy  kéo dài tác dụng - Dùng toàn thân; cải thiện dược động học đạt hiệu điều trị cao Tác dụng: - Giãn hầu hết mạch máu (một số mạch bị co) - Liều cao làm giảm dẫn truyền nhĩ-thất (A-V), chậm nhịp tim - Kích thích trơn làm tăng nhu động ruột, buồn tiểu tiện - Co thắt phế quản; co đồng tử, giảm áp lực thủy tinh thể - Tăng tiết: nước bọt, dịch phế quản; nước mũi, nước mắt Chỉ định: - Giải độc thuốc giãn đồng tử (antimuscarinic) - Táo bón; đờ, tắc ruột sau phẫu thuật; glaucom; khô da Chống định:Rối loạn điện tim, thiểu mạch vành, u tủy thượng thận, cường tuyến giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa * Một số thuốc: PILOCARPIN HYDROCLORID O N O HCl N CH2 H H CH3 C2H5 Tên khác: Almocarpin; Pilocarpin muriat Công thức: C11H16N2O2 HCl ptl: 244,7 Tên khoa học: 3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-dihydro-3H-furan-2on hydroclorid Nguồn gốc: Alcaloid E Hardy chiết suất năm 1875 từ Pilocarpus jaborandi - Rutaceae Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: - Bột màu trắng hay tinh thể không màu, vị đắng, hút ẩm - Biến màu ánh sáng, khơng khí F = 199-204oC - Tan nhiều nước, alcol; tan cloroform Hóa tính: Tính base yếu (N dị vịng); tính khử (khử iod, AgNO3) Định tính: []D20 = +89 đến +93o (nước) - Với kalibicromat + H2O2: Màu tím - Phổ IR sắc ký, so với pilocarpin HCl chuẩn Định lượng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo Tác dụng: Hoạt tính muscarinic: Co đồng tử tăng tiết nước bọt Chỉ định: - Glaucom: Tra mắt dung dịch 0,25-10%, 1-2 giọt/lần; 1-6 lần/ngày - Khô miệng sau chiếu xạ: Người lớn uống mg/lần; lần/24 h Chống định: Như nói phần chung Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, khơng khí BETHANECHOL CLORID + CH3 CH CH2 N (CH3)3 Cl O CO NH2 Tên khác: Urecholin clorid; Myocholin Công thức: C7H17ClN2O2 ptl: 196,7 Tên khoa học: Carbamylmethylcholin clorid Tính chất: - Bột màu trắng tinh thể không màu, mùi amin nhẹ - Dễ tan nước; tan Et-OH; khơng tan ether, cloroform Định tính: - Với CoCl2 + kali ferrocyanid: Màu xanh lục phai nhanh - Dung dịch nước cho phản ứng ion Cl- - Phổ IR sắc ký, so với bethanechol clorid chuẩn Định lượng: Acid-base acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo Tác dụng: Hoạt tính muscarinic; khơng bị enzym cholinesterase phân hủy Ưu kích thích trơn đường tiêu hóa, tiết niệu Chỉ định: Táo bón đờ ruột (tuổi già, sau đẻ ); bí đái Uống lúc đói Liều dùng: Người lớn: Lần đầu 5-10 mg; tăng liều mg; tối đa 50 mg/lần Thận trọng chống định: Chung thuốc muscarinic: (Rối loạn dẫn truyền A-V, thiểu mạch vành, u tủy thượng thận, cường tuyến giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa) Khắc phục liều atropin thuốc antimuscarinic khác Khơng tiêm (IM, IV) dễ phát huy tác dụng phụ Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm) * Phân loại: Căn vào nguồn gốc thuốc Nhóm Thuốc nguồn gốc thiên nhiên bán tổng hợp: Gồm alcaloid họ Solanaceae dẫn chất: Atropin, scopolamin,… Tác dụng chung: - Giãn trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật ống dẫn mật… - Giảm tiết ngoại tiết (nước bọt, mồ hôi, dịch dày, ) - Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp - Một số chất ức chế thần kinh trung ương (qua hàng rào máu-não) Cơ chế tác dụng: Tranh chấp thụ thể muscarinic (gồm kiểu thụ thể) - Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp kiểu thụ thể - Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp 1- kiểu thụ thể Nhóm Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV; amin (II, III) - Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid, hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromid… - Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl Tác dụng: Antimuscarinic ưu giãn trơn tiêu hóa đồng tử (mắt) a Các chất antimuscarinic thiên nhiên BTH * Các alcaloid họ Solanaceae dẫn chất ATROPIN Là alcaloid họ Solanaceae: Atropa belladona; Datura stramonium Chiết suất năm 1833 Cấu trúc: Ester tropanol (tropin) + acid tropic Chế phẩm dược dụng: Atropin sulfat ATROPIN SULFAT CH N H H 2SO H 2O H H OCO CH C6H CH 2OH Tropin Acid tropic Tên khác: Atropisol Công thức: (C17H23NO3)2 H2SO4 H2O ptl: 694,8 Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol ()-tropat sulfat (2:1) monohydrat Điều chế: Từ cà độc dược, theo qui trình chiết alcaloid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng; biến màu ánh sáng - Dễ tan nước, ethanol, glycerin; không tan ether - []D20 = - 0,05 đến + 0,05o (2,5 g/15 ml nước) Định tính: 10 Mơn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược - Phản ứng màu Vitali: Đun cách thủy đến khô atropin/HNO3 đặc; cho vài giọt dung dịch KOH 3%/methanol; xuất màu tím R' R HNO3 R'' KOH NO2 ON OK - Dung dịch nước cho phản ứng ion SO42- (với BaCl2) - Phổ IR sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn Định lượng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo điện Tác dụng: Thuốc Antimuscarinic đa tác dụng điển hình Chỉ định: Cho tất mục đích dùng thuốc đối kháng M - Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim: + Uống: Người lớn: 0,1-2 mg/4-6 h; Trẻ em:  0,4 mg/kg/6 h + Tiêm IM, IV, da: Người lớn: 0,4-0,6 mg/4-6 h - Giải độc thuốc muscarinic, nấm độc Amanita: Tiêm 1-2 mg/h - Giãn đồng tử khám, phẫu thuật mắt: Tra mắt giọt/lần d.d 1-2% Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3% Tác dụng không mong muốn: - Kháng cholinergic gây khơ miệng, khơ da, bí tiểu tiện….(giảm tiết) - Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), hoa mắt tăng nhãn áp Quá liều ngộ độc: Triệu chứng: - Sốt cao, nôn, định hướng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng - Trụy tuần hồn, hơ hấp tử vong Trẻ em nhạy cảm hơn: đàn hồi co-giãn cơ, liệt não Giải độc: Bằng thuốc muscarinic, acetylcholin (t/d đối kháng) Bảo quản: Tránh ánh sáng HYOSCYAMINE SULFATE Công thức: Đồng phân tả tuyền atropin Nguồn gốc: Là alcaloid số lồi Hyoscyamus, họ Solanaceae Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, biến màu ánh sáng, khơng khí Dễ tan nước, ethanol; khó tan ether []D20 = -24 đến -29o (2,5 g/50 ml nước) Tác dụng: Hiệu lực giãn trơn mạnh atropin lần Giãn đồng tử giảm tiết atropin Chỉ định: - Các triệu chứng liên quan co thắt trơn ruột, dày, tiết niệu Người lớn uống 0,125-0,5 mg/lần; 3-4 lần/24 h Trẻ em uống 0,125 mg/4 h - Giải độc thuốc muscarinic: Tỷ lệ: hyoscyamin/ neostigmin (2/1) 11 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảo quản: Tránh ánh sáng IPRATROPIUM BROMID Br + CH(CH ) H 3C N H OCO CH C6H5 CH2OH Công thức: C20H30BrNO3 H2O ptl: 430,4 Tên khoa học: 8-Isopropyl-3-[()-tropoyloxy]tropanium bromid monohydrat Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng Tan nước, Et-OH; khó tan dung mơi hữu Tác dụng: Giãn phế quản (hiệu lực < thuốc kích thích thụ thể 2) Uống hấp thu; hít khí dung hiệu qủa hơn; khó vào máu qua phổi Chỉ định: Nghẽn đường hô hấp; phối hợp trị hen phế quản Xịt khí dung: Người lớn, trẻ em >12 tuổi: Xịt 1-2 liều (20-40 g)/lần; 3-4 lần/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng * Các chất bán tổng hợp từ tropin: Là ester tropin với dẫn chất acid acetic N CH3 N H H + H CH3 OH Tropin HOOC CH R1 R2 OCO CH R1 H R2 Công thức chung Bảng 10.14 Một số chất bán tổng hợp từ tropin Tên thuốc R1 R2 Chỉ định Liều dùng (NL) Homatropin HBr -C6H5 -OH Nhãn khoa Nhỏ d.d 2% Anisotropin methylbromid -C3H7 -C3H7 Co thắt ruột U: 50 mg/lần 12 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược HOMATROPIN HYDROBROMID Cơng thức: Ghép cơng thức chung với nhóm bảng 10.14 C16H21NO3 HBr ptl : 356,26 Tên khoa học: 1H, 5H-Tropan-3-ol mandelat hydrobromid Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin HCl; chuyển homatropin base NH3, chiết cloroform; đuổi cloroform, hịa cặn vào HBr loãng, để kết tinh: Tropin + HOOC CH Ph H2O OH Homatropin HCl HCl Homatropin HCl + NH3  Homatropin base Homatropin base + HBr  Homatropin HBr Tính chất: Bột màu trắng; biến màu ánh sáng, khơng khí; F = 214-217o C Tan nước; Et-OH; khó tan ether, cloroform Tác dụng: Chọn lọc mắt: Giãn đồng tử, liệt thể mi thời hạn tác dụng 1-2 ngày (ngắn atropin) Chỉ định: Thay atropin gây giãn đồng tử phẫu thuật mắt Liều dùng: Dung dịch 5%; nhỏ mắt giọt/lần Tác dụng khơng mong muốn: < atropin Đề phịng ngộ độc toàn thân dùng kéo dài Bảo quản: Tránh ánh sáng Tự đọc: ANISOTROPIN METHYLBROMID H3C + N CH3 Br H H H OCO CH(C3H7)2 Tên khác: Octatropin methylbromid Công thức: C17H32BrNO2 ptl: 362,35 Tên khoa học: 8-Methyltropinium bromid 2-propylpentanoat Tác dụng: Giảm co thắt ruột Chỉ định: Đau bụng; trào ngược thực quản Liều dùng: Người lớn uống 50 mg/lần 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Dẫn chất 6,7-epoxytropin SCOPOLAMINE HYDROBROMIDE N8 CH3 HBr H 3H2O O H H OCO CH C6H CH 2OH Tên khác: 6,7-Epoxy-atropin; Hyoscine hydrobromide Công thức: C17H21NO4 HBr 3H2O ptl: 438,3 Tên khoa học: 6,7-Epoxytropan-3-yl tropate hydrobromid trihydrat Nguồn gốc: Alcaloid số họ Solanaceae: Scopolia atropoides, Hyoscyamus niger, Datura stramonium Tính chất: Bột màu trắng, khơng mùi; biến màu khơng khí, ánh sáng Tan nước, Et-OH []D20 = -22o đến -26o (nước) Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng  atropin Một số khác biệt so với atropin: - Ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động gây ngủ gật, hay quên - Tác dụng tim, giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin - Giãn phế quản, giảm nhu động ruột: < atropin Chỉ định: - Say tàu xe: Người lớn uống 0,25-0,8 mg trước lúc xe chạy 30 phút - Nhãn khoa (giãn đồng tử): Tra mắt giọt/lần dung dịch 0,25-3%, - Tiền mê (chống nôn): Tiêm da 0,4 mg trước gây mê 30 phút Tác dụng không mong muốn: Tương tự atropin; gây ngủ gật, hay quên Bảo quản: Tránh ánh sáng Tự đọc: METHSCOPOLAMIN BROMID H 3C + N CH3 Br H O H H OCO CH C6H5 CH2OH Tên khác: Hyoscin methylbromid; Scopolamin methylbromid Công thức: C18H24BrNO4 ptl : 398,30 Tên khoa học: 6,7-epoxy-3-hydroxy-8-methyl-1H, 5H-tropanium tropat 14 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng Dễ tan nước; tan ethanol; không tan ether, cloroform Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng - Giảm nhu động ruột: chọn lọc atropin scopolamin - Giảm tiết tuyến ngoại tiết Ảnh hưởng không đáng kể thần kinh trung ương nên độc Chỉ định: Đau bụng tăng nhu động ruột; chảy nước dãi, mồ hôi nhiều Người lớn uống 2,5-5 mg/lần; lần/24 h Trẻ em uống 0,2 mg/kg/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng BUTYLSCOPOLAMIN BROMID H9C4 + N CH3 Br H O H H OCO CH C6H5 CH2OH Tên khác: Buscopan bromid Công thức: C21H30BrNO4 ptl : 440,40 Tên khoa học: 8-Butyl-6, 7-epoxy-3-hydroxy-1H, 5H-tropanium bromid (-)tropat Dạng ammonium scopolamin với butyl bromid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nước; tan ethanol; khó tan dung môi hữu []D20 = -20o (nước) Tác dụng: Antimuscarinic ưu giãn trơn Không thâm nhập vào não Chỉ định: Đau co thắt ruột dày, mật, đường niệu-sinh dục Người lớn, trẻ em > 12 tuổi, uống, tiêm 10-20 mg/lần; lần/24 h b Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học Tác dụng: Chọn lọc trơn đường tiêu hóa giãn đồng tử Thuốc antimuscarinic chọn lọc ống tiêu hóa (Bảng 10.15) 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 10.15 Thuốc antimuscarinic ưu ống tiêu hóa Tên chất Công thức Chỉ định * Cấu trúc ammonium IV Clidinium bromid Co thắt ruột Glycopyrrolat Co thắt trơn Hexocyclium Co thắt ruột Isopropamid iodid Co thắt ruột Mepenzolat bromid Co thắt ruột Methanthelin bromid xem Co thắt trơn Poldine methylsulfat Co thắt trơn Procyclidine HCl Parkinson, cơ Propanthelin bromid xem Co thắt trơn Tridihexethyl clorid Co thắt trơn * Cấu trúc amin Dicycloverine HCl xem Co thắt ruột, mật Oxyphencyclimin Co thắt ruột Liều dùng (NL) 2,5 mg/lần 1-4 mg/lần 100 mg/24h 5-10 mg/lần 25-50 mg/lần 50-100 mg/lần 2-4 mg/lần 2,5-30 mg/24 h 30 mg/lần 25-75 mg/lần 10-20 mg/lần 5-10 mg/lần …………… * Một số thuốc: DICYCLOVERINE HYDROCLORID COO CH2 CH2 N(C2H5)2 HCl Tên khác: Dicyclomine hydroclorid Công thức: C19H35NO2 ptl : 345,94 Tên khoa học: 2-(Diethylamino)ethyl bicyclohexyl-1-carboxylat hydroclorid Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F = 164-166o C - Tan nước; dễ tan ethanol, methylen clorid Hóa tính: Tính base; bị thủy phân /pH kiềm (ester) Định tính: - Phổ IR sắc ký; so với dicyclomin chuẩn - Cho phản ứng ion Cl- Định lượng: Acid-base/acid acetic khan/HClO4 0,1 M; đo điện Acid-base/ ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Antimuscarinic ưu giãn trơn đường tiêu hóa, mật Chỉ định: Viêm ruột co thắt, đau co thắt mật Người lớn uống tiêm IM 10-20 mg/4-6 h Trẻ em > tháng tuổi: 1/2 liều người lớn Dạng bào chế: Viên 10 20 mg; ống tiêm 20 mg/2 ml Tác dung khơng mong muốn: Đề phịng với atropin scopolamin Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: PROPANTHELIN BROMID Br COO CH2 CH2 CH(CH3)2 N CH3 CH(CH3)2 + O Tên khác: Panthelin Công thức: C23H30BrNO3 ptl : 448,42 Tên khoa học: (Methyl)bis(1-methylethyl)[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl] ammonium bromid Tính chất: Bột màu trắng ánh vàng, hút ẩm; biến màu khơng khí, ánh sáng Dễ tan nước, alcol, methylen clorid Hóa tính: Tính khử nhân xanthen; dễ bị thủy phân (ester) Định tính: Hấp thụ UV: MAX 246 282 nm (6mg/100 ml methanol) Kết tủa đun sôi với NaOH; lọc thu cặn, rủa sạch, sấy khơ Hịa cặn H2SO4 đặc: Màu vàng, huỳnh quang xang lục/UV 365 nm Dung dịch cho phản ứng ion Br- Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện Tác dụng: Antimuscarinic cấu trúc amonium IV Chọn lọc giảm co thắt trơn đường tiêu hóa Tiêm có tác dụng giảm tiết dịch dày đáng kể Uống dễ hấp thu; t1/2 khoảng h Chỉ định: Đau bụng tăng nhu động dày- ruột Liều dùng: Người lớn uống 7,5 mg/lần; lần/24 h Dạng bào chế: Viên 7,5 mg Tác dụng không mong muốn: Chung thuốc antimuscarinic Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh ẩm METHANTHELIN BROMID + COO CH2 CH2 N(C2H5)2 Br CH3 O 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tên khác: Banthin bromid Công thức: C21H26BrNO3 ptl : 420,36 Tên khoa học: N,N-Diethyl-N-methyl-2-[(9H-xanthen-9-yl carboxyl)oxy] ethanaminium bromid Tính chất: Bột màu trắng, vị đắng; biến màu không khí, ánh sáng; F = 171-177oC Dễ tan nước, ethanol, cloroform; khơng tan ether Dung dịch nước có pH 5,0-5,5 bị thủy phân sau vài ngày Hấp thụ UV: MAX 246 282 nm, với E(1%, 1cm) 135 69 tương ứng Tác dụng: Thuốc antimuscarinic cấu trúc ammonium IV Tác dụng trội ống tiêu hóa: giảm nhu động ruột Không giảm tiết dịch dày liều điều trị Chỉ định: Đau bụng co thắt ruột Người lớn uống 50-100 mg/lần; Trẻ em uống 12,5 mg/lần; lần/24 h Tác dụng không mong muốn: Chung thuốc antimuscarinic, gây độc thần kinh trung ương Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc antimuscarinic ưu tác dụng mắt Danh mục thuốc: Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid, TROPICAMID CH2OH CH CO N CH2 N Et Tên khác: Mydriacyl Công thức: C17H20N2O2 ptl : 284,36 Tên khoa học: N-Ethyl-3-hydroxy-2-phenyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propionamid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ; biến màu ánh sáng, khơng khí Khó tan nước; tan cloroform, dung dịch acid mạnh; tan alcol []D20 = -0,1o đến +0,1o (ethanol) Hóa tính: Tính base (do pyridin) dễ thủy phân (amid) Tác dụng: Antimuscarinic; hiệu lực < atropin Ưu giãn đồng tử Thời hạn tác dụng 10-20 phút; hết sợ ánh sáng sau 5-6 h Chỉ định: Giãn đồng tử khám, chữa mắt: Tra giọt dung dịch 0,1; 0,5 1%; trẻ em dùng dung dịch 0,1-0,5% Đạt hiệu lực cao sau tra thuốc 20-25 phút, kéo dài 15-20 phút Triệu chứng sợ ánh sáng kéo dài h (< alcaloid belladona) 18 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng không mong muốn: Thuốc lan xuống miệng gây khô miệng, tăng nhịp tim Bảo quản: Tránh ánh sáng CYCLOPENTOLAT HYDROCLORID OH HCl CH COO CH2 CH2 N(CH3)2 Ph Công thức: C17H25NO3 ptl : 327,85 Tên khoa học: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, bền khơng khí; F = 137-141o C Dễ tan nước, ethanol; khơng tan ether Hóa tính: Dễ bị thủy phân (ester); tính base Tác dụng: Antimuscarinic tác dụng ưu mắt, tương tự tropicamid Hiệu lực tối đa đạt sau tra thuốc 30-60 phút Có độc tính với thần kinh trung ương, thời hạn ngắn Chỉ định: Dung dịch mắt 0,5; 1,0 2,0% - Khám mắt (giãn đồng tử): Tra giọt dung dịch 2%; nhắc lại sau phút - Viêm màng mạch nho: Tra giọt dung dịch 0,5-1%; 3-4 lần/24 h Phối hợp với phenylephrin (0,2%) để tăng cường tác dụng Bảo quản: Tránh ánh sáng CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ\ Chỉ định thuốc hoạt tính kích thích thụ thể 1: A Huyết áp hạ, giảm nhịp tim, sung huyết mắt, nghẹt mũi B… C… Hoàn thiện cơng thức adrenalin nhóm R: OH R1 = R1 C CH2 R2 R2 = HO H Xếp thuốc sau vào vị trí hoạt tính thụ thể: Phenylephrin, naphazolin, ritodrin, terbutalin, oxymetazolin, metaproterenol - Hoạt tính 2: Salbutamol, .X - Hoạt tính : Noradrenalin, Z X= Z= Hồn thiện cơng thức salbutamol sulfat nhóm R: R1 = R2 = HO CH CH NH OH H R2 R1 Tác dụng phụ xảy dùng xylometazolin khơng hợp lý: 19 H2SO Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Thuốc thâm nhập vào thể gây………A………, hạ thân nhiệt Nhỏ mũi liên tục gây……… B……… Trẻ tuổi dùng thuốc bị ngất, mê A= B= Hồn thiện cơng thức phenylephrin hydroclorid nhóm R: R1 = R1 CH CH2 NH R2 R2 = HCl OH HO Các phương pháp áp dụng định lượng atenolol: A Acid-base ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện B… C… Hoàn thiện phản ứng adrenalin chuyển màu đỏ bị oxy hóa: Adrenalin [O] ….Z… Z= H2O Tác dụng thuốc đối kháng thụ thể 1: A Giãn mạch gây hạ huyết áp; tăng sung huyết B………… C………… 10 Hoàn thiện cơng thức naphazolin hydroclorid nhóm R: CH2 R R= HCl 11 Xếp thuốc phong bế thụ thể 1 sau cho loại: Indoramin, doxazosin, phentolamin, tetrazosin - Phong bế không chọn lọc: Phenoxybenzamin, X - Phong bế chọn lọc: Prazosin, Y X= Y= 12 Hồn thiện cơng thức indoramin hydroclorid nhóm R: R1 = R2 = R1 N HCl N CH2CH2 20 NH R2 ... ánh sáng (2) THUỐC MUSCARINIC (tác dụng  cholin) (Cholinomimetic Drugs Parasympathomimetic Drugs) Acetylcholin tác dụng phó giao cảm đầy đủ Thuốc thay giống tác dụng cholin phần a Muscarin: Alcaloid... Demecarium bromid Et Ambenonium clorid Tác dụng: Phong bế cholinesterase, kìm hãm phân hủy acetylcholin đích tác dụng, kéo dài hiệu lực phó giao cảm acetylcholin Đích tác dụng: Vị trí nối kết "thần kinh-cơ... Ammonium IV HO Cl + Muscarin clorid H3C O CH2 N(CH3)3 Phát thử tác dụng trước acetylcholin Tác dụng: Kiểu phó giao cảm, thời hạn tác dụng ngắn Hoạt tính mạnh: Cơ trơn, tim tuyến ngoại tiết Hoạt