THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM – PHẦN 2 pot

THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC ĐỐI KHÁNG M Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm * Tác dụng: - Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật; giãn bàng quang bí đái.. - Giảm tiết

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM –

PHẦN 2

B THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (ĐỐI KHÁNG M)

(Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm)

* Tác dụng:

- Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật;

giãn bàng quang (bí đái)

- Giảm tiết (nước bọt, dịch dạ dày, chất nhày niêm mạc ruột);

- Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp

- Một số chất ức chế TKTW (qua được hàng rào máu-não)

Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu)

Bảng 43-Phó g cảm/dh Antimuscarinic-tiếp

- Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể

- Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể

* Phân loại: Căn cứ vào nguồn gốc và cấu trúc hóa học:

Nhóm 1 Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH

Nhóm 2 Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV; amin (II, III)

+ Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid,

hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromid…

+ Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl

1 Các chất đối kháng muscarinic thiên nhiên + BTH

* Các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất

ATROPIN

Là một trong các alcaloid cây họ Solanaceae:

Atropa belladona; Datura stramonium Chiết suất năm 1833

Cấu trúc: Ester, dẫn chất tropanol (tropin) + acid tropic

ATROPIN SULFAT

Tên khác: Atropisol

H2O H2SO4

2

C6H5OH

CH2

CH OCO

CH3

H H

H N

1 2 4 6

7 8

Tropin Acid tropic

Công thức:

Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol ()-tropat sulfat (2:1) monohydrat

Điều chế: Qui trình chiết alcaloid

Tính chất: Bột k/t màu trắng, mất nước ở KK khô; biến màu/AS

Dễ tan/ nước, ethanol, glycerin; không tan/ ether

[]D20 = -0,05 đến +0,05o (2,5 g/15 ml nước)

Định tính:

- Đun cách thủy đến khô atropin/HNO3 đặc; cho vài giọt dung dịch KOH

3%/methanol; xuất hiện màu tím (phản ứng Vitali):

Bảng 44-Muscarinic/dh Atropin-tiếp

- Cho kết tủa với thuốc thử chung alcaloid

- Dung dịch nước cho phản ứng ion SO42- (với BaCl2)

- Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn

Định lượng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Antimuscarinic; Thuốc đa tác dụng điển hình

Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M

- Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim:

+ Uống: NL: 0,1-2 mg/4-6 h; TE:  0,4 mg/kg/6 h

+ Tiêm IM, IV, dưới da: NL, 0,4-0,6 mg/4-6 h

- Giải độc thuốc ph/bế cholinesterase, nấm độc Amanita: 1-2 mg/h

- Chống viêm màng mạch nho (uveitis), giãn cơ thể mi;

giãn đồng tử phẫu thuật (homatropin tốt hơn atropin)

D.d 1-2%; tra 1 giọt/lần; duy trì bằng thuốc mỡ 1%

- Trước đây: Khí dung trị hen NL: 0,25 mg/kg/lần Hiện đã bỏ

Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3%

Cồn belladon: 0,03% alcaloid toàn phần/cồn 70o

Tác dụng KMM:

- Khô miệng khó nuốt, khô da kém chịu nóng (giảm tiết);

- Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), hoa mắt do tăng nhãn áp

- Bí đại-tiểu tiện (do giãn cơ ruột, bàng quang);

- Trào dịch dạ dày (ợ) do giãn cơ thắt thực quản

- Tăng nhịp tim

Ngộ độc: Liều cao gây ngộ độc, triệu chứng:

- Sốt cao, nôn, mất định hướng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng;

- Trụy tuần hoàn, hô hấp có thể tử vong

Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não

Giải độc: Bằng thuốc muscarinic, acetylcholin (t/d đối kháng)

Bảo quản: Tránh ánh sáng

HYOSCYAMIN SULFAT

Công thức: Đồng phân tả tuyền của atropin

Nguồn gốc: Là alcaloid một số loài Hyoscyamus, họ Solanaceae

Tính chất: Bột k/t màu trắng, biến màu ngoài AS, KK;

Rất tan trong nước, ethanol; khó tan hơn trong ether

[]D20 = -24 đến -29o (2,5 g/50 ml nước)

Tác dụng: Là 1/2, hoạt tính của atropin  hiệu lực > atropin 2 lần

Giãn đồng tử và giảm tiết < atropin

Bảng 45-Antimuscarinic/dh Hyoscyamin-tiếp

Chỉ định:

- Các triệu chứng liên quan co thắt cơ trơn: ruột, dạ dày

NL, uống 0,125-0,5 mg/lần  3-4 lần/24 h TE: 0,125 mg/4 h

Tiêm (IV, IM, dưới da): cùng liều trên

- Giải độc thuốc muscarinic: Tỷ lệ: hyoscyamin/ neostigmin (2/1)

Bảo quản: Tránh ánh sáng

IPRATROPIUM BROMID

Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid:

Công thức:

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, vị đắng

Tan/ nước, Et-OH; khó tan/ dung môi hữu cơ

Tác dụng: Giãn phế quản (như thuốc kích thích thụ thể 2)

Uống kém hấp thu; hít hiệu qủa, khó vào máu qua phổi

Chỉ định: Hen phế quản (phối hợp), nghẽn đường hô hấp

C6H5OH

CH2

CH OCO H N

Homatropin HBr -C6H5 -OH Nhãn khoa Nhỏ d.d 2%

N H

H

CH3

OCO

HOMATROPIN HYDROBROMID

Công thức: Ghép công thức chung với các nhóm thế ở bảng 10.14

C16H21NO3 HBr ptl : 356,26

Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol mandelat hydrobromid

Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin HCl;

Chuyển về homatropin base bằng NH3, chiết bằng cloroform;

Cô đuổi cloroform, hòa cặn vào HBr loãng, để kết tinh:

Tropin + Homatropin HCl

Homatropin HCl + NH3  Homatropin base

Homatropin base + HBr  Homatropin HBr

Tính chất: Bột k/t màu trắng; biến màu ngoài KK, AS; F = 214-217oC

Tan/ nước; Et-OH; khó tan/ ether, cloroform

Tác dụng:  atropin; thời hạn tác dụng 1-2 ngày (ngắn hơn atropin)

Ph CH HOOC

H2O

Chọn lọc: Giãn đồng tử, liệt cơ thể mi

Chỉ định: Thay atropin gây giãn đồng tử/ phẫu thuật mắt

Phối hợp để hạn chế t/d phụ thuốc hoạt tính giao cảm

Liều dùng: Dung dịch 2 và 5%; nhỏ mắt 1 giọt/lần

Tác dụng KMM: < atropin Đề phòng ngộ độc toàn thân khi dùng kéo dài

Tên khoa học: 8-Methyltropinium bromid 2-propylpentanoat

Chỉ định: Co thắt ruột; tăng tiết dịch dạ dày (trào ngược)

HYOSCINE HYDROBROMIDE

Tên khác: 6,7-Epoxy-atropin; Scopolamin hydrobromid

Công thức:

Nguồn gốc: Alcaloid của một số cây họ Solanaceae:

Scopolia atropoides, Hyoscyamus niger, Datura stramonium

Tính chất: Bột k/t màu trắng, không mùi; biến màu ngoài KK, AS;

Tan/ nước, Et-OH; khó tan / dm hữu cơ []D

20

= -22o đến -26o (nước)

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin)

Tác dụng ngoại vi và trung ương Uống dễ hấp thu

Một số điểm khác với atropin:

- Ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động (gây ngủ gật, quên)

- Giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin;

4 6

7 8

- Giãn phế quản, giảm nhu động ruột, thời hạn t/d: < atropin

Chỉ định và liều dùng:

- Say tàu xe: NL, uống 0,25-0,8 mg trước lúc xe chạy 30 phút

- Nhãn khoa (giãn đồng tử): Dung dịch 0,25-3%, tra 1 giọt/lần

- Tiền mê (chống nôn): Tiêm dưới da 0,4 mg trước gây mê 30 phút

Tác dụng KMM: Tương tự atropin; gây ngủ gật, hay quên

CH2OH

C6H5

Điều chế:

Dung dịch scopolamin base trong benzen, thêm methyl bromid, khuấy đều

và để yên: Kết tinh dạng ammonium IV của scopolamin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng

Rất tan trong nước; tan trong ethanol; không tan trong ether, cloroform

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng

- Giảm nhu động ruột: chọn lọc hơn atropin và scopolamin;

- Giảm tiết tuyến ngoại tiết

Ảnh hưởng không đáng kể trên thần kinh trung ương nên ít độc

Chỉ định:

- Đau bụng do tăng nhu động ruột; phối hợp điều trị viêm loét dạ dày;

- Chảy nước bọt, ra mồ hôi nhiều;

- Giảm nhịp tim trung bình do nguyên nhân thần kinh phế vị

Liều dùng: Người lớn, uống 2,5-5 mg/lần  4 lần/24 h Viên 2,5 mg

Trẻ em, uống 0,2 mg/kg/24 h

8-Butyl-6, 7-epoxy-3-hydroxy-1H, 5H-tropanium bromid (-)-tropat

Dạng ammonium của scopolamin với butyl bromid

Bột kết tinh màu trắng; chảy ở khoảng 142-144oC Rất tan trong nước; tan trong ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ []D20 = -20o 8 (dung dịch nước)

Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn Không thâm nhập vào não

Chỉ định: Đau do co thắt ruột dạ dày, mật, đường niệu-sinh dục

Liều dùng: NL, trẻ em > 12 tuổi, uống, tiêm 10-20 mg/lần  3 lần/24 h;

Tối đa 100 mg/24 h Trẻ em < 12 tuổi, tiêm 2,5-5 mg/lần

2 Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học

Cấu trúc: Là các amin (II, III) và ammonium IV ( với thuốc TN)

Tác dụng: Antimuscarinic chọn lọc ống tiêu hóa, cơ trơn và mắt;

Hoạt tính khác: < Atropin hoặc không đáng kể

Chia ra hai nhóm :

N 1: Thuốc tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa, cơ trơn

N 2: Thuốc tác dụng chọn lọc trên mắt

Bảng 49-Antimuscarinic/dh

Nhóm 1 Thuốc antimuscarinic chọn lọc trên ống tiêu hóa (bảng 10.15)

Bảng 10.15 Thuốc antimuscarinic ưu thế trên ống tiêu hóa

* Cấu trúc ammonium IV

Clidinium bromid Co thắt ruột 2,5 mg/lần

Glycopyrrolat Co thắt cơ trơn 1-4 mg/lần

Hexocyclium

methylsulfat

Co thắt ruột 100 mg/24h

Isopropamid iodid Co thắt ruột 5-10 mg/lần

Mepenzolat bromid Co thắt ruột 25-50 mg/lần

Methanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn 50-100 mg/lần

Poldine methylsulfat Co thắt cơ trơn 2-4 mg/lần

Procyclidine HCl Parkinson, cơ cơ 2,5-30 mg/24 h

Propanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn 30 mg/lần

Tridihexethyl clorid Co thắt cơ trơn 25-75 mg/lần

Tên KH: 2-(Diethylamino)ethyl bicyclohexyl-1-carboxylat hydroclorid

Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; chảy ở 164-166oC

Tan trong nước; dễ tan trong ethanol, methylen clorid

Hóa tính: Tính base; bị thủy phân /pH kiềm (ester)

Định tính:

- Phổ IR, sắc ký; so với dicyclomin chuẩn

- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Cl-

Bảng 50-Antimuscarinic/dh Dicycloverin-tiếp

Định lượng: Acid-base/ ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế

Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn đường tiêu hóa, mật

Chỉ định: Viêm ruột co thắt, đau co thắt mật mật

Phối hợp với antacid điều trị viêm loét tá tràng

Liều dùng: NL, uống hoặc tiêm IM 10-20 mg/4-6 h;

TE > 6 tháng tuổi: 1/2 liều NL

Dạng bào chế: Viên 10 và 20 mg; ống tiêm 20 mg/2 ml

Tác dung KMM: Đề phòng như với atropin và scopolamin

Tên khoa học: (Methyl)bis(1-methylethyl)[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]

ethyl] ammonium bromid

Tính chất: Bột màu trắng ánh vàng, hút ẩm; biến màu / không khí, AS

Dễ tan trong nước, alcol, methylen clorid

Hóa tính: Tính khử do nhân xanthen; dễ bị thủy phân (ester)

Định tính:

1 Hấp thụ UV: MAX 246 và 282 nm (6mg/100 ml methanol);

E(1%, 1cm) 115-125 và 57-63, tương ứng

2 Kết tủa bằng đun sôi với NaOH; lọc thu cặn, rủa sạch, sấy khô

Hòa cặn / H2SO4 đặc: màu vàng, huỳnh quang xang lục/UV 365 nm

3 Dung dịch cho phản ứng của ion Br-

Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Antimuscarinic cấu trúc amonium IV

Chọn lọc giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa;

Tiêm sẽ có tác dụng giảm tiết dịch dạ dày đáng kể

Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa; t1/2 khoảng 9 h

Chỉ định: Đau bụng do tăng nhu động dạ dày- ruột

hoặc uống 15 mg trước bữa ăn và 30 mg lúc đi ngủ

Dạng bào chế: Viên 7,5 và 15 mg

Bảng 51-TKTV/dh Propanthelin-tiếp

Liều dùng: NL, uống 7,5 mg/lần  3 lần/24 h,

Tác dụng KMM: Chung như các thuốc antimuscarinic

Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh ẩm

Đọc thêm: METHANTHELIN BROMID

Tên khác: Banthin bromid; Gastron

O

Dung dịch nước có pH 5,0-5,5 và bị thủy phân sau vài ngày

Hấp thụ UV: MAX = 246 và 282 nm, với E(1%, 1cm) 135 và 69 tương ứng

Tác dụng: Thuốc cấu trúc ammonium IV, antimuscarinic

Tác dụng trội trên ống tiêu hóa: giảm nhu động ruột

Không giảm tiết dịch dạ dày ở liều điều trị

Chỉ định: Đau bụng do co thắt nhu ruột

Liều dùng: NL, uống 50-100 mg/lần  4 lần/24 h

TE, uống ban đầu 12,5 mg/lần  2 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên 12,5 và 50 mg

Tác dụng KMM: Chung như các thuốc antimuscarinic, nhưng mức độ cao hơn; có

thể gây độc trên thần kinh trung ương

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Nhóm 2 Thuốc antimuscarinic ưu thế tác dụng trên mắt

Danh mục thuốc: Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid,

TROPICAMID

Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ; biến màu ngoài ánh sáng, không khí

Khó tan trong nước (1 g/500 ml); tan trong cloroform, d.d acid mạnh;

tan tự do trong alcol []D

20

= -0,1o đến +0,1o (ethanol)

Hóa tính: Tính base (do pyridin) và dễ thủy phân (amid)

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX ở 254 nm với E(1%, 1cm) 170-190 (HCl 0,1 M)

- Đun cách thủy hỗn hợp 5 mg chất thử và 0,1 g acid citric trong anhydrid acetic: màu vàng đỏ nhạt

- Phổ IR hoặc sắc ký lớp mỏng, so với tropicamid chuẩn

Định lượng:

Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1M

Quang phổ UV, đo ở 254 nm (dung dịch tra mắt-BP 2003)

Tác dụng: Antimuscarinic; hiệu lực < atropin

Ưu thế giãn đồng tử với thời hạn ngắn

Chỉ định: Khám mắt (giãn đồng tử):

Tra 1 giọt dung dịch 0,1; 0,5 hoặc 1%; trẻ em dùng dung dịch 0,1-0,5%

Đạt hiệu lực tối đa sau tra thuốc 20-25 phút, kéo dài 15-20 phút; tuy nhiên khôi phục hoàn toàn sau 5-6 h

Triệu chứng sợ ánh sáng chỉ kéo dài 2 h (< alcaloid belladona)

Muốn kéo dài tác dụng phải tra liều bổ sung sau liều trước 30 phút

Tác dụng KMM: Bệnh nhân glaucom có thể tăng nhãn áp;

Tác dụng phụ toàn thân do lan theo đường thông mắt-miệng: khô miệng, tăng nhịp tim Thận trọng khi dùng cho trẻ em

Tên khoa học: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, bền trong không khí; chảy ở 137-141oC

Dễ tan trong nước, ethanol; không tan trong ether

Hóa tính: Dễ bị thủy phân (ester); tính base

Bảng 53-TKTV/dh Cyclopentolat-tiếp

Tác dụng: Antimuscarinic, tương tự atropin; thời hạn tác dụng: < atropin

Tác dụng ưu thế trên mắt, tương tự tropicamid

Ph

HCl N(CH3)2

CH2CH2O

CO CH OH

Hiệu lực tối đa đạt được sau tra thuốc 30-60 phút

Có độc tính với thần kinh trung ương, nhưng thời hạn ngắn

Chỉ định và liều dùng: Dung dịch mắt 0,5; 1,0 và 2,0%

- Khám mắt (giãn đồng tử): Tra 1 giọt dung dịch 2%; nhắc lại sau 5 phút

- Viêm màng mạch nho: tra 1 giọt dung dịch 0,5-1%  3-4 lần/24 h

Phối hợp với phenylephrin (0,2%) để tăng cường tác dụng