THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM – PHẦN 1 ppsx

Cl- I II Acetylcholin clorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, dễ hút ẩm, mùi đặc trưng, vị đắng mặn.. THUỐC DUY TRÌ HOẠT TÍNH CHOLIN Tác dụng: Phong bế cholinesterase, kìm hãm phâ

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM –

PHẦN 1

A THUỐC HOẠT TÍNH PHÓ GIAO CẢM

1 CHOLIN: Là chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm

Chức năng: Kích thích hoạt động phó giao cảm

Đích tác dụng:

- Nút tận cùng tiền và hậu hạch tự động,

- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động,

- Các tuyến ngoại tiết và ở một số synap TKTW

Chế phẩm dược dụng: Acetylcholin clorid

ACETYLCHOLIN CLORID

Công thức:

[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] Cl

-Tên khoa học: 2-Acetyloxy-N,N,N-trimethyl ethanaminium clorid

Điều chế: Phản ứng trimethylamin (I) với 2-cloroethylacetat (II):

(Me)3N + Cl-CH2-CH2-OCO-Me  Me-CO-O-CH2-CH2-N+(Me)3 Cl-

(I) (II) Acetylcholin clorid

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, dễ hút ẩm, mùi đặc trưng, vị đắng mặn

Tan nhiều/ nước, ethanol; hầu như không tan/ ether

Dễ bị hỏng do nhiệt, kiềm, nhất là dung dịch (thủy phân)

Tác dụng: Giải phóng cholin phát huy tác dụng phó giao cảm

Bị enzym cholinesterase phá hủy từ ngoài đích tác dụng;

Thời hạn t/d ngắn, không có ý nghĩa điều trị toàn thân

Chỉ định: Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt

Phát huy tác dụng nhanh và kéo dài 20 phút

Tra mắt không hiệu qủa vì bị hỏng nhanh; dùng ống dẫn đưa trực tiếp acetylcholin vào sâu trong mắt

Liêù dùng: 0,5-2 ml dung dịch 1% (mới pha)/lần

Bảo quản: Tránh ẩm, nhiệt độ cao; tránh tiếp xúc với kiềm

2 THUỐC DUY TRÌ HOẠT TÍNH CHOLIN

Tác dụng:

Phong bế cholinesterase, kìm hãm phân hủy acetylcholin ở đích tác dụng,

kéo dài hiệu lực của acetylcholin

Gọi chung là "Thuốc phong bế cholinesterase" (Anticholinesterases)

Đích tác dụng:

Giới hạn ở thần kinh-cơ trơn, tim mạch và các tuyến ngoại tiết

Bảng 33-Phó g cảm/dh

Phân loại: Theo cấu trúc hóa học + hiệu lực tác dụng:

- Nhóm 1 Các hợp chất amin và ammonium IV:

Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium,

demecarium, edrophonium, pyridostigmin, tacrin

- Nhóm 2 Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat, isoflurophat

Tác dụng:

N.1: Liên kết ion thuận nghịch với enzym; chọn lọc acetylcholinesterase:

 dẫn truyền ở liên kết TK-cơ, cơ trơn; tăng tiết tuyến ngoại tiết

Qua được hàng rào máu-não  tác dụng TW

N.2 (Lân hữu cơ): Liên kết "ái lực" không thuận nghịch với enzym;

Thời hạn tác dụng dài, nhạy cảm với butyrylcholinesterase,

Không ion hóa, dễ qua hàng rào máu-não  tác dụng TW

Chỉ định chung: Điều trị toàn thân

- Liệt, nhược cơ vận động, qúa liều thuốc giãn cơ

(d-tubocurarin ); đờ hoặc tắc ruột sau mổ, sau đẻ;

- Giảm tiết tuyến ngoại tiết: Khô miệng

- Edrophonium chống loạn nhịp tim trên thất kịch phát

- Physostigmin (amin): Giải độc thuốc ức chế TKTW

- Nhãn khoa, dùng trị glaucom và phục vụ phẫu thuật mắt

Nhiều thuốc chỉ tác dụng chọn lọc, không đủ các chỉ định trên

Tác dụng KMM: Do quá liều

- Tăng tiết: nước bọt, mồ hôi, dịch nhày đường hô hấp, dịch dạ dày

- Hoa mắt, cồn cào đau bụng, rối loạn đại-tiểu tiện

Khắc phục bằng liều đầy đủ atropin (thuốc antimuscarinic)

Qúa liều physostigmin và lân hữu cơ gây hội chứng TKTW:

Mất điều hòa phản xạ, lẫn lộn, có thể hôn mê; vặn cơ, rung cơ

Khắc phục bằng phối hợp atropin và pralidoxim (antidote)

Chống chỉ định và thận trọng:

Hen, viêm loét dạ dày, tắc đường tiết niệu, bệnh tim-mạch,

động kinh, parkinson, rối loạn thị giác, mẫn cảm thuốc

Phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh không dùng thuốc lân hữu cơ

Bảng 34-Phó g cảm/dh

Bảng 10.12 Tóm tắt các thuốc phong bế cholinesterase

- CĐ: Qúa liều thuốc TKTW, glaucom

- KT vùng bụng, cơ vân, niệu

- CĐ: nhược cơ, đờ ruột; giải độc thuốc giãn cơ vân

(amonium IV) 1-2 giọt/lần

(Lân hữu cơ)

- Tác dụng kéo dài (3-7 ngày)

N(CH+ 3)3Br

CO N

Cl

+

CH2Et

Et

CH2 +Cl

Demecarium bromid Ambenonium clorid

PHYSOSTIGMIN

Tên khác: Eserin; Physostol

Nguồn gốc: Alcaloid, chiết suất đầu tiên năm 1860 từ cây và hạt đậu Cabala (Tây Phi) Physostigma veneosum - Legominosae (họ đậu)

Alcaloid toàn phần của cây này khoảng 0,1%; gồm physostigmin, geneserin và eseramin

Bảng 35-Phó g cảm/dh Physostigmin-tiếp

Qui trình chiết suất:

- Tán nhỏ cây và quả đậu Cabala, kiềm hóa bằng Na2CO3; chiết bằng ether

hoặc ethanol nóng (phủ lên dịch chiết một lớp dầu parafin để chống oxy hóa)

- Cô đuổi bớt dung môi; lắc dịch chiết cô đặc với H2SO4 loãng để hòa tan

chuyển các alcaloid sang lớp nước acid;

- Sục khí SO2 khử hóa geneserin, eseramin thành physostigmin:

Kiềm hóa trở lại dịch alcaloid/H2SO4 thu alcaloid base; tinh chế nhiều lần

bằng kết tinh phân đoạn, lấy physostigmin base; từ dạng base chế tạo muối sulfat hoặc salicylat physostigmin

- Physostigmin salicylat để bào chế thuốc uống;

- Physostigmin sulfat dùng pha thuốc tra mắt

Điều chế physostigmin salicylat:

Hòa 2 phần (đương lượng) physostigmin base vào dung dịch gồm 1 phần acid salicylic trong 35 phần nước sôi; để yên kết tinh muối salicylat

CO

O O

N N

SO2 HN

Me Me

Me Me

COO

N NPhysostigmin Geneserin

C15H21N3O2 C7H6O3 ptl : 413,5

Tính chất: Bột k/t màu trắng ánh vàng nhạt, không mùi; F  184oC

Chuyển sang màu đỏ khi tiếp xúc với KK, AS; pH kiềm

Độ tan/ ethanol, cloroform > nước (1g/90ml); khó tan/ ether

> cô khô, hòa cặn vào ethanol: chuyển màu xanh lơ;

> thêm acid acetic đặc vào dịch ethanol: màu tím;

> pha loãng với nước: huỳnh quang đỏ

- Với kali iodat / HCl: không cho màu (eseridin cho màu tím)

N NMe

Me

Me Me

CO NH O

.

OH COOH

- Sắc ký lớp mỏng, so với physostigmin salicylat chuẩn

- Dung dịch/nước, thêm FeCl3 5%: màu tím đỏ (salicylat)

Định lượng: Acid-base/CH3COOH-cloroform;HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Thuốc phong bế cholinesterase cổ nhất Tác dụng PGC:

- Vùng bụng, tuyến ngoại tiết, co đồng tử, tăng huyết áp:

Hiệu lực  Neostigmin;

- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động: Hoạt lực thấp

- Dễ thâm nhập vào não, dịch mắt

Như nói ở phần chung thuốc phong bế cholinesterase

Bảo quản: Tránh tiếp xúc không khí, ánh sáng

NEOSTIGMIN BROMID

Tên khác: Synstigmin bromid; Philostigmin bromid

Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học (xem HD I)

Công thức:

Tên KH: (3-Dimethylcarbamoyloxyphenyl) trimethylammonium bromid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng

Dễ tan trong nước (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol

N(CH3)3

COO

Bảng 37-Phó g cảm/dh Neostigmin-tiếp

- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Br -

Định lượng: Acid-base /acid formic + acid acetic; HClO4 0,1M)

Quang phổ UV; đo ở 260 nm (dung dịch tiêm Neo metilsulfat)

Tác dụng: Thuốc ammonium IV, phong bế cholinesterase

Hiệu qủa: Vùng bụng, đường tiết niệu, cơ vân;

Kém hiệu lực: Đồng tử, tim, huyết áp và tuyến ngoại tiết

Thời hạn tác dụng 2-6 h, tuỳ theo uống hay tiêm

Chỉ định: Nhược cơ vân, đờ/tắc ruột, đờ tử cung;

Giải độc thuốc giãn cơ kiểu d-tubocurarin

Liều dùng: NL, uống 15 mg/lần  3 lần/24 h; tăng đến 375 mg/24 h

TE, uống 7,5-15 mg/lần; tăng liều nếu cần Viên 15 mg

Tự đọc: Tacrin hydroclorid, edrophonium

Bột kết tinh màu trắng, không mùi; bị biến màu khi tiếp xúc với không

khí, ánh sáng Rất tan trong nước (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol; hầu như không tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Tác dụng:

Thuốc phong bế cholinesterase, nhưng chỉ đủ hiệu lực tác dụng ở chỗ liên kết thần kinh-cơ vân; các vị trí khác tác dụng rất yếu; có tác dụng nicotinic mức hạn chế Thời hạn tác dụng (liều cao) 1-2 h

Chỉ định và liều dùng (người lớn):

.

+ N(CH3)3HO

- Tăng nhịp trên thất kịch phát: Tiêm IV ban đầu 3-5 mg; sau tăng dần tới

10 mg/lần

Bảng 38-Phó g cảm/dh edrophonium-tiếp

- Nhược cơ nặng: Tiêm IV 2 mg/30 giây; tăng đến 8 mg/45 giây

- Giải độc thuốc giãn cơ kiểu tubocurarin:

Tiêm IV 10 mg, nhắc lại sau 5-10 phút

Dạng bào chế: ống tiêm 10 mg/ml; 100 mg/10 ml

Tác dụng không mong muốn:

Hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hôi; có thể xảy ra rung cơ cục bộ

H5C2

H5C2

P CH2CH2 N (CH+ 3)3O

O

Tên KH: 2-[(Diethoxyphosphinyl)thio]-N,N,N-trimethyl ethanaminium iodid

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ, hút ẩm

Tan/ nước (1 g/1 ml), methanol; ethanol; khó tan/dmhc khác

Tác dụng: Thuốc lân hữu cơ phong bế cholinesterase

Co đồng tử và cơ mi 3-7 ngày Thuốc khó vào não

Cần t/d kéo dài: Phối hợp ammonium IV với lân hữu cơ

Chỉ định: Chỉ dùng trong nhãn khoa khi cần tác dụng kéo dài

Glaucom góc mở khởi phát;

Phòng glaucom sau phẫu thuật thủy tinh thể

Liều dùng: D.d mắt 0,03-0,25%; tra 1-2 giọt/lần  2 lần/24 h

Cơ chế t/d: Phá vỡ liên kết "Thuốc-Thụ thể"

Hiệu lực giải độc với hầu hết chất lân hữu cơ;

(Với chất lân octamethylphosphramid, thuốc vô hiệu)

Kết quả không chắc chắn với thuốc ammnium IV và amin

Dùng thuốc giải độc càng sớm càng kết quả

Để tăng hiệu quả, thường dùng kết hợp với atropin

Danh mục thuốc: Pralidoxim clorid (mesylat, iodid, methylsulfat)

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt, không mùi Tan trong nước

Tác dụng: Phần ammonium tấn công liên kết ion;

Nhóm oxim phá vỡ liên kết "Thuốc-enzym";

 enzym cholinesterase được giải phóng và hoạt động trở lại

Chỉ định và liều dùng:

- Ngộ độc thuốc lân hữu cơ và phong bế cholinesterase:

Truyền, NL 1-2 g/100 ml NaCl đẳng trương/15-30 phút

- Phòng nhiễm độc lân hữu cơ (kể cả thuốc trừ sâu), sau khi đã tiếp xúc với thuốc, chưa có triệu chứng ngộ độc: NL, uống 1-3 g; nhắc lại sau 3 h

Dạng bào chế: Thuốc tiêm 600 mg/2 ml; Viên 500 mg

Bảo quản: Tránh ánh sáng

3 THUỐC MUSCARINIC (tác dụng  cholin)

(Cholinomimetic Drugs hoặc Parasympathomimetic Drugs)

Acetylcholin là chất tác dụng phó giao cảm thực thụ;

Thuốc thay thế chỉ giống cholin ở một số tác dụng

a Muscarin: Alcaloid từ nấm độc Amanita muscaris:

Cấu trúc: Phân tử có nhóm ammonium IV

Muscarin clorid

Phát hiện và thử tác dụng trước acetylcholin

Tác dụng: Kiểu phó giao cảm, thời hạn tác dụng ngắn

Hoạt tính mạnh: Cơ trơn, tim và tuyến ngoại tiết;

Hoạt tính yếu: Hậu hạch, chỗ liên kết TK-cơ vân

Các chất thay thế acetylcholin tìm ra sau này chỉ hoạt tính

 muscarin nên gọi là các chất "muscarinic"

Bảng 40-Phó g cảm/dh

b Thuốc muscarinic (t/d kiểu muscarin)

Gồm:

- Thiên nhiên: Pilocarpin

- Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin, carbachol

O

Cl

CH2N(CH+ 3)3H

Là các ammonium IV, điều chế dựa theo cấu trúc của acetylcholin

Công thức chung:

Acetylcholin clorid

Mục tiêu điều chế: Tìm ra các chất thay thế acetylcholin với đặc tính:

- Không bị cholinesterase phân hủy  kéo dài tác dụng

- Dung được toàn thân (acetylcholin chỉ dùng ngoài)

- Cải thiện về DĐH đạt hiệu qủa điều trị cao

Bảng 10.13 Thuốc hoạt tính muscarin tổng hợp

H

CH O

CH3 X

R 2

R 1

O

Methacholin clorid -CH3 -CH3 - Chẩn đoán hen phế quản

Carbachol clorid -NH2 -H - Glaucom góc hẹp

Tra dung dịch 0,01-3%

Tác dụng:

- Giãn hầu hết các mạch máu (một số mạch bị co)

- Liều cao: Giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền nhĩ-thất (A-V)

- Kích thích cơ trơn, làm tăng nhu động ruột

- Co thắt bàng quang, giãn ống dẫn niệu, gây buồn tiểu tiện

- Co thắt phế quản; co đồng tử, giảm áp lực thủy tinh thể

- Tăng tiết: nước bọt, dịch phế quản; nước mũi, nước mắt

Chỉ định:

- Giải độc thuốc giãn đồng tử (atropin-antimuscarinic)

- Táo bón; đờ, tắc ruột sau phẫu thuật; glaucom

- Khô da (giãn mạch ngoại vi, tăng tuần hoàn)

Chống chỉ định:

Rối loạn dẫn truyền A-V, thiểu năng mạch vành, u tủy thượng thận,

cường tuyến giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa

Nguồn gốc: Alcaloid được E Hardy chiết suất năm 1875

từ lá cây Pilocarpus jaborandi - Rutaceae

Điều chế: Dùng bột lá khô Pilocarpus chiết alcaloid;

H

O N

Kết tinh pilocarpin HCl với HCl/ ethanol

Tính chất:

Bột k/t màu trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng, hút ẩm;

Biến màu ngoài AS, KK F = 199-204oC

Tan nhiều/ nước, alcol; tan/ cloroform; không tan/ether

Hóa tính: Tính base yếu (N dị vòng); tính khử (khử iod, AgNO3)

Định tính:

- []D20 = +89 đến +93o (nước)

- Phản ứng với kalibicromat + H2O2: Xuất hiện màu tím

- Phổ IR hoặc SKLM, so với pilocarpin HCl chuẩn

Định lượng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo thế

Khô miệng sau chiếu xạ: NL, uống 5 mg/lần  3 lần/24 h

Chống chỉ định: Như đã nói ở phần chung

Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, không khí

Tính chất: Bột màu trắng hoặc tinh thể không màu, mùi amin nhẹ

Dễ tan/ nước; tan/Et-OH; không tan/ ether, cloroform

(với cholin, màu xanh lục bền)

- Với d.d iod: tủa màu nâu, chuyển nhanh sang màu xanh

- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Cl-

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với bethanechol clorid chuẩn

Định lượng:

Acid-base trong acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Hoạt tính muscarinic;

Ưu thế kích thích cơ trơn đường tiêu hóa, tiết niệu

Không bị enzym cholinesterase phân hủy

Chỉ định:

Táo bón do đờ ruột (tuổi già, sau phẫu thuật, sau đẻ );

Bí đái do các nguyên nhân

Liều dùng: NL, uống lúc đói, lần đầu 5-10 mg; tăng liều 5 mg/giờ

Duy trì ở 5-50 mg/lần  2-4 lần/24 h

Thận trọng và chống chỉ định: Chung của thuốc muscarinic:

(Rối loạn dẫn truyền A-V, thiểu năng mạch vành, u tủy thượng thận, cường tuyến giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa)

Khắc phục qúa liều bằng atropin (và antimuscarinic khác)

Không tiêm (IM, IV) vì dễ phát huy tác dụng phụ

Bảo quản: Tránh ánh sáng