CÁC BƯỚC TIẾN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

HỘI NGHỊ DƯỢC BỆNH VIỆN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH MỞ RỘNG LẦN THỨ X – NHA TRANG 10/2019 CÁC BƯỚC TIẾN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRẦN PHẠM THỨC BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG HUẾ CANCER – SURVIVAL RATE CANCER – SURVIVAL RATE GENE VÀ GENOME Cấu trúc chức thể vận hành loại protein thể tổng hợp Sự tổng hợp protein bị kiểm soát genes, nằm nhiễm sắc thể nhân tế bào Genotype hay genome: Bộ cấu trúc toàn thể genes mà thể dựa vào để tổng hợp protein (MSD Manual) GENE VÀ SỰ PHÂN BÀO TRONG UNG THƯ Oncogenes and tumor suppressor genes: - Proto-oncogenes: Sản xuất protein có chức hổ trợ, kiểm soát phân bào - Proto-oncogenes đột biến => oncogenes  tế bào phát triễn kiểm sốt Ví von: Chân ga xe bị kẹt, xe liên tục tăng tốc - Tumor suppressor genes: kiểm soát phân bào, sửa chửa lổi ADN, khởi động apoptosis Ví von: Là chân thắng xe - Ung thư: Chân ga bị kẹt chân thắng bị hỏng ONCOGENES -TUMOR SUPRESSOR GENES Tumor supressor genes : Rb, p53, APC MADR2, PTEN ,BRCA1 BRCA2 Nature Clinical Practice Oncology 448-457 (2006) The cell – second edition (2000) ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO KHỐI U Thay đổi cấu trúc hình dáng nhân, màng, bào quan… - Mất kiểm soát chu kỳ tế bào, phát triễn mức đề kháng chết theo chương trình (Programmed cell death) - Giảm nhu cầu dinh dưỡng - Sản xuất nhiều lytic factors gia tăng số kháng nguyên bề mặt - Xâm lấn mô lân cận: vượt qua màng (basal membrane) - Xâm nhập máu, bạch huyết: di - Khởi tạo rối loạn chuyển hóa miễn dịch ĐIỀU TRỊ UNG THƯ- PHẪU THUẬT VÀ XẠ TRỊ  Phẫu thuật: Robotic Endoscopic Surgery  Xạ trị: tia X, tia gamma, tia beta -SRT: Stereotactic Radiotherapy, xạ trị định vị lập thể (mô 3D với CT, MRI) -IMRT: Intensity Modulate Radiotherapy xạ trị điều biến cường độ -IRT: Internal Radiation Therapy, xạ trị (High-dose, Low-dose brachytherapy) -IORT: Intraoperative radiation therapy - PROTON THERAPY: Cyclotron, a type of particle accelerator, vật lý /1929–y khoa/ 1946 – FDA approval in 1988 PROTON THERAPY • • • Ít tác dụng phụ tim (ung thư vú), hệ niệu sinh dục (ung thư tiền liệt tuyến) Ưu tiên: Bệnh nhi, u cột sống, khối u đầu, cổ According to a 2012 Journal of the National Cancer Institute study, median Medicare reimbursement for proton beam therapy (PBT) for prostate cancer is $32,428, compared with $18,575 for intensity-modulated radiation therapy (IMRT) According to Loma Linda University Medical Center in California, which opened the nation's first hospital-based proton therapy center in 1990, the cost of building a multiroom proton center can be as much as 40 times that of a center that delivers conventional radiation therapy or IMRT RadiologyToday Vol 16 số P 22, Tháng năm 2015 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ-HĨA TRỊ  Hóa trị: Chemotherapy (premixed, ready-to-infuse formulation)  Điều trị hormone: Hormone therapy (vú, tử cung, tiền liệt tuyến ) CÁC BƯỚC TIẾN MỚI  Ghép tế bào gốc: Stem cell transplant  Điều trị nhắm đích: Targeted therapy, có khoảng 100 mab, ib FDA phê duyệt thập niên 2010-2019  Điều trị miễn dịch: Immuno therapy  Y học xác: Personalized medicine, Pharmacogenomics, AI (Artificial Intelligence) IMMUNOTHERAPY: CAR-T • Tế bào T thông thường công yếu ớt chống lại tế bào ung thư bị biến đổi • Thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptors, CARs) giúp việc phát tế bào ung thư, kích thích tế bào T chống lại tế bào ung thư mạnh mẽ • Các thụ thể tế bào T nầy gọi “khảm” : kết hợp tính đặc hiệu vùng chức nhận dạng kháng nguyên ung thư có lực cao- có nguồn gốc từ kháng thể đơn dòng- với vùng chức hoạt hoá tế bào T thụ thể Medler et al, 2015, Trends Cancer Bracci et al, 2014, Cell Death Differ D’Aloia et al, 2018, Cell Death Dis IMMUNOTHERAPY : CAR-T The engineered receptor on CAR T cells binds to an antigen on cancer cells After binding, components of the receptor inside the T cell provide signals that activate it (NCI) Manufactured CAR T cells ready for infusion into a patient Credit: Penn Medicine QUY TRÌNH SẢN XUẤT CAR-T Ryan Cross, Chemical & Engineering news, 2018 CAR-T KYMRIAH® (tisagenlecleucel- Novartis) giá thành điều trị khoảng 475.000 USD FDA approved on August 30, 2017 for the treatment of Bcell precursor ALL that is refractory, CD19+ ( chủ yếu trẻ em thiếu niên trước 25 tuổi ) Là liệu pháp miễn dịch tự thân với việc tạo tế bào T có thụ thể khảm gắn vào T-CD 19+ , kích hoạt miễn dịch YESCARTA® (axicabtagene ciloleucel-Kite Pharma) FDA approved 18, Oct, 2017, for adult relapsed or refractory large B-cell lymphomas CD19+, giá # 373.000 USD IMMUNOTHERAPY- SIDE EFFECT • • • PD-1/PD-L1 targeted checkpoint inhibitors can affect many parts of the body Most side effects are mild to moderate and respond to treatments such as steroids CAR T-cell therapy develop a condition known as cytokine release syndrome (CRS), which cause fever, tachycardia, hypotension, nausea and rash… FDA12/2017,approval of tocilizumab (Actemra*) for the treatment of CAR T cell‐induced severe or life‐threatening CRS in adults and in pediatric patients years age and older (Ann Intensive Care Feb 2019 doi: 10.1186/s1361) IMT: ADOPTIVE CELL THERAPY Adoptive cell therapy: - Take T cells from the patient's blood or tumor - Grow them in much larger numbers (may include modifications) - Reintroducing them to the patient's body TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES-TIL -Lấy tế bào T khối u bệnh nhân, tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TILs) -Chọn tế bào có đặc tính nhận dạng kháng ngun khối u tốt , phát triển chúng với số lượng lớn -Các tế bào nầy sau truyền trở lại cho bệnh nhân -TILs đủ số lượng môi trường khối u để tiêu diệt khối u, khắc phục tín hiệu ức chế miễn dịch mà tế bào khối u giải phóng TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH TỰ THÂN • Bước 1: Lấy 50 - 150ml máu cho 01 lần ni cấy • Bước 2: Loại bỏ hồng cầu, tách lấy tế bào NK T từ thể tích máu • Bước 3: Ni cấy nhân lên phịng thí nghiệm mơi trường đặc biệt 2-3 tuần, lượng tế bào NK, T tăng lên gấp 60-200 lần • Bước 4: Truyền lại khối tế bào miễn dịch cho bệnh nhân • Thời gian thực hiện: 18 - 21 ngày • Có bệnh viện Việt nam làm - Hiệu / Đánh giá ? PRECISE-PERSONALIZED MEDICINE Paulina K “The growing role of precision and personalized medicine for cancer treatment”, www.worldscientific.com RECOMBINANT HUMAN HYALURONIDASE, rHuPH20 – HERCEPTIN *SC FORMULATION Daratumumab (Darzalex*- Janssen Bio): mAb for multiple myeloma with IV formulation The novel fixed-dose SC formulation has reached phase III clinical trial SC FORMULATION – EFFICACY/SAFETY A multidisciplinary perspective on the subcutaneous administration of trastuzumab in HER2-positive breast cancer Current Oncol 2019 Feb Implications for Practice The safety profile of fixed‐dose subcutaneous trastuzumab (H SC) was comparable between patients in the lowest bodyweight subgroup and the overall patient population, and also between patients of Asian origin (of whom a higher proportion often fall within the lower bodyweight quartiles) and the overall population The safety data from this SafeHer subgroup analysis therefore support the use of fixed‐dose H SC 600 mg administered every weeks as an adjuvant therapy for patients with HER2‐positive early breast cancer across different bodyweight subgroups and in the Asian patient population TAKE HOME MESSAGE • Targeted therapy : kháng thể đơn dòng, phân tử nhỏ ức chế đường truyền tín hiệu phát triễn tế bào, tác động gene , protein tế bào ung thư • Precision, personalized therapy : xét nghiệm gene liên quan trước điều trị : lưu ý chi phí / hiệu ( cần có Tumor Molecular Board ) • Immunotherapy : – Kháng thể đơn dòng : ngăn chặn việc khóa phản ứng miễn dịch tế bào hệ miễn dịch hay tế bào khối u – Vaccine, CAR-T : Tế bào Lympho T bệnh nhân biến đổi ( tạo kháng nguyên bề mặt đăc hiệu ) đưa trở lại thể bệnh nhân để tăng hiệu miễn dịch chống lại ung thư Optimism as biggest medicine in treatment against cancer ... 16 số P 22, Tháng năm 2015 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ-HĨA TRỊ  Hóa trị: Chemotherapy (premixed, ready-to-infuse formulation)  Điều trị hormone: Hormone therapy (vú, tử cung, tiền liệt tuyến ) CÁC BƯỚC... ĐIỀU TRỊ UNG TH? ?- PHẪU THUẬT VÀ XẠ TRỊ  Phẫu thuật: Robotic Endoscopic Surgery  Xạ trị: tia X, tia gamma, tia beta -SRT: Stereotactic Radiotherapy, xạ trị định vị lập thể (mô 3D với CT, MRI) -IMRT:... khoa miễn dịch-Trung tâm Ung thư Anderson, Đại học Texas - Năm 1996, University of California, Berkeley : người ứng dụng điều trị ung thư với kháng thể kháng CTLA-4 (cytotoxicT-lymphocyte associated