07/12/2020 THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội NỘI DUNG TRÌNH BÀY Đại cương Tác dụng chế tác dụng Các dẫn xuất Các tác dụng KMM thuốc CVKS Nguyên tắc dùng thuốc CVKS 07/12/2020 Mục tiêu học tập Phân tích chế tác dụng tác dụng thuốc chống viêm khơng steroid (CVKS) Trình bày đặc điểm tác dụng định thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac Mục tiêu học tập (tiếp) Trình bày đặc điểm tác dụng định thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, paracetamol thuốc ức chế chọn lọc COX-2 Trình bày tác dụng khơng mong muốn, cách đề phịng nêu nguyên tắc sử dụng thuốc CVKS 07/12/2020 Tài liệu học tập Dược lý học, NXB Giáo dục Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học Tài liệu tham khảo: - Dược thư Quốc gia VN 2002 - Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược, BYT - Goodman & Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, 12th Edition - Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition - British National Formulary 2014 I Đại cơng Tên khác: + Chống viêm khụng steroid (CVKS) - ®Ĩ ph©n biƯt víi nhãm steroid cã nh©n sterol + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs - Lµ nhãm thuốc hay đợc dùng ph bin - Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c - 07/12/2020 I Đại cơng I Đại cơng - Có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết tiểu cầu với mức độ khác Trừ nhóm para aminophenol (paracetamol) có tác dụng hạ sốt, giảm đau - T l liu chng viờm/gim au thuốc khác + Aspirin hầu hết thuốc CVKS ≥ + Indomethacin, piroxicam: - Hay bị lạm dụng nên dễ gây tai biến 07/12/2020 Prostaglandin Năm 1935 Von Euler (Thụy Điển) phân lập hoạt chất từ tinh dịch đặt tên prostaglandin, cho chất xuất phát từ tuyến tiền liệt (prostate: tiền liệt, glande: tuyến) Sau này, người ta tìm nhiều mơ tiết PG với chức đa dạng Năm 1971, người ta chứng minh tác dụng ức chế tổng hợp PG aspirin Năm 1982 giải thưởng Nobel sinh hóa học y học trao cho cơng trình nghiên cứu prostaglandin Các PG tổng hợp để dùng mô, nồng độ thấp Chúng có mặt khắp nơi thể, phạm vi tác dụng sinh lý rộng lớn nên gọi hormon tổ chức Prostaglandin PG chất đơn, mà ngày biết đến 20 loại PG Đó nhóm acid béo khơng bão hồ, dẫn chất acid prostanoic Đầu tiên, người ta phân lập hai loại PG: loại tan môi trường Ether (nên gọi PGE) loại tan môi trường Phosphat (nên gọi PGF) Những nhóm PG tìm thấy sau này, người ta đánh dấu từ A đến I Về bản, chúng có tên gọi sau: Các PG cổ điển: gồm loại A, B, C, D, E, F PGG PGH khác với loại có Oxy C15 Các prostacyclin: PGI, gọi PGX Các thromboxan: TXA, TXB 10 07/12/2020 II TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngng kết tiểu cầu 2.1 Tác dụng hạ sốt - Tác dụng: hạ sốt nguyên nhân, thuốc chữa triệu chứng, hết thuốc sốt sẻ trở lại - C¬ chÕ: + Chất gây sốt ngoại lai vào thể gây tăng PGE1, E2 vùng dới đồi gây sốt + CVKS øc chÕ COX tỉng hỵp PG E1, E2 vùng dới đồi Trên TKTW: rung cơ, hô hấp Trên TKTV: giÃn mạch, chuyển hoá, tiết mồ hôi Hạ sốt 11 2.1 Tác dụng hạ sốt Thuốc hạ sốt (-) Sốt Cơ chế tác dụng hạ sốt 12 07/12/2020 2.2 Tác dụng giảm đau - Tác dụng + Tốt với đau nhẹ đau khu trú + Khác với tác dụng morphin: không giảm đau nội tạng, không gây ngủ, khơng gây khối cảm, khơng gây nghiện - C¬ chế: Làm giảm tổng hợp PG F2 giảm tính cảm thụ (tăng tính trơ) sợi thần kinh cảm giác với: bradykinin, histamin, serotonin 13 2.2 Tỏc dụng giảm đau Chế phẩm phối hợp: NSAIDs: Thuốc giảm đau ngoại biên Morphin dẫn xuất: giảm đau trung ương VD: Efferalgan Codein (Paracetamol 500mg + Codein 30mg) 14 07/12/2020 Điều trị đau 15 2.3 Tác dụng chống viêm - Chống viêm không steroid (CVKS) - Glucocorticoid (GC) GC (+) Phospholipid mµng (tế bào bị tổn thương) COX: Cyclooxygenase LOX: Lypoxygenase (-) Lipocortin Phospholipase A2 Acid arachidonic LOX Leucotrien (Co trơn khí phế quản mạnh) (-) CVKS COX Prostaglandin (PG E2, F1) 16 07/12/2020 PHN NG VIấM 17 2.3 Tác dụng chống viêm - Tác dụng: với nguyên nhân gây viêm - Cơ chÕ: + øc chÕ COX tỉng hỵp PG E2, F1 (là chất trung gian hoá học phản ứng viêm) + Vững bền màng lysosom ngăn giải phóng enzym phân giải + Đối kháng chất trung gian hoá học phản ứng viêm, ức chế di chun cđa BC, øc chÕ sù kÕt hỵp KN + KT 18 07/12/2020 2.4 Chống ngưng kết tiểu cầu Tiểu cầu PGG2/H2 19 2.4 T¸c dơng chèng ngưng kết tiểu cầu - Cơ chế: + Liều thấp: tác dụng lên tiểu cầu làm tổng hợp thromboxan A2 + Liều cao: tác dụng lên thành mạch làm tổng hợp prostacyclin, nhng tác dụng tiểu cầu mạnh Ngoài ra: lm gim tng hp prothrombin 20 10 07/12/2020 III C¸c dÉn xuÊt CVKS (NSAIDs Truyền thống, ức chế không chọn lọc) DX acid salicylic Aspirin DX indol Indomethacin, sulindac DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam, tenoxicam DX acid propionic Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, oxaprozin DX acid phenyl acetic Diclofenac Ức chế chọn lọc COX-2 Ức chế chọn lọc COX-2 Celecoxib, etoricoxib, parecoxib Thuốc giảm đau, hạ sốt DX para aminophenol Paracetamol 25 3.1 Dẫn xuất acid salicylic Các chế phẩm: Acid salicylic Methyl salicylat Acid acetylsalicylic (aspirin) 26 13 07/12/2020 * Aspirin (acid acetyl salicylic) - T¸c dụng + Liều thấp: hạ sốt, giảm đau + Liều cao: chống viêm + Chống đông vón tiểu cầu từ liều 40-100mg/ngy + Trên thải trừ uric: ThÊp: th¶i uric (nặng bệnh gút) Cao: th¶i uric 27 * Aspirin (acid acetyl salicylic) - Chỉ định + Giảm đau nhẹ vừa + Hạ sốt + Chống viêm cấp mạn (như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp ) + Dự phòng nguy tắc mạch ngưng kết tiểu cầu người có bệnh lý tim mch 28 14 07/12/2020 - Tác dụng không mong muốn + Trên ống tiêu hoá: PGE2 có tác dụng: tạo chất nhầy, kích thích phân bào bảo vệ ng tiêu hoá CVKS ức chế tạo PGE2 lm cho acid pepsin công gõy loét dày - tá tràng Cỏch phũng: uống thuốc sau ¨n, viên nén có bao, uống thuốc bảo vệ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs) 29 - Tác dụng không mong muốn + Hội chứng Salicyle: buồn nôn, ù tai, điếc, lú lẫn + Đặc ứng + Ngé ®éc: dïng liỊu > 10g + LiỊu chÕt: ≈ 20g víi ngưêi lín - ChÕ phÈm Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat) 30 15 07/12/2020 3.2 DÉn xuất Indol * Indometacin - Tác dụng chống viêm mạnh so với aspirin - Không dùng để chữa sốt đơn - Tỷ lệ gặp TD KMM cao từ 20 - 50% - Sinh kh¶ dơng ≈ 100% - ThÊm đợc vào dịch ổ khớp - Chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh 31 3.3 Dẫn xuất Enolic (Oxicam) * Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil) - Tác dụng chống viêm mạnh - Thời gian tác dụng dài - gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, thấm vào thần kinh tai biến - Chỉ định: viêm mạn tính, au sau phu thut * Meloxicam (Mobic) Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lÇn COX1 32 16 07/12/2020 3.4 DÉn xuÊt Phenyl acetic * Diclofenac (Voltaren) Đặc điểm tác dụng - Ức chế COX mạnh indomethacin - t/2 ngắn tích lũy dịch bao khớp nên tác dụng dài - Ngồi đường uống, có chế phẩm bơi ngồi da Chỉ định - Viêm khớp mạn, thối hóa khớp, viêm đa khớp - Giảm đau cấp mạn 33 3.5 DÉn xuÊt Propionic: * Ibuprofen, naproxen Đặc điểm tác dụng Ít TDKMM, đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin => dùng nhiều viêm khớp mạn tính Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính + Giảm đau nhẹ vừa + Hạ sốt 34 17 07/12/2020 3.6 øc chÕ chän läc COX2 Phospholipid màng tế bào TXA2 Tiểu cầu Chọn lọc COX2 Acid Arachidonic PG COX2 Prostaglandin I2 Thận COX1 Prostaglandin Cyclooxygenase (COX) Prostaglandin E Dạ dày Viêm NSAIDs 35 3.6 øc chÕ chän läc COX2 - Đặc điểm tác dụng Tác dụng chống viêm mạnh, TDKMM t/2 dài nên uống lần/ngày Khơng dùng dự phịng nhồi máu tim kết tập tiểu cầu phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin) Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao mô bị viêm 36 Chỉ định tốt cho đau viêm xương khớp 18 07/12/2020 3.6 øc chÕ chän läc COX2 - Tai biến: Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận) → Một số thuốc bị rút khỏi thị trường: valdecoxib (2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), 37 LÝ DO GÂY TẮC MẠCH, ĐỘT QUỴ Enzym COX-2 biểu chủ yếu TB nội mô TDKMM ức chế PGI2: Thành mach: ↓ PGI2: ↑ nguy huyết khối Thận: ↓ PGI2 (giãn mạch thận) => co mạch thận, tăng huyết áp 38 19 07/12/2020 3.6 øc chÕ chän läc COX2 Các thuốc nhóm ‘coxib’ dùng * Celecoxib (Celebrex) - ức chế chọn lọc COX2 gấp 100-400 lần - t/2 = 11h, liều 100mg x lần/ngày, thấp khớp 200mg x lần/ngày - Chỉ định: đau viêm xương khớp 39 3.6 øc chÕ chän läc COX2 * Etoricoxib - Hấp thu khơng hồn tồn (83%) - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg 120mg x lần/ngày - Hay định cho trường hợp viêm khớp * Parecoxib * - Tiền chất valdecoxib - Dùng lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm * 40 Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition BNF 2014 20 07/12/2020 THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 Mỹ: cấp phép celecoxib (Gắn mác black box warning) Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib parecoxib 41 3.7 DÉn xuÊt para aminophenol * Paracetamol (acetaminophen) - Đặc điểm tác dụng: Giảm đau - hạ sốt: Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin Chống viêm: Khơng tác dụng → khơng thuộc nhóm thuốc CVKS Lý do: ổ viêm có nồng độ cao peroxyd, làm tác dụng ức chế COX paracetamol, khơng ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính CVKS khác 42 21 07/12/2020 * Paracetamol (acetaminophen) Lâm sàng: paracetamol dùng để hạ sốt, giảm đau Chỉ định tốt cho người không dùng aspirin (lt tiêu hóa, rối loạn đơng máu) - Độc tính: Có nguy gây phản ứng phụ nghiêm trọng da (Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược, BYT) Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu hóa, thăng base-acid, rối loạn đơng máu 43 * Paracetamol (acetaminophen) Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan tiến triển tới chết sau - ngày Do paracetamol bị oxy hóa gan tạo N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan) Điều trị sớm N-acetyl-cystein (tiền thân glutathion), bệnh nhân qua khỏi Sau 36 giờ, gan bị tổn thương, kết 44 22 07/12/2020 Paracetamol (acetaminophen) Các dạng chế phẩm 45 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ BiƯn pháp đề phòng - Uống thuốc sau ăn no - øc chÕ COX (trừ dạng viên bao tan PGE2 ruột nén bao film) - Kh«ng dïng cho ngi có Loét dày- tiết chất nhầy, ức chế tiền sử loét dày-tá tràng tỏ trng phân bào niêm - Tránh dùng liều cao, kéo dài Biểu hiện: au mạc đờng tiêu - Dùng kèm thuốc bảo vệ niêm thng v, xut hoá mạc dày tá tràng, thuốc huyt tiờu húa Kích ứng giảm tiết acid cao chỗ - Thay thuốc: paracetamol với mục đích hạ sốt, giảm đau 46 23 07/12/2020 IV CC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ Biện pháp đề phòng - Không dùng cho ngời bị xuất huyết có nguy Kéo dài thời gian - ức chế tổng hợp bị xuất huyết - Kiểm tra công thức máu, chảy máu thromboxan A2 nồng độ prothrombin thờng Biểu hiện: (chống đông máu) xuyên chy máu - LiỊu cao: tỉng khó cầm, hỵp prothrombin - Không dùng thuốc kháng vitamin K chõn rng, - Thay thuốc: paracetamol với tit, di mục đích hạ sốt, giảm đau da, 47 IV CC TC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬n hen giả Biểu hiện: khó thở sau dùng thuốc Cơ chế Biện pháp đề phòng - Tăng tổng hợp - Không dùng cho leucotrien ngời có tiền sử HPQ - Thay thc: glucocorticoid NỈng bƯnh gút - Tranh chÊp víi acid uric BiĨu hiƯn: ®au ngãn ë èng thận chân cái, khớp tiết uric sau dïng aspirin liỊu thÊp - Kh«ng dïng aspirin liỊu thÊp cho ngưêi bÞ gút 48 24 07/12/2020 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chế Biện pháp đề phòng Tổn thơng gan Biểu hiện: viêm gan, vàng da sau dùng paracetamol, diclofenac - ThËn träng víi ngưêi suy - ChÊt chun gi¶m chøc gan hoá gây độc - Kiểm tra chức gan tế bào gan tuần/ lần - Thay thuốc khác, giải độc sớm Tổn thơng thận Biểu hiện: đái albumin, viêm thận cấp, vô niệu - Thận trọng với ngời suy - ức chế tổng giảm chức thận hợp PGI2 - Kiểm tra chức thận co mạch thận tuần/ lần - Thay thuốc khác 49 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ Tim mạch, huyết áp Làm giảm Biểu hiện: tăng huyết tổng hợp PGE2, PGI2 áp, NMCT, t qu (tr aspirin liu thp) Rối loạn thị giác Biểu hiện: nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc sau dùng ibuprofen Cha rõ Biện pháp đề phòng Thn trng cho nhng ngi cú nguy c, theo dừi cỏc TD KMM Ngừng thuốc khám chuyên khoa mắt 50 25 07/12/2020 IV CC TC DNG KMM CA CVKS STT TD KMM Rối loạn thần kinh Biểu hiện: chóng mặt, nhức đầu dùng indomethacin Cơ chế Biện pháp đề phòng Công thức - Theo dõi phát sớm cấu tạo - Thay thuốc khác indomethacin gần giống serotonin Độc mang thai - Giảm tiết PG co Biểu hiện: chậm thắt trơn tử 10 chuyển dạ, dị tật cung thai nhi - Cơ chế khác cha rõ - Tránh dùng thuốc CVKS thêi kú mang thai - Theo dâi ph¸t sớm dị tật - Theo dõi sát giai đoạn chuyển 51 V Nguyên tắc sử dụng CVKS Chọn thuốc tuỳ vào cá thể Uống sau ăn CCĐ với ngời có tiền sử loét dày - tá tràng, trng hợp cần thiết phải dùng thêm thuốc bảo vệ đờng tiêu hoá Thận trọng: suy gan, suy thận, dị ứng, cao huyết áp Điều trị kéo dài: kiểm tra công thức máu, chức thận tuần/lần 52 26 07/12/2020 V Nguyên tắc sử dụng CVKS Dùng liều công -7 ngày sau dùng liều trì Phối hợp thuốc: - Không dùng phối hợp thuốc nhóm - Không dùng thuốc chống đông máu - Lu ý tơng tác với số thuốc khác 53 ĐƠN THUỐC Chẩn đoán: Đau lưng cấp Mobic 7,5mg x 10 viên (Meloxicam) Mỗi lần uống viên, ngày lần sau ăn no Mydocalm 50mg x 20 viên (Tolperison) Mỗi lần uống viên, ngày lần Voltaren 1% 20g x tube (Diclofenac) Xoa vùng đau ngày lần 54 27 ... công -7 ngày sau dùng liều trì Phối hợp thuốc: - Không dùng phối hợp thuốc nhóm - Không dùng thuốc chống đông máu - Lu ý tơng tác víi mét sè thc kh¸c 53 ĐƠN THUỐC Chẩn đốn: Đau lưng cấp Mobic 7,5mg... 2014 I Đại cơng Tên khác: + Chống viêm khụng steroid (CVKS) - để phân biệt với nhóm steroid có nhân sterol + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs - Là nhóm thuốc hay đợc dùng ph bin -... giảm đau, chống viêm, chống kết tiểu cầu với mức độ kh¸c Trõ nhãm para aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dụng hạ sốt, giảm đau - T l liu chng viêm/ giảm đau thuốc khác + Aspirin hầu hết thuốc CVKS