Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt Các steroid sinh dục Cơ quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Phân biệt hai chế tác động khác steroid sinh dục: qua gien khơng qua gien Trình bày tác động steroid sinh dục nội mạc tử cung Trình bày tác động steroid sinh dục chất nhầy cổ tử cung Trình bày tác động steroid sinh dục trơn tử cung ống dẫn trứng Giải thích chế số rối loạn kinh nguyệt thường gặp CÁC STEROID SINH DỤC VÀ CƠ QUAN ĐÍCH Có nhóm steroid sinh dục: progesterone (21 carbon), androgen (19 carbon), estrogen (18 carbon) Steroid sinh dục thuật ngữ chung để steroid có nguồn gốc từ tuyến sinh dục nam nữ Đặc trưng chung steroid sinh dục cấu tạo khung steroid Chúng có chung guồn gốc cholesterol Các nhánh bên cholesterol cắt bỏ, tạo pregnenolone Quá trình sinh tổng hợp steroid sinh dục q trình cắt ngắn dần phân tử pregnenolone có 21 carbon để tạo steroid sinh dục có số ngun tử carbon dần Các phân tử steroid nhóm progesterone có 21 carbon, phân tử steroid nhóm androgen có 19 carbon, phân tử steroid nhóm estrogen có 18 carbon Androgen có nguồn gốc từ nang nỗn chưa lệ thuộc gonadotropin, giữ vai trò quan trọng giai đoạn Sau chiêu mộ, nang noãn tiền hốc nang hốc nhỏ nang noãn chưa lệ thuộc gonadotropin DHEA androstenedione sản phẩm nang noãn Tại nang noãn chưa lệ thuộc gonadotropin, androgen có vai trị chuẩn bị cho nang nỗn có đủ khả để vào giai đoạn phát triển sau đó1 Estradiol estrogen quan trọng nhất, có nguồn gốc từ tế bào hạt nỗn nang từ hồng thể Estrogen có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào hạt nang noãn chiêu mộ phát triển, từ tế bào hoàng thể Estrogen lưu hành ba dạng chính: estrone (E 1), estradiol (E2) estriol (E3) Các nang noãn dùng androgen để tổng hợp estrogen Hiện tượng xảy nhờ men aromatase P450 Hình 1: Các steroids Thuật ngữ hormones steroid bao gồm steroids sinh dục, mineralocorticoids glucocorticoids Chúng có nguồn gốc chung phân tử cholesterol Cholesterol cắt bỏ chuỗi bên, để trở thành pregnenolone Pregnenolone có 21 C, phân tử gốc tất steroids Pregnenolone hydroxy hóa, giữ nguyên 21 C để trở thành progesterone, mineralocorticoids hay glucocorticoids Pregnenolone cắt bỏ carbons để trở thành androgen có 19 C Đến lượt androgen cắt bỏ carbon để thành estrogen có 18 C Tế bào vỏ nang noãn sử dụng pregnenolone làm nguyên liệu để tổng hợp androstenedione qua phân tử trung gian dehydroepiandrosterone (DHEA) Tại nang hốc lớn, tế bào hạt chúng sử dụng hầu hết lượng androstenedione từ tế bào vỏ cho hoạt động thơm hóa steroid, để tổng hợp estrone estradiol Vì thế, chúng phóng thích androgen vào máu ngoại vi Estrone sản phẩm trực tiếp tiến trình thơm hóa tiền chất androstenedione Tiến trình thơm hóa diễn tế bào hạt, với tham gia aromatase P 450 Hoạt động thơm hóa androstenedione để tạo estrone chịu ảnh hưởng gián tiếp FSH Estrone có estrogen yếu Estrone chuyển đổi thuận nghịch thành estradiol Là estrogen mạnh, estradiol estrogen quan trọng estrogen Estradiol đảm nhận chức trọng yếu quan có nguồn gốc ống Müller Ở giai đoạn này, androgen thành phần hệ thống androgenAMH-FSH-estrogen Hoạt động hệ thống phức tạp Mục tiêu tạo thụ thể gonadotropin tế bào tùy hành, đồng thời giữ cho nang nỗn khơng trở nên lệ thuộc gonadotropin q sớm Nguồn: wikipedia Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt Estriol sản phẩn chuyển hóa (tại gan, thai) estrone estradiol Progesterone có nguồn gốc từ tế bào hồng thể Sau phóng nỗn, tế bào tùy hành nỗn nang hồng thể hóa, hình thành hoàng thể Các tế bào hoàng thể tiếp tục sản xuất estradiol, đồng thời sản xuất progesterone từ pregnenolone Progesterone với estradiol đảm nhận chức trọng yếu quan có nguồn gốc ống Müller 17α-hydroxy progesterone sản phẩm chuyển hóa từ 17αhydroxypregnenolone 17α-hydroxy progesterone có nguồn gốc hồng thể, biết đến progesterone có nguồn gốc thượng thận Phân tử phân tử gốc glucocorticoids Các quan có nguồn gốc ống Müller quan đích steroid sinh dục Được sản xuất từ tuyến sinh dục, steroid sinh dục lưu hành máu ngoại vi đến quan đích chúng Cơ quan đích chủ yếu steroid sinh dục tất quan có nguồn gốc ống Müller, khơng có ngoại trừ, bao gồm: phần âm đạo, tuyến cổ tử cung, nội mạc tử cung, trơn tử cung ống dẫn trứng Các quan có nguồn gốc ống Müller chịu ảnh hưởng hai loại steroid sinh dục estrogen progesterone Nhiều quan khơng có nguồn gốc ống Müller chịu tác động steroid sinh dục Nếu steroid sinh dục đến gắn với thụ thể GPCR màng tế bào, chúng có tác động qua khơng qua gene Nếu steroid sinh dục gắn đến với thụ thể nhân, chúng có tác động qua gene Kết tác động khơng qua gene dịng thác phản ứng dây chuyền nhiều phân tử trọng yếu Tác động không qua gene steroid sinh dục thấy quan đích có nguồn gốc Müller lẫn quan đích khơng có nguồn gốc Müller Trong kiểu tác động không qua gene, hormone gắn vào thụ thể kiểu GPCR màng bào tương Hàng loạt phản ứng dây chuyền, dòng thác tín hiệu thứ cấp phân tử trọng yếu Ca++, PI3K/Akt, MAPK, Protein Kinase C, AMP vòng… kích hoạt tức khắc sau hormone tiếp xúc với thụ thể Các dịng thác tín hiệu thứ cấp tạo biểu tác động không qua gene hormone: co cơ, phóng thích kisspeptin từ KNDy neuron thuộc nhân cung… Đặc điểm kiểu tác động khơng qua gene nhanh chóng, lệ thuộc liều, chuyên biệt thấp, đảo ngược Tác động không qua gene lệ thuộc mạnh vào nồng độ hormone4, thường đòi hỏi nồng độ tương đối cao (ở mức micromol) hormone hay chất tương tự Cần lưu ý dù phức ligand-thụ thể không trực tiếp gắn lên đoạn gene chuyên biệt, dịng thác tín hiệu thứ cấp tạo ảnh hưởng đến tiến trình điều hịa biểu gene5 Tuyến vú quan khơng có nguồn gốc ống Müller, chịu ảnh hưởng hai steroid sinh dục estrogen progesterone Một số quan khơng có nguồn gốc Müller chịu ảnh hưởng hai steroid sinh dục, số q trình chuyển hóa lipid hay carbohydrate, nhân xám hạ đồi, xương… TÁC ĐỘNG KHÔNG QUA GENE Các steroid sinh dục tác động quan đích chúng thông qua thụ thể nằm nhân hay màng tế bào Các tế bào quan đích tiếp nhận hormone thơng qua thụ thể Một cách tổng qt, thụ thể có tính chun biệt cao cho loại steroid sinh dục Có hai loại thụ thể với steroid sinh dục: loại thụ thể diện bề mặt màng tế bào2 loại thụ thể khác hoạt động nhân tế bào3 Steroids sinh dục có hai kiểu tác động: Tác động không qua gene (non-genomic) Tác động qua gene (genomic) Các steroid sinh dục có hai kiểu tác động khác quan đích, tùy theo việc ligand đến gắn với thụ thể thụ thể màng hay thụ thể nhân Thụ thể màng, kiểu G Coupled Protein Receptor (GCPR) Thụ thể nhân, hoạt động cách gắn lên DNA Hình 2: Tác động không qua gene steroid sinh dục Các tác động không qua gene thực thi qua kênh ion hay qua thụ thể (SR) kiểu GCPRs Bằng cách gắn lên thụ thể kiểu GCPRs, hormone tác động nhiều đường khác Con đường PI3K/Akt tác động sinh trưởng tế bào, đường MAPK Src tác động lên Ca++ nội bào, kích hoạt yếu tố ảnh hưởng điều hòa biểu gene Nguồn: Thibault Lorin Genes, Genomes, Genetics November 1, 2015 vol no 11 2275-2283 Trong tác động không qua gene, phải cần đến nồng độ cao tính micromol thay cần đến nồng độ thấp tính picomol tác động qua gene Thay đổi nồng độ Ion Ca++ nội bào kích hoạt tín hiệu PKA, PKC, MAPK, tác động lên tiến trình sau chuyển mã gene Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt TÁC ĐỘNG QUA GENE Kết tác động qua gene kích hoạt gene dẫn đến kết trình sinh tổng hợp protein Tác động qua gene steroid buồng trứng thấy chủ yếu quan đích có nguồn gốc ống Müller Trong nhân tế bào, thụ thể chuyên biệt steroid sinh dục tế bào tồn trạng thái bất hoạt mặc định Trạng thái bất hoạt trì Heat-Shock Protein (HSP) gắn vào thụ thể Trong kiểu tác động qua gien, tiên steroid sinh dục gắn với thụ thể chuyên biệt chúng nhân Sự gắn kết loại bỏ HSP, giải phóng thụ thể khỏi ức chế mặc định Phức hormone-thụ thể sau gắn vào DNA vị trí cần chuyển mã RNA Phức hormone-thụ thể không đơn độc gắn vào DNA Một yếu tố đồng kích hoạt (coactivator) đồng ức chế (corepressor) đến gắn vào phức hormone-thụ thể Phức “hormone-coactivator” mở gene tương ứng cho chuyển mã RNA Phức “hormone-thụ thể-corepressor” không mở gene tương ứng cho chuyển mã RNA Tác động qua gene đòi hỏi diện với nồng độ sinh lý, mức picomol, hormone huyết tương Do kết tác động là sinh tổng hợp protein, nên đặc điểm kiểu tác động chậm Hình 3: Tác động qua gene Trong điều kiện khơng có hormone, thụ thể với steroid sinh dục (SR) tồn dạng đơn nguyên gồm thụ thể gắn với Heat-Shock Protein (HSP) HSP giữ đơn nguyên trạng thái bất hoạt Đơn nguyên có mức phosphoryl hóa tối thiểu Khi có mặt hormone (hình vng nhỏ), đơn ngun gắn với hormone, loại bỏ HSP, phosphoryl hóa kết đôi với để tạo thành nhị nguyên hormone-thụ thể, có khả gắn vào DNA Coactivator corepressor đến gắn vào nhị nguyên DNA Phức hormone-receptor-coactivator tạo thay đổi acetyl hóa histone chất nhiễm sắc, cho phép mở gene Polymerase II (Pol II) thực tiến trình chuyển mã RNA () Nguồn: Weigel NL Nuclear Receptor Signaling (2007) Thụ thể nhân estrogen Estrogen có thụ thể nhân chuyên biệt ER-α ER-β Cả hai thụ thể nhân estrogen protein ER-α mã hóa gene ESR1 thuộc nhiễm sắc thể ER- β mã hóa gene ESR2 thuộc nhiễm sắc thể 14 Chúng điều hòa độc lập với Sau tách rời khỏi HSP, ER gắn với estrogen tạo đơn nguyên ER-estrogen Hai đơn nguyên ERestrogen gắn với tạo thành nhị nguyên Nhị nguyên ER-estrogen đồng dạng hay khơng đồng dạng6 Các ER-α ER-β điều hòa gene khác Các ER-α ER-β có vị trí gắn vào gene khác nhau, với đoạn DNA downstream khác nhau, có chức khác Thụ thể nhân progesterone Progesterone có thụ thể nhân chuyên biệt PR-A PR-B Cả hai thụ thể nhân progesterone protein Cả PR-A PR-B mã hóa gene PGR chung thuộc nhiễm sắc thể 11 Trên PGR, có promoter khác Tùy theo tiến trình chuyển mã RNA bắng đầu promoter mà ta có kết dịch mã PR-A hay PR-B Khi progesterone gắn vào PR-B, gene mở cho tiến trình chuyển mã Phức progesterone PR-A không gắn với coactivator, khơng mở gene để chuyển mã PR-A ngắn PR-B, điểm khởi đầu chuyển mã promoter gần So với PR-B PR-A thiếu vùng gọi AF3 Thiếu AF3 làm cho PR-A không gắn với co-activator chuyển mã, mà gắn với co-repressor Gắn với co-repressor làm cho gene bị khóa Nói cách khác, PR-A đảm nhận nhiệm vụ đối kháng với progesterone Hình 4: Các thụ thể PR-A PR-B So với PR-B PR-A thiếu vùng gọi AF3 Có AF3 làm cho PR-B gắn với co-activator chuyển mã PR-B gắn với co-activator làm gene mở () Thiếu AF3 làm cho PR-A không gắn với co-activator chuyển mã, mà gắn với co-repressor PR-A gắn với co-repressor làm cho gene bị khóa Nguồn: Shlomit Goldman Frontiers in Bioscience 12, 634-648, January 1, 2007 Đồng dạng: ERα-ERα, ERβ-ERβ Khác dạng ERα-Erβ Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt NỘI MẠC TỬ CUNG Tuyến phát triển có ER PR Tại nội mạc tử cung, steroid sinh dục tác động chủ yếu chế qua gene, thúc đẩy hoạt động phân bào hay phân tiết tuyến Nồng độ estrogen tăng dần trình phát triển noãn nang, làm tế bào tuyến nội mạc phân chia Cũng tác dụng qua gene estrogen, mạch máu nội mạc tử cung phát triển dần, dài thẳng Tuyến nội mạc tử cung phát triển tự tổng hợp ER, giúp tuyến phát triển estrogen Đồng thời với việc tổng hợp ER, tế bào nội mạc tử cung tổng hợp thụ thể PR7 Số lượng noãn nang phát triển giảm dần q trình chọn lọc nỗn nang Tuy nhiên, kiện không ảnh hưởng đến phát triển tuyến nội mạc tử cung lệ thuộc estrogen, nang nỗn chọn lọc có khối lượng lớn tế bào hạt, đảm bảo chế tiết lượng lớn estrogen Estrogen tăng nhanh giai đoạn chọn lọc noãn nang chu kỳ buồng trứng Đến chu kỳ kinh nguyệt, buồng trứng chọn lọc nang de Graaf, nồng độ estrogen lên cao đến cực điểm Lúc này, tuyến nội mạc tử cung phát triển đến mức tối đa, nội mạc dầy lên rõ rệt, chứa đầy ống tuyến thẳng, dài trang bị ER PR8, với hệ thống mạch máu tùy hành phong phú Nội mạc tử cung quan đích quan trọng steroid sinh dục Cấu trúc mô học nội mạc tử cung thay đổi có tính chu kỳ, lệ thuộc chặt chẽ vào biến đổi có tính chu kỳ steroid sinh dục, phản ánh trung thực hoạt động chế tiết steroid buồng trứng Tác động nội mạc tử cung steroid sinh dục hoạt động phân bào chế tiết tuyến nội mạc tử cung Đó tác động qua gene Tuyến nội mạc tử cung phát triển từ tế bào dự trữ Các tế bào có thụ thể với estrogen Nội mạc tử cung mô tạo sau lần bị phá hủy, nhờ có tế bào dự trữ lớp Các tế bào dự trữ nội mạc tử cung trang bị thụ thể với estrogen (ER) Ở thời điểm người phụ nữ hành kinh, cịn có khoảng 10 nang noãn thứ cấp, diện buồng trứng Chúng chế tiết lượng ỏi estrogen Lượng estrogen ỏi đủ để gây tác động qua gene, thúc đẩy phát triển tế bào dự trữ nội mạc tử cung, làm chúng trở thành tế bào nội mạc tử cung hoạt động Các tế bào dự trữ nội mạc tử cung có thụ thể với progesterone (PR) Khơng có PR, tế bào nền, progesterone gây tác động qua gene tế bào dự trữ nội mạc tử cung Progesterone phân tiết tuyến nội mạc tử cung phát triển, sẵn sàng tiếp nhận noãn thụ tinh đến để làm tổ Hiện tượng phóng nỗn dẫn đến thành lập hoàng thể Hoàng thể chế tiết progesterone Progesterone tác động tuyến nội mạc, lúc sẵn sàng để tiếp nhận progesterone Dưới tác động progesterone, tuyến nội mạc phát triển trước ngưng phân chia phát triển Chúng bắt đầu chuyển sang hoạt động chế tiết, tích lũy glycogen, với mạch máu trở thành xoắn ốc, cung cấp máu tối đa cho nội mạc Mô đệm nội mạc trở nên phù nề sẵn sàng tiếp nhận noãn thụ tinh đến làm tổ Như vậy, progesterone hormone “sự hoài thai” Trên nội mạc tử cung, estrogen progesterone có tác dụng hiệp đồng Do PR tổng hợp estrogen, nên progesterone tác động lên nội mạc chuẩn bị trước với estrogen Progesterone tác động lên nội mạc không chuẩn bị trước với estrogen Trên nội mạc tử cung, estrogen progesterone có vai trị nối tiếp có tác dụng hiệp đồng Hành kinh kết sụt giảm đột ngột nồng độ hai steroid sinh dục lưu hành, gây sụp đổ hoàn toàn nội mạc tử cung Trong giai đoạn noãn nang, chủ yếu chuyển mã RNA PR-A chiếm ưu Điều có ý nghĩa, ngăn cản progesterone ảnh hưởng q sớm nội mạc tử cung phân chia Hình 5: ER nội mạc tử cung giai đoạn phục hồi sau hành kinh Hình chụp qua nhuộm thụ thể ER hóa mơ miễn dịch Tế bào có ER thể màu nâu Trong giai đoạn đầu sau hành kinh, nội mạc tử cung tái tạo từ tế bào thuộc ⅓ sâu nội mạc ER tìm thấy lớp sâu, tế bào Nguồn: Ferenczy A glowm.com 2008 Kể từ thời điểm sau, việc chuyển mã RNA PR thiên phía PR-B, làm thay đổi tỉ lệ PR-A:PR-B Tỉ lệ PR-B ưu trì suốt pha hồng thể thai kỳ (nếu có) giúp progesterone phát huy tối đa tác dụng Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt Vào cuối chu kỳ buồng trứng, hồng thể bị thối triển khơng cịn LH Sự thối triển dẫn đến việc sụt giảm đột ngột nồng độ hai steroid sinh dục lưu hành Nội mạc tử cung không cịn nhận hormone, bị hoại tử, bong tróc sụp đổ hồn tồn, cách nhanh chóng, gây tượng hành kinh Như vậy, hành kinh bình thường đòi hỏi đồng thời hai điều kiện nội tiết quan trọng là: Nội mạc tử cung phải tiếp nhận hai loại steroid sinh dục Cả hai steroid sinh dục phải chấm dứt hoạt động lúc Sự biến đổi mô học nội mạc tử cung có tính chu kỳ, lệ thuộc vào biến động có tính chu kỳ steroid sinh dục phản ánh trung thực biến động nồng độ steroid sinh dục lưu hành Như vậy, biến đổi mô học nội mạc thể cách trung thực thay đổi sản xuất steroid sinh dục chu kỳ buồng trứng Khảo sát đặc tính chu kỳ kinh cung cấp ý niệm quan trọng hoạt động buồng trứng Lệch lạc hiệp đồng estrogen progesterone ảnh hưởng đến chức “hoài thai” nội mạc tử cung Những điều kiện “phơi bày với steroid” bất thường làm thay đổi biểu gene nội mạc tử cung Các bất thường phơi bày nội mạc tử cung với steroids dẫn đến tác động qua gene hay không qua gene không mong muốn Sự xuất không thời điểm progesterone ảnh hưởng bất lợi khả mang thai ví dụ bất thường tác động qua gene lệch lạc hiệp đồng Sự có mặt sớm progesterone, giai đoạn phát triển noãn nang9 gây phân tiết hóa sớm nội mạc tử cung, làm đặc điểm mơ học nội mạc bị lệch pha so với thời điểm làm tổ trứng thụ tinh, dẫn đến hệ trứng thụ tinh làm tổ nội mạc tử cung bị lệch pha này10 Nồng độ estrogen “siêu sinh lý” hệ điều trị “kích thích buồng trứng” ảnh hưởng đến khả có thai ví dụ bất thường tác động khơng qua gene steroids sinh dục Kích thích buồng trứng dẫn đến diện nhiều nang de Graaf, tạo nồng độ “siêu sinh lý” estrogen Nồng độ cao estrogen dẫn đến thay đổi điều hòa gene chi phối nội mạc (bằng đường MAPK), làm cho nhiều gene bị điều hòa lên hay điều hòa xuống bất thường Tình trạng ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả tiếp nhận progesterone nội mạc làm tổ trứng thụ tinh Cường estrogen gây điều hòa bất thường PR, làm cho tương quan PR-A:PR-B trở nên bất thường, làm cho nội mạc tử cung khơng cịn khả tiếp nhận progesterone11 CHẤT NHẦY CỔ TỬ CUNG Trên tuyến cổ tử cung, estrogen tạo chất nhầy thuận lợi cho xâm nhập tinh trùng Hình 6: Nội mạc tử cung phản ánh biến động steroid sinh dục Phần hình cho thấy giai đoạn phát triển nỗn nang Phần hình cho thấy hai giai đoạn nội mạc tử cung Trong pha nang noãn, tác động E2 từ nang thứ cấp nang de Graaf, tuyến nội mạc phát triển theo chiều dài làm nội mạc dầy lên Trong pha hoàng thể, tác động đồng thời E2 P4 từ hoàng thể, tuyến nội mạc tử cung trở nên ngoằn ngoèo, xoắn ốc chứa đầy glycogen: Nội mạc giai đoạn phân tiết Vào cuối chu kz, tương ứng với giai đoạn bạch thể, nồng độ E2 P4 bị giảm sút đột ngột, gây bong tróc hồn tồn nội mạc tử cung Nguồn: classconnection.s3.amazonaws.com Các biến động bất thường steroid sinh dục ảnh hưởng đến điều hòa gene nội mạc tử cung Trên nội mạc tử cung, estrogen progesterone có tác dụng hiệp đồng Sự diện nồng độ sinh lý lúc hormone điều kiện quan trọng để có biểu gene bình thường, thiết lập nội mạc tử cung sinh lý, sẵn sàng cho làm tổ phôi Tương tự quan nguồn gốc ống Müller khác, biểu mô tuyến kênh cổ tử cung chịu tác động qua gene hai loại steroid sinh dục Trong giai đoạn phát triển nang noãn, tác dụng estrogen, tuyến cổ tử cung chế tiết chất nhầy cổ tử cung Nồng độ estrogen cao chế tiết chất nhầy nhiều Vào chu kỳ, nồng độ estrogen huyết tương cao hoạt động nang de Graaf làm cho chất nhầy cổ tử cung đạt mức tối đa Chất nhầy trở nên trong, loãng, nhiều dai, với matrix thưa, tạo điều kiện thuận lợi cho xâm nhập lên tinh trùng Trên tuyến cổ tử cung, progesterone làm đông đặc chất nhầy cổ tử cung, ngăn tinh trùng vi khuẩn xâm nhập Có thể ngoại sinh dùng thuốc ngoại lai có tác dụng PR, progesterone nội sinh phóng nỗn sớm, hay phóng nỗn, phóng nỗn bất tồn, hồng thể hóa nang nỗn khơng vỡ (LUF)… Khái niệm cửa sổ làm tổ, xem sinh lý thụ tinh sinh lý làm tổ trứng thụ tinh 10 Trường hợp bệnh tuyến tử cung với cường estrogen chỗ tăng hoạt P450 aromatase 11 Dẫn nhập Y học Sinh sản Các quan đích steroid sinh dục Chu kỳ nội mạc tử cung kinh nguyệt Sau phóng nỗn, progesterone từ hồng thể tạo tác động đối kháng với estrogen chất nhầy cổ tử cung Dưới tác động progesterone, chất nhầy cổ tử cung trở nên đặc, đục, bở Tinh trùng phần lớn vi sinh khác xâm nhập lên đường sinh dục qua ngả cổ tử cung Đường sinh dục bảo vệ cẩn mật sau có xâm nhập tinh trùng ống dẫn trứng bị đóng lại, ngăn cản trứng thụ tinh vào buồng tử cung sớm, nội mạc tử cung chưa chuẩn bị mức với progesterone Progesterone có tác dụng đối kháng với estrogen, mở rộng lối vào buồng tử cung làm tử cung ngưng co thắt Vào ngày thứ năm sau phóng nỗn, nồng độ progesterone đủ cao để chuẩn bị cho làm tổ trứng thụ tinh Nồng độ cao progesterone làm ngưng hoạt động co thắt trơn, kể vòng án ngữ lối vào buồng tử cung Hợp tử dễ dàng lọt vào buồng tử cung tiến hành tiến trình làm tổ Cơ tử cung lúc trạng thái thư giãn tác dụng progesterone Như vậy, trơn tử cung ống dẫn trứng, estrogen progesterone có tác dụng đối kháng với HẠ ĐỒI VÀ TUYẾN YÊN Hình 7: Thay đổi chất nhầy cổ tử cung steroid sinh dục (Trái): Estradiol làm chất nhầy cổ tử cung nhiều, trong, loãng, dai, tạo điều kiện cho xâm nhập tinh trùng (Phải): Progesterone làm chất nhầy cổ tử cung trở nên ít, đặc, đục bở, ngăn tinh trùng đa số vi khuẩn xâm nhập Nguồn: Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP HCM CƠ TRƠN TỬ CUNG VÀ CƠ TRƠN VÒI FALLOPE Tác động steroid sinh dục trơn quan có nguồn gốc ống Muller tác động không qua gene Estrogen progesterone có tác động trơn tử cung ống dẫn trứng Đây tác động không qua gene Hormone gắn kết với thụ thể màng bào tương khởi phát dòng thác phản ứng liên quan đến Ca++, dẫn đến tượng co thắt trơn hay thư giãn trơn xảy tức thời sau Trên trơn ống dẫn trứng, estrogen làm tăng co thắt trơn, vận chuyển hợp tử phía buồng tử cung Quanh sau phóng nỗn, nồng độ estrogen cao Nồng độ cao làm trơn ống dẫn trứng co thắt tạo nên nhu động vận chuyển trứng thụ tinh từ đoạn xa ống dẫn trứng phía tử cung Cũng tác động co thắt vịng vị trí lỗ cắm ống dẫn trứng vào buồng tử cung mà lối vào tử cung từ phía Các phản hồi âm dương steroid sinh dục bình diện hạ đồi-yên ví dụ điển hình tác động khơng qua gene chúng Nồng độ cao progesterone pha hoàng thể khống chế hoạt động kisspeptin KNDy neuron12, đó, nồng độ cao estradiol chu kỳ kích thích hoạt động tạo đỉnh LH tiền phóng nỗn CÁC CƠ QUAN ĐÍCH KHÁC Tuyến vú quan khơng có nguồn gốc ống Muller chịu tác động hai steroids sinh dục Hiện diện ER PR thành phần ống tuyến tuyến vú cho thấy estrogen lẫn progesterone tác động lên tuyến vú chế qua gene Trên quan khơng có nguồn gốc ống Muller khác, steroids sinh dục tác động chế khơng qua gene Nhiều quan khơng có nguồn gốc ống Muller bị chi phối steroids sinh dục tạo xương, chuyển hóa lipid … Chúng thường chịu ảnh hưởng hai steroids sinh dục Hầu hết tác động tác động không qua gene, thường xảy cách tức thời 12 Thông qua mPR KNDy neuron TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Obstetrics and gynecology 8th edition Tác giả Beckmann Hợp tác xuất với ACOG Nhà xuất Wolters Kluwer Health 2018 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Yen & Jaffe's reproductive endocrinology, 8th edition Tác giả Jerome F Strauss III Robert L Barbieri Nhà xuất Saunders Elsevier 2019